Leucemia promielocítica aguda (seminario)

13,387 views
13,051 views

Published on

Leucemia promielocítica aguda

Published in: Health & Medicine
2 Comments
16 Likes
Statistics
Notes
No Downloads
Views
Total views
13,387
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
4
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
2
Likes
16
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • Leucemia Promielocítica Aguda
  • LEUCEMIAS : «Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizados por infiltración de la sangre, médula ósea y otros tejidos, por células neoplásicas del sistema hematopoyético» (Harrison, Med. Interna) Las leucemias representan las neoplasias hematológicas más frecuentes. Tipos de leucemias : Según el tipo de células que proliferan se distinguen las leucemias linfocíticas y las mieloides . Según el tipo celular y evolución de la enfermedad se les ha clasificado leucemias agudas (desarrollo en 6 meses o menos) y crónicas . En las agudas las células neoplásicas son células inmaduras (blastos), en las crónicas las células invasoras son células de aspecto más maduro.
  • LMA es una enfermedad clonal maligna de c. hematopoyéticas que se caracteriza por: 1) Acumulación anormal de c. leucémicas, blastos con destinación mieloide , principalmente en la médula ósea 2) Producción anormal de c. sanguíneas (producto de la infiltración), traducida en citopenias (no siempre pancitopenia, anemia y trombocitopenia son prácticamente universales)
  • Del total de leucemias agudas para: Niños, 15% son LMA Púberes de 10-15 años, 25-30% son LMA Adultos, 80-90% son LMA (aquí alcanza su mayor prevalencia, se pueden manifestar a cualquier edad, pero son más comunes a medida que se aumenta de edad, edad media de diagnóstico 60-65 años, deterioro de c. NK) Incidencia total anual 3,7/100.000 habitantes <1/100.000 habitantes en <30 años 17/100.000 habitantes en personas de 75 años - Mayor prevalencia en hombres (levemente. relación 1,5:1) blancos , judíos de Europa del este (excepción: asiáticos) países desarrollados y ciudades industrializadas
  • Usada desde 1976 FAB (French-American-British Cooperativa Group)
  • Promulgada el año 2000, pasa a sustituir la clasificación FAB OMS incorpora la citogenética por su importancia en el diagnóstico y pronóstico de las LMA.
  • La asociación de s. hemorrágico exagerado con ciertos tipos de leucemia fue descrito por los hematólogos franceses en 1949 En 1957, Hillstad le otorga el nombre de leucemia promielocítica aguda Las células predominantes son promielocitos
  • EPIDEMIOLOGÍA LPA - Enfermedad rara - 10-15% de las LMA - Se produce a cualquier edad, incidencia constante a lo largo de la vida humana (mediana de 35-40 años, rara vez antes de los 10 años de edad) - Este subtipo de LMA se manifiesta con mayor frecuencia de lo esperado entre los latinos de Europa y de América Central y del Sur, descendientes españoles Mayor incidencia de acuerdo a una mayor masa corporal Generalmente no es precedida de SMD
  • ETIOLOGÍA LPA : La etiología de las LMA es desconocida . Las alteraciones genéticas de base, no bastarían en la generación de una LMA, recordar teoría del “doble hit” (debe existir una 2ª mutación, por ejemplo, en un receptor FLT3, CKIT o N-RAS) Alteraciones genéticas : - Anormalidades cromosómicas [S. Down, hasta 20 veces más probabilidades de desarrollar leucemia aguda, a menudo megacarioblástica; Monosomía 7; S. de Klinefelter (XXY); S. de Turner (XO)] - Deficiencias en la inestabilidad/reparación del DNA (Anemia de Fanconi, S. de Bloom. Rotura cromosómica excesiva) Alteraciones adquiridas: Se han identificado sólo 3 factores ambientales causales con alta asociación : exposición a radiación (Ratificada por casos como los de los Curie y los efectos de las bombas atómicas), exposición crónica a benceno ( solvente que puede ser absorbido por piel y pulmones, se acumula en grasa corporal y tej. neurológico ) y agentes quimioterapéuticos (especialmente los agentes alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II). También guardan relación: exposición a solventes orgánicos, fabricación de caucho, líquido de embalsamamiento, óxido de etileno, gasolina, productos del petróleo, exposición a radón, pesticidas y herbicidas, consumo materno de alcohol. Inhalación crónica de tabaco ha sido débilmente asociada ( el humo del tabaco contiene sustancias qcas. que potencialmente provocan leucemia, entre ellos benceno, uretano, nitrosaminas y compuestos radiactivos ). Las AML son el resultado de una secuencia de mutaciones somáticas en una célula primitiva multipotencial o en algunos casos en una célula progenitora más avanzada de carácter pluripotencial . AML puede desarrollarse desde la progresión de otros desórdenes clonales de c. hematopoyéticas multipotenciales. Se han determinado desórdenes como factores predisponentes no mieloides: [1] que afectan la reparación del DNA (anemia de Fanconi) [2] genes susceptibles que favorecen una 2ª mutación (s. plaquetario familiar) [3] defectos en genes supresores de tumores (disqueratosis congénita) [4] Mecanismo desconocido (ataxia-pancitopenia)
  • Agentes antineoplásicos . En especial los agentes alquilantes ( causan mutaciones puntuales, que se traducen en la activación de oncogenes como RAS, así como deleciones cromosómicas y translocaciones desequilibradas relacionadas con cromosomas 5 y 7, leucemias aparecen 3-9 años post-terapia ) y los inhibidores de la topoisomerasa II (en especial etopósido y tenipósido, dan lugar a translocaciones cromosómicas equilibradas, con la formación de genes de fusión quimérica, leucemias aparecen 5-10 años post-terapia, LPA aparece a los 22-29 meses y es quimiosensible ) - Antibióticos. En menor medida, Cloranfenicol - Agente analgésicos. Fenilbutazona y derivados, como Sulfinpirazona
  • Si bien la etiología de las LMA es incierta, las anormalidades citogenéticas están presentes en la mayoría de los pacientes. Las translocaciones son aberraciones cromosómicas estructurales que afectan a más de un cromosoma (los cromosomas resultantes se denominan derivativos ), para LPA es una translocación balanceada típica la que se haya en un 95% de los casos y que es vinculada a la leucemogénesis . La mutación somática resulta de una translocación cromosómica por reordenamiento de una región crítica de un protooncogen . La fusión de 2 porciones de genes codifica para una proteína de fusión , que por su estructura anormal, interrumpe la vía normal de la célula y predispone a su transformación maligna. Se desregulan secuencias controladoras del crecimiento y/o la diferenciación y maduración. En LPA, PML-RARα , proteína de fusión, reprime los genes inducibles por ác. Retinoico, previniendo la apropiada maduración de los promielocitos. Una translocación entre el cromosoma 17 y el cromosoma 15 está presente en casi todos los casos de LPA (95%) y no se encuentra en otras variantes de la LMA.
  • Mutación tipo 2 : La c. leucémica es capaz de burlar la diferenciación y la maduración .
  • Ocurre un reordenamiento en la región crítica de un protooncogen. Translocación recíproca/balanceada entre los cromosomas 15 y 17 . 95% de las LPA, Los genes implicados en la translocación son el gen PML (promyelocitic leukemia, inicialmente llamado MYL) ubicado en Cr15q22 y el gen del receptor de ácido retinoico RAR- α ubicado en Cr17q22 . En las células normales, RARa (posee 3 isoformas, pero la alfa es fundamental en c. hematopoyéticas, se une al DNA por dominio dedos de zinc) juega un papel importante en la modulación de la diferenciación mieloide en virtud de su capacidad para contratar diversos co-represores nucleares. PML , posee un dominio de unión al DNA mediante dominio dedos de zinc, en c. normales se localiza en discretas estructuras subnucleares llamadas Dominios oncogénicos PML (POD) o cuerpos nucleares PML (PNBs), estos pueden regular la transcripción vinculándose con activadores de la transcripción o secuestrando represores de la transcripción en el nucleoplasma. Esta función, a su vez, puede afectar los procesos celulares fundamentales como el crecimiento, la senescencia y la apoptosis. En la LPA estos cuerpos nucleares están desplazados y alterados.
  • Hay un punto invariable de corte en el gen RARa, es a nivel del intrón 2 Hay 3 puntos de corte diferente en PML, lo que genera 3 isoformas de transcripción: Bcr1 (corte en intrón 6), aprox. 55%, forma larga. Sensible a ATRA Bcr2 (corte en intrón 6), aprox. 5%, forma variable. Resistente a ATRA Bcr3 (corte en intrón 3), aprox. 40%, forma corta. Asociada con LPA pediátrica, M3v (hiperleucocitosis y peor pronóstico), sensible a ATRA
  • Esquema de la alteración a nivel de DNA El gen PML-RARa interactúa fuertemente en un sitio con un complejo co-represor (CoR) que actúa reprimiendo la transcripción. CoR está compuesto por 3 tipos de proteínas: receptor nuclear del co-represor N-CoR, mSin3A o mSin3B e histona desacetilasa ( HDAC ). Por tanto, las dosis fisiológicas de ácido retinoico (10^-8) no son capaces de activar el receptor. A esto se suma la potenciación de la represión transcripcional mediante DNA metiltransferasa 1 y una proteína de unión a DNA metilado.
  • +, sensitive; -, not sensitive; ±, may be sensitive; NPM, nucleophosmin; NuMA, nuclear mitotic apparatus; PLZF, promyelocytic leukemia zinc finger; PML, promyelocytic leukemia; RAR α, retinoic acid receptor- α; STAT 5b, signal transducer and activator of transcription 5b; “X,” RAR α partner gene. _________________________________________________________________________ Alteraciones del Crosomosoma 17 - PLZF/RARa interactúa en dos sitios con el complejo-co-represor, por ello es inmune a ATRA - Isocromosoma 17
  • Características clínicas son similares en todas las edades y son consecuencia del reemplazo o supresión de los elementos normales de la médula ósea por blastos malignos, resultando en deficiencias de la hematopoyesis manifestadas por citopenias . Anemia : Debilidad, fatiga ( 1er síntoma en 50% de las LMA ) y palidez/ palpitaciones y disnea de esfuerzo/ Anorexia y pérdida de peso (no es severa) son hallazgos frecuentes
  • Trombocitopenia : Hemorragia espontánea (habitualmente en la piel) deriva en equimosis extensiva, petequias, epistaxis, gingivorragia, hemorragia conjuntival o retiniana (cambios visuales), sangrado prolongado de heridas
  • Neutropenia y trombocitopenia : pobre cicatrización de heridas e infecciones menores (pústulas o enfermedades piógenas menores de la piel). Infecciones mayores en casos avanzados y en quimioterapia (sinusitis, neumonía, pielonefritis y meningitis)/
  • Leucocitosis : Presente en variante microgranular, Leucostasis pulmonar. Disnea, taquipnea, estertores, inf. intersticial, insuf. reapiratoria) Leucostasis pulmonar. Disnea, taquipnea, estertores, inf. intersticial, insuf. respiratoria)/ SNC. Cefalea, visión borrosa, ACV
  • Infiltración : (más común en tipo monocítico) Órganos = esplenomegalia o hepatomegalia Ganglios Linfáticos = linfadenopatía Piel = Lesiones inespecíficas, cutis leucémico y sarcomas granulocíticos Órganos sensoriales = Inusuales, infiltración retiniana, coroidal, iridial y n. óptico/ hemorragias en el oído GI = Alteraciones funcionales inusuales. Boca. Infiltración gingival o periodontal, abscesos dentales SR = Infiltrados o tumores  obstrucción laríngea, infiltración alveolar septal y siembra pleural Cardíaco = Frecuente, pero rara vez causa síntomas UG. Frec, pero rara vez síntomas Osteoarticular. Dolores articulares SNC. Rarísimo, produce cefalea y vómitos La infiltración aumentan en pac. con recaídas
  • Coagulopatía grave : La LPA se caracteriza por presentar un intenso s. hemorragíparo
  • La diátesis hemorrágica asociada a la LPA es probablemente uno de los trastornos hemorrágicos más dramáticos de la medicina, donde se conjugan una serie de factores entre los que se encuentran una intensa activación de la fibrinólisis, asociada a la trombocitopenia y CID (90% de los pacientes). La alteración en la coagulación se cree es principalmente resultado de CID, que constituye una emergencia médica , iniciada por procoagulantes liberados (factor tisular) de g. azurófilos de promielocitos leucémicos lisados.
  • De hecho el término flaming promyelocyte ha sido acuñado para describir células que parecen "romperse en pedazos", asumiendo un vibrante color rojo púrpura con la liberación aparente de los gránulos en la matriz celular circundante.
  • El factor tisular promueve la interacción entre el factor VII y otros procoagulantes circulantes, llevando a una generación amplia de trombina. La que a su vez promueve la fibrinogenolisis y posterior fibrinólisis. Se consume bastante plasmina para evitar la formación de trombos, por lo que: Disminuye: protrombina, fibrinógeno, plasminógeno Aumenta: Productos de la degradación de fibrina y dímeros D Además ↓ inhibidor de plasmina a-2 ( La posibilidad de que la hemorragia se amplifica aún más por el agotamiento de la principal inhibidor de plasmina, α2-plasmina inhibidor, que se consume en un esfuerzo por contrarrestar el aumento de la producción de plasmina ) e inhibidor del activador del plasminógeno 1 Anexina II se encuentra sobreexpresada en c. leucémicas LPA, este es un receptor de superficie celular para el plasminógeno y activador del plasminógeno tisular  sobreproducción de la plasmina, que se traduce en desregulación de fibrinógeno-lisis Una vez agotado el plasminógeno, la formación de microtrombos es inminente (CID), una vez agotados los factores de la coagulación se presentan las hemorragias, ya que la plasmina dificulta la acción plaquetaria Liberación de proteasas no específicas pueden contribuir aún más a fibrinogenolisis.
  • Hemorragias intracerebrales y pulmonares son relativamente comunes complicaciones potencialmente mortales (por coagulopatía) El síndrome de lisis tumoral (SLT) es un desequilibrio del metabolismo que se caracteriza por la rápida liberación de potasio, fósforo y ácido nucleico intracelulares en la sangre tras la muerte de las células malignas. Este suceso es más susceptible de ocurrir durante la quimioterapia o la radiación en casos de cáncer hematolinfático. Las características distintivas de este síndrome son: hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosforemia e hipocalcemia.
  • Es común encontrar pancitopenia: Anemia normocrómica normocítica (esta siempre presente) Trombocitopenia moderadamente grave <50 000/L está presente en la mayoría de los casos Leucopenia o leucocitosis (ésta ultima en 10-30% de los pacientes, se relaciona con variante M3v) Promielocitosis . La presencia de blastos con bastones de Auer en SP es prácticamente patognomónica de LMA.
  • El examen de aspirado de médula ósea y biopsia son las pruebas estándar por el cual se hace el diagnóstico de leucemia aguda . Criterio OMS, blastos >30% de MO o SP, los promielocitos malignos deben ser considerados en la cuenta.
  • Morfología : Promielocitos malignos pueden ser más grande que los normales 1) Clásica . C. leucémicas con prominente gránulos azurófilos (primarios), que pueden oscurecer el núcleo (frontera núcleo-citoplasma confusa). Bastones de Auer que pueden unirse y formar tramas (faggot cells, término que le dan los franceses a un conjunto de ramas). Núcleo doblado o bilobulado. 2) Hipogranular . 20-25% de las LPA, gránulos pequeños y/o dispersos que dificultan el diagnóstico con microscopía óptica, comparte la t(15;17). Núcleo bilobulado es clave en la identificación. Bastones de Auer son raros. Confundible con la variedad monocítica (principal diagnóstico diferencial de LPA) / Va de la mano de hiperleucocitosis 3) Hiperbasofílica : Relativamente poco frecuente, antes cabía dentro del grupo M3v, pero luego fueron separadas al contar con características diferenciadas. Gránulos escasos y citoplasma fuertemente basófilo, citoplasma presenta “brotes”, lo que recuerda a micromegacariocitos. Núcleo tiende a ocupar la mayor parte de la célula 4) PLFZ/RARa : Recientemente incluída por los europeos. Presenta núcleo oval, granularidad intermedia y bastones de Auer escasos Forma hipergranular Tamaño y forma nuclear irregular y variable, predominan formas bilobuladas o arriñonadas Bastones de Auer ( faggot cells ), los más largos entre todas las AML MPO es siempre intensamente (+) Forma hipogranular Predominan núcleos bilobulados Gránulos azurófilos submicroscópicos (confusión con monocítica)
  • ↓ Plaquetas ↑ Tiempos de coagulación (Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activado) ↑ Prod. de degradación de fibrina (dímeros D > 500 ug/L) Dimero d: productos de degradacion dela fibrina.
  • Citoquímica : Negro Sudán, Mieloperoxidasa (MPO), cloroacetato esterasa o esterasas no específicas (+). Tiñen intensamente en la hipergranular, levemente menos intenso en la microgranular, muy útil es la MPO, menos útiles las esterasas; se ha informado utilidad con la tinción metacromática con azul de toluidina para la variante basófila.
  • Inmunofenotipo : Adicionalmente a la morfología y la citoquímica, se utiliza la citometría de flujo para clasificar las LMA basándose en la presencia de antígenos mieloides (el perfil inmunofenotípico es característico, pero no diagnóstico). Expresan: CD33 tempranamente CD9 es único de LPA (hallazgo poco útil, ya que la mayoría de los kits iniciales no lo incluyen) CD13 se observa ocasionalmente y se asocia al desarrollo de SATRA (s. del ácido retinoico), Carecen: HLA-DR (asoc. con estados progenitores anteriores) CD34 (marcador de c. madre) CD7 (marcador de células T) CD11b y CD14 (mielomonocíticos) En la LPA clásica se observan los antígenos mieloides CD33 , con HLA-DR ausente Hipogranular. Antígeno de células T CD2
  • Nuevas técnicas diagnósticas incluyen fluorescence in situ hybridization ( FISH ), la reacción de polimerasa en cadena , hibridación genómica comparativa y los análisis por microarreglos, las cuales han aumentado la sensibilidad de detección de las subclasificaciones LMA, con RT-PCR se puede controlar la respuestas y la enfermedad residual mínima. Observación de recaídas moleculares! (previas a la clínica). Pacientes con APL se vigilan en forma seriada a través de RT-PCR para la PML-RAR cada 3 meses durante los 2 primeros años después de lograda la remisión, cuando el riesgo de recaída es mayor. * Existen leucemias con co-expresión mieloide-linfoide, es decir, patrones de antígeno aberrantes. Estas leucemias bifenotípicas o con línea mixta acaparan del 5 al 20% de las leucemias agudas.
  • Las terapias disponibles, incluyendo ATRA , ATO , y la quimioterapia convencional , tienen potentes efectos antileucémicos.
  • El rango de curación de LPA con adición de ATRA a quimioterapia es 95% aprox., con 5 años de supervivencia libre de eventos (EFS) >75% en pacientes <65 años (RC: remisión completa, apunta a normalidad de las líneas celulares mantenidas por al menos 4 semanas, sin células con bastones de Auer) Quimioterapia : Las antraciclinas (daunorrubicina o idarrubicina ) son uno de los agentes citotóxicos más importantes utilizados en el tratamiento de todos los subtipos de AML. Varios estudios han demostrado específicamente la sensibilidad de LPA para esta clase de agente que producen aplasia medular. Su uso exclusivo registra RC de 55-88% * A pesar de que el arabinósido de citosina es la columna vertebral del tratamiento de la LMA en general, la importancia de este fármaco en el tratamiento de la APL en concreto sigue siendo poco claro. ATRA: La primera serie de pacientes tratados con ATRA fue reportado por Huang et al. en 1987 Funciona participando en la diferenciación terminal de los blastos - Se administra vía oral, dosis de 45 mg/m2/día ( en dosis única diaria o dos dosis iguales, teniendo en cuenta aprox. 12 horas ) Induce remisión hematológica en 1-3 meses sin aplasia medular , pero no induce remisión molecular , por lo que quimioterapia con antraciclinas sigue siendo esencial en la inducción y la fase posterior a la remisión Mejora la CID en 48 hr. (mecanismo desconocido, se cree por protección endotelial de procoagulantes, como el factor tisular) En la actualidad, ATRA se recomienda como parte del régimen de inducción y como terapia de mantenimiento, que se inicia después de la finalización de la quimioterapia de consolidación. * Pacientes que no responden al ATRA, se deben tratar inmediatamente con terapia antileucémica estándar. ------------------------------------------------------------------------------------------- En la actualidad, la mayoría utilizan una combinación de ATRA y quimioterapia (antraciclina) para la inducción de la remisión. Una vez que se logra la remisión, ATRA se interrumpe y por lo general dos o tres ciclos de un régimen a base de antraciclina, como tratamiento de consolidación , con el objetivo de eliminar ERN (enfermedad residual mínima). Sin embargo, la inclusión de ATRA en la consolidación podría ser beneficioso. Finalmente sigue una terapia de mantenimiento .
  • Dosis farmacológicas de ATRA (10^-6) producen la liberación del complejo co-represor y el reclutamiento de un complejo co-activador de carácter multiproteico, donde destaca el receptor nuclear coactivador (con actividad histona acetilasa ) y TIF-1 (factor intermediario de la transcripción). Este se une al receptor heterodimérico y acetila los nucleosomas, promoviendo la transcripción. * RAR: Retinoic acid response element
  • Asociados a ATRA - Sequedad de piel y labios - Exfoliación leve, picazón, descamación - Naúseas, estomatitis angular - Cefalea Artralgias y dolor óseo Hiperlipidemia mixta - Teratógeno durante el 1er trimestre S. del ácido retinoico o de diferenciación LPA - Mediana de aparición de 11 días, pero puede hasta 47 días post-terapia - Rápido aumento de leucocitos hasta 80.000/L. -> causa potencial de muerte prematura, por todo lo que implica el aumento de densidad sanguínea - Fiebre inexplicable, aumento de peso, edema periférico, derrame pleural o pericárdico, hipotención inexplicada, hipoxemia, dificultad respiratoria (infiltración pulmonar instersticial con granulocitos maduros), IRA e insuficiencia cardíaca congestiva Tto: Glucocorticoides (dexametasona 2 veces al día en dosis de 10 mg. IV) No se observa durante la fase de mantenimiento Después de la remisión de inducción con ATRA, 3 ciclos de arabinósido de citosina y antraciclina Complicaciones ATRA . Además de la hiperleucocitosis, presentan: Síndrome del ácido retinoico o de diferenciación : Hasta 50% de los pacientes, síndrome de fuga capilar asociado a fiebre, insuficiencia respiratoria(infiltrados pulmonares y derrames pleurales)/renal aguda/cardíaca (derrame pericárdico, hipotensión episódica) Ocurre entre los primeros días y semanas de tratamiento La causa se desconoce, varios mecanismos han sido propuestos, incluyendo liberación de citoquinas vasoactivas, aumento en la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1) en la superficie de las células mieloides, y el logro de capacidades migratorias de promielocitos malignos que sean sometidos a la diferenciación. Se previene con dosis altas de corticoides aplicados frente al 1er síntoma empírico ( dexametasona , bloquea la expresión de ICAM-1, se usa un curso corto de altas dosis  10 mg. dos veces al día durante 3 días )
  • Tto. coagulopatía : plasma fresco congelado, plaquetas de reemplazo y reemplazo de fibrinógeno. Heparina se uso durante terapia de inducción para prevenir CID. ATRA puede tener algún efecto correctivo sobre trastornos de la coagulación, sin embargo, la reducción de los principios de hemorragias fatales no ha sido significativo. Paradójicamente, tendencia a hipercoagulabilidad puede ocurrir en pacientes durante los 1eros meses de tto. con ATRA Tratamiento CID (90% de los pacientes) Soporte con crioprecipitado, plaquetas y plasma fresco congelado (se pueden aplicar varias veces al día) Administración de heparina y/o agentes antifibrinolíticos (ácido e-aminocaproico, ácido tranexámico, aprotinina), el uso de antifibrinolíticos ha sido defendido para su uso con sangrado del SNC para inhibir la fibrinólisis y ayudar a estabilizar cualquier formación de coágulos.
  • Trióxido de arsénico (As2O3) : Útil en recaída Efectos: (1) Apoptosis de promielocitos a altas concentraciones -> (a) activación de caspasa-1 y caspasa-3 por cambios en potencial de memb. mitocondrial basado en aumento de H202 (b) Inhibición del factor nuclear к B (NF- к B) (2) Maduración a bajas concentraciones Dosis 0,06-0,12 mg./kg. de peso corporal/día Principales efectos secundarios: erupción, mareo, fatiga y dolor musculoesquelético Se puede combinar con idarubicina en pacientes con recaída, también con ATRA Se ha descrito la genreación de un s. símil a ATRA Varias anomalías en los electrolitos y prolongación del intervalo QT que puede conducir a una torsade de pointes tipo arritmia ventricular, que puede ser fatal Trióxido de arsénico ( ATO, Trisenox ) Investigadores chinos comprobaron su gran eficacia en LPA Es usado generalmente en caso de recaída Su mecanismo de acción es aún desconocido (también induce la acetilación de histonas) Acción dosis-dependiente: apoptosis o inducir la diferenciación SE evalúa su eficacia como ATO + ATRA, ATO + ATRA + QT Un efecto secundario potencialmente mortal fue prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, que se observó en el 63% de los pacientes _________ También han mostrado eficacia: Gemtuzumab Ozogamicina . Anticuerpos anti-CD33, Anticuerpos monoclonales HuM195 ------------------------------------------------------------------------------------------- El transplante de c. madres se reserva para pacientes que han recaído, aunque también se puede usar ATO. Las tasas de recaída son mas bajas con TCM alogénicos (5-25%) que con TCM autólogos (35-50%)
  • La mortalidad aumenta con la edad . Peor supervivencia en ancianos, dada por mayor % de pacientes con: Citogenética adversa (cariotipos complejos, anomalías cromosómicas importantes) C. leucémicas con expresión de proteínas de resistencia multidroga Enfermedades concomitantes, mal estado general
  • Leucemia promielocítica aguda (seminario)

    1. 1. Valdivia, lunes 1 de agosto de 2011 Gabriela Campos, Ignacio Morales, Rodrigo Nieto, Sebastián Paredes, Francisco Reiser y Alexandra Uherek Leucemia Promielocítica Aguda Tutores: Dr. Blaz Lesina, Bioq. Inés Vega y Bioq. Carlos Fernández Instituto de Hematología, UACh ESME 132 Módulo de Hematología
    2. 2. Cada tipo de leucemia tiene diferente presentación, historia natural, prognosis y tratamiento. Agudas Crónicas - Alteración en la maduración e hiperproducción. - Mal pronóstico. - Alteración en la apoptosis de células diferenciadas. - Historia natural en años. Células hematopoyéticas en médula ósea Células cancerosas Proliferan e invaden médula ósea, sangre periférica y otros tejidos. Tipos de Leucemias
    3. 3. Leucemias Mieloides Agudas (LMA) <ul><li>La célula maligna es un blasto que muestra a menudo diferenciación mieloide. </li></ul>Sinónimos : Leucemia mielógena aguda, leucemia aguda no linfoblástica CITOPENIAS Hiperplasia de blastos Supresión medular de la hematopoyesis Infiltración medular de c. malignas ↓ compartimentos
    4. 4. Epidemiología LMA <ul><li>Del total de leucemias agudas ¿Cuántas son mieloides? </li></ul>Personas mayores Hombres Raza blanca Judíos de Europa del Este Ciudades industrializadas <ul><li>En niños, un 15%. </li></ul><ul><li>10-15 años, 25-30%. </li></ul><ul><li>Adultos , 80-90% (mediana de diag. 60-65 años). </li></ul>Incidencia 3,7/100.000 hab.
    5. 5. Diagnóstico LMA: >30% de blastos en MO o sangre periférica. Criterios morfológicos y citoquímicos. Clasificación LMA según FAB Subtipo Denominación Incidencia M0 LMA con mínima maduración 5% M1 LMA sin maduración 20% M2 LMA con maduración 30% M3 M3v L. promielocítica aguda L. promielocítica aguda variante microgranular 10% M4 M4a L. mielomonocítica aguda L. mielomonocítica aguda variante eosinófila 20% M5a M5b L. monoblástica aguda (>80% monoblastos) L. monocítica aguda (<80% monoblastos) 10% M6 Eritroleucemia 4% M7 L. megacarioblástica 1%
    6. 6. M2 M4Eo M3 - - - - - M0 M1 M2 M4 M5 M6 M7 - - - Diagnóstico LMA: >20% de blastos en MO o sangre periférica Criterios morfológicos, moleculares y clínicos/ FACTOR PRONÓSTICO Clasificación LMA según OMS LMA con alteraciones citogenéticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO) LMA con eosinófilos e inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), (CBFB/MYH11) Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11), (PML;RAR alfa) LMA con alteraciones 11(q23) LMA con displasia de varias líneas Secundarias a SMD o SMP Sin antecedentes de SMD o SMP pero con displasia de al menos 50 % de las células, en al menos dos líneas celulares. LMA y SMD relacionados a quimioterapia Tipo alquilante/radiación Relacionado uso de inhibidores de topoisomerasa II LMA no categorizadas LMA, mínimamente diferenciada LMA sin maduración LMA con maduración LMA mielomonocítica LMA monocítica Leucemia aguda eritroide Leucemia aguda megacarioblástica Leucemia aguda basofílica Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide
    7. 7. Leucemia promielocítica aguda (LPA) <ul><li>Curso fatal en semanas. </li></ul><ul><li>Promielocitos son c. predominantes. </li></ul><ul><li>Hemorragia severa. </li></ul>
    8. 8. Epidemiología LPA <ul><li>Mediana de 35-40 años, rara vez antes de los 10 años. </li></ul><ul><li>No hay diferencias de género. </li></ul>Latinos de Europa y Centro/Sudamérica Mayor masa corporal 10-15% de las LMA Frecuencia
    9. 9. Etiología <ul><li>La etiología de las LMA es desconocida </li></ul><ul><li>Radiación </li></ul><ul><li>Exposición a benceno </li></ul><ul><li>Quimioterapéuticos </li></ul><ul><li>Líq. Embalsamamiento. </li></ul><ul><li>Óxido de etileno. </li></ul><ul><li>Gasolina. </li></ul><ul><li>Pesticidas y herbicidas. </li></ul><ul><li>Consumo materno de alcohol. </li></ul><ul><li>Tabaco. </li></ul><ul><li>Des. cromosómicos </li></ul><ul><li>S. Down, Klinefelter y Turner, monosomía 7. </li></ul><ul><li>Def. reparación de DNA </li></ul><ul><li>A. de Fanconi, S. de Bloom. </li></ul>Alteraciones adquiridas Alteraciones genéticas
    10. 10. Ejemplo: LPA y antineoplásicos <ul><li>Dos tipos de quimioterapéuticos son los fundamentales causantes de LMA. </li></ul>Agentes alquilantes Inhibidores de la topoisomerasa II Causan mutaciones puntuales. Etopósido y Tenipósido Causan translocaciones equilibradas. LPA 22-29 m. posterapia (quimiosensible)
    11. 11. t(15;17)(q22;q12) y LPA Translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17 Gen PML Gen RAR α + Expresión de la proteína de fusión PML-RAR α La proteína de fusión bloquea la maduración del promielocito.
    12. 12. En la LPA ocurre una mutación tipo II Mutaciones Tipo I Mutaciones Tipo II LMA Ventaja de proliferación y/o supervivencia; no afecta la diferenciación. Deficiente diferenciación y en consecuencia, también apoptosis. FLT3-ITD FLT3-TKD KIT RAS PTPN11 JAK2 PML-RAR α RUNX1-RUN1T1 CBFB-MYH11 MLL fusions CEBPA NPM1?
    13. 13. Genes involucrados en la t(15;17)(q22;q12) <ul><li>PML </li></ul><ul><li>Promielocitic Leukemia </li></ul><ul><li>Se ubica en Cuerpos Nucleares. </li></ul><ul><li>Activan la trancripción por medio de interacciones con activadores o secuestrando represores en el nucleoplasma. </li></ul><ul><li>RAR α </li></ul><ul><li>Receptor de ác. retinoico </li></ul><ul><li>Se ubica anclado al DNA. </li></ul><ul><li>Regula la diferenciación mieloide , ya que al ser activado contrata complejos histona acetilasa. </li></ul>Reordenamiento en la región crítica de un protooncogen.
    14. 14. Puntos de corte y pronóstico Punto invariable de corte a nivel del intrón 2. RAR α PML 3 puntos de corte: Bcr1 , corte en intrón 6, Sensible a ATRA. Bcr2 , corte en intrón 6, Resistente a ATRA. Bcr3 , corte en intrón 3, M3v, sensible a ATRA.
    15. 15. Ácido retinoico Dosis fisiológica (10e-8) Sin3A Transcripción RARE RARE RAR  RAR  PML PML CH3 CH3 Dnmt1 MeCP2 N- CoR HDAC Ac Ac Ac
    16. 16. Otras mutaciones y LPA TRANSLOCACIÓN FREC. FUNCIÓN DEL GEN X SENSIBILIDAD ATRA QT 95% Factor de transcripción. + + <5% Control del desarrollo y diferenciación. - - <1% Maduración y transporte de ribonucleoproteínas. + + <1% Rol estructural en la mitosis y apoptosis, interfase y matriz nuclear. ± ± <1% Señal de transducción, factor de transcripción. - ?
    17. 17. Aspectos Clínicos <ul><li>ERITROPENIA </li></ul>S. Anémico Fatiga (50%) Debilidad Palidez Palpitaciones Disnea de esfuerzo Pérdida de peso (leve)
    18. 18. Aspectos clínicos <ul><li>TROMBOCITOPENIA </li></ul>Hemorragia espontánea Equimosis Petequias Epistaxis Gingivorragia Hemorragia conjuntival Hemorragia retiniana
    19. 19. Aspectos clínicos <ul><li>LEUCOPENIA </li></ul>Infecciones menores Pústulas Enf. Piógenas de la piel Infecciones mayores Sinusitis, Neumonía, Pielonefritis y Meningitis Casos avanzados Pacientes en QT
    20. 20. Aspectos Clínicos <ul><li>LEUCOCITOSIS , variante microgranular </li></ul>Leucostasis pulmonar Disnea Taquipnea Infiltrado Intersticial Insuficiencia respiratoria SNC Cefalea, ACV
    21. 21. Aspectos Clínicos <ul><li>INFILTRACIÓN </li></ul>Hepato-esplenomegalia Linfadenopatía Cutis leucémico Infiltración gingival o periodontal Dolores óseos SNC. Cefalea y vómitos
    22. 22. Aspectos Clínicos <ul><li>COAGULOPATÍA GRAVE </li></ul>Manifestaciones Hemorrágicas Hemoptisis Hematuria Sangrado vaginal HGI. Melena, hematemesis H. Pulmonar H. Intracraneal Sangrado de piel y mucosas
    23. 23. Coagulopatía severa en LPA <ul><li>Uno de los trastornos hemorrágicos más dramáticos de la medicina. </li></ul>Trombo-citopenia Hiper- Fibrinólisis Coagulopatía Intravascular Diseminada Liberación de procoagulantes (factor tisular) de g. azurófilos de promielocitos leucémicos lisados. 90% de los pacientes +
    24. 24. Flaming promyelocyte * Bastones de Auer : inclusiones elípticas citoplasmáticas, aprox. 1,5 μ m de largo y 0,5 μ m de ancho, derivan de g. azurófilos .
    25. 25. G. Azurófilos de los Promielocitos Leucémicos Anexina II Sobreexpresada en promielocitos leucémicos Activador Microtrombos Hemorragias
    26. 26. Complicaciones <ul><li>Pre-tratamiento </li></ul><ul><li>Post-tratamiento </li></ul>
    27. 27. Métodos diagnósticos <ul><li>Hemograma y Mielograma </li></ul><ul><li>Hemostasia </li></ul><ul><li>Citoquímica </li></ul><ul><li>Inmunofenotipo </li></ul><ul><li>Citogénetica </li></ul><ul><li>Hibridación Fluorescente In Situ (FISH) </li></ul><ul><li>Reacción Polimerasa en cadena con transcriptasa reversa RT-PCR </li></ul>HALLAZGOS DE LABORATORIO MÉTODOS DE DETECCIÓN MOLECULAR
    28. 28. Hemograma <ul><li>Anemia normocrómica normocitica, arregenerativa </li></ul><ul><li>Eritroblastos </li></ul><ul><li>Trombocitopenia (<50.000/L) </li></ul><ul><li>Leucopenia/Leucocitosis </li></ul><ul><li>Promielocitosis </li></ul>Promielocitos Leucémicos en sangre periférica
    29. 29. Promielocitosis <ul><li>El examen de aspirado de médula ósea y biopsia son las pruebas estándar por el cual se hace el diagnóstico de leucemia aguda. </li></ul>Promielocitos leucémicos en MO, algunos presentan grandes nucléolos. Criterio OMS : Blastos >20% Promielocitos malignos deben ser considerados
    30. 30. Subtipos morfológicos Faggot cells Confundible la L. monocítica con la M3v Hipergranular (M3 clásica) Microgranular (M3v) Hiper-basofílica PLZF/RAR α (M3r) Núcleo Doblado,lobulado, bordes oscurecidos Irregular, bilobulado Relación núcleo-citoplasma alta Regular/ovoide, cromatina condensada Citoplasma Prominentes gránulos azurófilos Pequeños gránulos finos, apariencia “oscura” Escasos gránulos, basófilo, citoplasma en “brotes” Granularidad intermedia Bastones de Auer Frecuentes, faggot cells Raros No Raros
    31. 31. Laboratorio de hemostasia > 500 ug/L.
    32. 32. Citoquímica LPA <ul><li>Mieloperoxidasa (+) </li></ul><ul><li>Negro Sudán B (+) </li></ul><ul><li>Cloroacetato esterasa (-) </li></ul>Utilidad *Se ha informado utilidad con la tinción metacromática con azul de toluidina para la variante basófila. Tiñen intensamente con MPO Es una de las mejores maneras de distinguir una M3m de un M4 o M5 uno.
    33. 33. Inmunofenotipo Uso de citómetro de flujo CD9 es único de LPA, kits iniciales no lo poseen Variante microgranular, exhiben un antígeno de células T CD2
    34. 34. Aspirado de médula ósea (EDTA o CitratoNa) Muestra de sangre periférica (EDTA o citrato de Na) Separación de leucocitos y lisar células Extracción ARN total
    35. 36. RT-PCR: Determinación cualitativa de ARNm (presencia / ausencia de transcrito) Cuantificación del transcrito permite monitorización del tratamiento (importa el descenso)  Determina pronóstico Se adjunta informe a la muestra de mielograma Gel de agarosa 2% : Productos de PCR para cada una de las líneas celulares utilizadas como controles positivos. Carril 1: Marcador de PM. Carril 2-8: bandas específicas para cada translocación.
    36. 38. FISH <ul><li>Utilización de una sonda para el gen PML-RARa conjugada con biotina. </li></ul><ul><li>Muestra de blastos y promielocitos. </li></ul><ul><li>DNA de doble cadena se denatura. </li></ul><ul><li>Hibridación del gen con la sonda. </li></ul><ul><li>Se agrega avidina, que reacciona con la biotina, emitiendo fluorescencia. </li></ul>
    37. 39. Tratamiento Terapia de inducción Terapia de consolidación ↓ Nº de células leucémicas hasta niveles indetectables por los métodos diagnósticos disponibles. Eliminación completa de cualquier resto de la enfermedad y lograr la curación completa. TASA DE CURACIÓN 98% TASA DE CURACIÓN 50-75% Terapia de mantenimiento
    38. 40. Ácido Holo -transretinoico (ATRA) <ul><li>ATRA + QT = Remisión completa 95% </li></ul><ul><li>QT= Antraciclina (Daunorrubicina o Idarrubicina) </li></ul>- Logra la diferenciación de los promielocitos - Administración: 45 mg/m2/día - Induce sólo remisión hematológica en 1-3 m. sin aplasia medular - Mejora CID en 48 hr. Única leucemia con tratamiento diferenciador Tretinoína
    39. 41. Ácido retinoico Dosis fisiológica (10e-8) Sin3A Transcripción Ácido retinoico Dosis farmacológica (10e-6) RARE RARE RAR  RAR  PML PML CH3 CH3 Dnmt1 MeCP2 N- CoR HDAC Ac Ac Ac
    40. 42. Ácido retinoico Dosis farmacológica (10e-6) RARE RARE RAR  RAR  PML PML CBP pCAF pCAF complex N-CoA PRMT1 BTG2 Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac
    41. 43. RAMs del ácido retinoico Síndrome del ácido retinoico o de diferenciación (50% de los pacientes) Fiebre inexplicable Aumento de peso, Edema periférico Derrame pleural o pericárdico Hipotención Dificultad respiratoria (infiltración pulmonar instersticial) Insuficiencia renal aguda Insuficiencia cardíaca congestiva RAMs menores Sequedad de piel y labios Exfoliación leve Náuseas Cefalea Artralgias Hiperlipidemia mixta Teratógeno Rápido aumento de leucocitos hasta 80.000/L Glucocorticoides Dexametasona 2 veces al día en dosis de 10 mg. IV
    42. 44. Tratamiento coagulopatía <ul><li>Plasma fresco congelado </li></ul><ul><li>Plaquetas de reemplazo </li></ul><ul><li>Reemplazo de fibrinógeno </li></ul><ul><li>¿Heparina? </li></ul><ul><li>¿Agentes antifibrinolíticos? </li></ul><ul><li>Como Ácido tranexámico </li></ul>
    43. 45. Trióxido de arsénico (As 2 O 3 ) Activación caspasa-1 y 3 Inhibición NF- к B - Acción dosis dependiente (Mec. desconocido) - Usado en recaídas - RAM = S. d diferenciación Prolong. intervalo QT (63% pacientes)
    44. 46. Pronóstico <ul><li>Leucemia con mejor pronóstico. </li></ul><ul><li>Mortalidad inicial del 10% (hemorragias fatales). </li></ul><ul><li>El factor pronóstico más importante es el recuento leucocitario al diagnóstico . </li></ul>Ancianos tienen peor pronóstico Pobre respuesta a la quimioterapia: - Estado inicial funcional. - Expresión de glicoproteína P. - Anormalidades genéticas.
    45. 47. Conclusiones <ul><li>LMA con predominio de promielocitos. </li></ul><ul><li>95% de los casos presentan t(15;17). </li></ul><ul><li>Se asocia a CID y fibrinólisis. </li></ul><ul><li>Clínica además deriva de la anemia , trombocitopenia y leucopenia relativa. </li></ul><ul><li>Diagnóstico múltiple, confirmación citogenética. </li></ul><ul><li>Tratamiento diferenciador con ATRA + QT. </li></ul><ul><li>Leucemia con mejor pronóstico. </li></ul>
    46. 48. Bibliografía <ul><li>Williams Hematology . 7th edition </li></ul><ul><li>Wintrobe’s Clinical Hematology . 12th Edition </li></ul><ul><li>WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues . 4a Edición, 2008 </li></ul><ul><li>Manual of Pediatric Hematology and Oncology , 4th Edition. 2005 </li></ul><ul><li>Hematología, fisiopatología y diagnóstico UTAL . 1ª edición </li></ul><ul><li>Manual CTO de Medicina y Cirugía . 7ª edición </li></ul>

    ×