Farmacoterapia para trastornos de ansiedad en niños y adolescentes

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Farmacoterapia para trastornos de ansiedad en niños y adolescentes

  1. 1. Farmacoterapia para Trastornos De Ansiedad En Niños Y Adolescentes Ian Kodish, MD, PhD; Carol Rockhill, MD, PhD; Chris Varley, MD INTRODUCCION La ansiedad es una respuesta normal a los estresantes del medio ambiente, y promueve la seguridad del sujeto al facilitar una conducta de evitación a los estímulos amenazantes. Esta sensación de amenaza esmodulada por circuitos neuronales del miedo, que incluyen la amígdala, el hipocampo y las regiones prefrontales de la corteza. Se cree que los trastornos de ansiedad implican alteraciones en la respuesta al miedo, las que son impulsadaspor ajustes en la comunicación entre componentes específicos del circuito,estas alteraciones incluyen: deficiencias de las regiones prefrontales para amortiguar las respuestas ante el estrés provenientes de la amígdala. Los circuitos neuronales envueltos en la regulación de la ansiedad, funcionan en el contexto de señales ambientales y del panorama de desarrollo que envuelve al individuo, de tal manera que la evaluación clínica necesitará la determinación de la normalidad de las tareas del individuo durante su desarrollo y de los factores de estrés ambientales. El estrés asociadocon la ansiedad clínica a menudo provoca la fuga de impulsos intensos del paciente,ofreciendo un alivio inmediato de los síntomas. Esta evasión es tan reconfortante para el individuo que rápidamente puede hacerse habitual, lo que resulta en un deterioro cada vez más pronunciado del funcionamiento del sujeto. El tratamiento se enfoca en reducir las fuertes respuestas asociadas con la evitación, mientras que se ínsita gradualmente al joven para tolerar la angustia que se puede desarrollar ante desafíos potencialmente estresantes. El Trastorno de Ansiedad, es el diagnóstico de salud mental más común en jóvenes, y conlleva riesgo para el desarrollo de discapacidades y el desarrollo de otras comorbilidades psiquiátricas en la edad adulta. Este artículo discute consideraciones para la evaluación y el tratamiento de los trastornos de ansiedad en la juventud, con un enfoque basado en la evidencia acerca del tratamiento farmacológico y acerca de importantes consideraciones clínicas para optimizar la atención a los pacientes. A continuación describimos brevemente el impacto de la ansiedad en los elementos neuronales de los circuitos del miedo, para demostrar cómo los tratamientos actuales pueden mejorar las deficiencias a través del fortalecimiento de la plasticidad neuronal. En general, la farmacoterapia para los trastornos de ansiedad es eficaz en la mejora de los síntomas clínicos, particularmente en combinación con la psicoterapia. Típicamente, la respuesta se puede ver en varias semanas, sin embargo, los estudios longitudinales acerca del tema son limitados. Se piensa que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, son relativamente seguros y eficaces para el tratamiento agudo de varias clases de trastornos de ansiedad en jóvenes, apoyándose en la creciente evidencia que apoya el papel de la plasticidad neuronal en la recuperación. Las intervenciones farmacológicas pueden conferir beneficios clínicosmediante la reducción del grado de reactividad ansiosa, de esta manera se incrementa la gama de oportunidades para que los niños puedan aprender más respuestas de adaptación a estímulos estresantes. Conel éxito del Palabras clave: trastorno de ansiedad, farmacoterapia, inhibidores de la recaptación de serotonina, niños, plasticidad 1
  2. 2. tratamiento, para la extinción de los síntomas recurrentes de ansiedad, se requiere que se desarrolle plasticidad neuronal en el paciente, al igual que otras formas de aprendizaje. Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) y otras modalidades de tratamiento están pensados para facilitar estas mejoras neuroquímicasy neuroanatómicas, contribuyendo al resultado clínicamente efectivo. Esta neuroplasticidad reforzada puede contribuir mejores tasas de respuesta mediante el uso de otras intervenciones como la psicoterapia. con el trastorno de ansiedad. El examen físico y las pruebas de laboratorio justificadas por posibles problemas médicos deben efectuarse. Las investigaciones comunes que se realizan incluyen pruebas para detectar: anormalidades endocrinas (pruebas de hormonas tiroideas y examen de glucosa en ayunas), tóxicos en orina, problemas respiratorios,alteraciones en el sueño, defectos de conducción cardíaca (en particular,si se considera agentes tricíclicos) y actividad convulsiva. Las conclusiones pertinentes de estos test pueden guiar hacia un manejo más especializado y óptimo de los síntomas, sin embargo, no se recomienda realizar pruebas excesivas o intervenciones exageradas, ya que podrían exacerbar la aparición de síntomas. Evaluación y diagnóstico de la ansiedad La identificación inicial de los trastornos de ansiedad en los niños yadolescentes a menudo se produce durante las visitas médicas a proveedores de atención primaria. La presentación, típicamente incluye: evitación de tareas apropiadas para su edad o quejas físicas excesivas como dolores de cabeza, mareos o dolor de estómago,que constituyen los signos de ansiedad presentados en jóvenes.Las quejas físicas relacionadas con la ansiedad pueden ser diversas,y a menudo están en relación conlos padres. El establecimiento de una línea de tiempo de la sintomatología física, psicológica y de comportamiento, provocada porel niño y sus padres,es valiosa para evaluar la evolución de los síntomas y considerarfactores que los exacerban. Se recomienda también una amplia revisión,centrada en laasociación entre los síntomas y el estrés psicosocial,que debe incluir el registro de antecedentes médicos yantecedentes familiares de enfermedades psiquiátricas y de abuso de sustancias. Los proveedores de salud cuentan con medidas generales de investigación adecuadas al nivel de desarrollo del paciente, que les ayudan a identificar a niños con dificultades psicosociales; mientras que existen auto-reportes que facilitan la identificación del trastorno de ansiedad en niños que no muestran sintomatología durante el examen. Tratamiento de los trastornos de ansiedad El enfoque de tratamiento multimodal, que incluye una combinación del uso de fármacos, psicoterapia e intervenciones en el ambiente del paciente; ha demostrado, que confiere una mayormejoría de los síntomas en comparación con tratamientos unimodales. Aunque los elementos esenciales del éxito de la terapia no están claros; estudios sobre la terapia cognitivoconductual(TCC) han demostrado ampliamente su eficaciaen formatos individuales, grupales y familiares. Los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de la TCC, han demostrado beneficios de esta, en el Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG), Trastorno de Ansiedad Social,Trastorno de Pánico, Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) y Trastorno de Estrés Post-Traumático (TEPT). Se ha encontrado que estos beneficios se mantienen a través del tiempo.Por lo tanto, paralos jóvenes que cumplen con los criterios para los trastornos de ansiedad, que tienen limitaciones funcionales que oscilan entre leves y moderadas, la Academia Americana de Psiquiatría Infantil y dela Adolescencia recomienda implementar lapsicoeducación para los pacientes y sus familiase inicialmente aplazar el uso de medicamentos. Evaluación médica A pesar de la posibilidad de que los síntomas físicos del paciente,sean quejas somáticas impulsadas por la ansiedad, es esencial considerar los problemas médicos más comunes asociados Sin embargo, para los jóvenes con sintomatología de ansiedad moderada a severa, se recomienda el tratamiento multimodal, combinando un 2
  3. 3. medicamento con TCC. MúltiplesECA’s apoyan la eficacia de los ISRS, usados solosy en combinación con la psicoterapia, para el tratamiento delos trastornos de ansiedad en niños y adolescentes. La intervención con medicamentos se puede iniciar al mismo tiempo que la psicoterapia, o puede ser iniciado antes de comenzar la psicoterapia para reducir la naturaleza dañina de los síntomas gravesy promover la efectividad del tratamiento. La medicación también se puede añadir después de la participación en la TCC si la psicoterapia inicialno proporciona alivio satisfactorio de los síntomas.Es importante reconocer que tanto la psicoterapiay la medicación, manejan la mejora de los síntomas, pero no necesariamente alcanzansu remisión completa. de la resolución de síntomas, un tratamiento prudente mantiene la medicación por 1 año, seguido por una disminución progresiva de este, y de esta manera permitir la observaciónde la repetición de la sintomatología. Evidencia de la eficacia de ISRS e IRSN Un número limitado de ECA han evaluado agentes farmacológicos contra la ansiedaden niños y adolescentes. Hasta la fecha, no hay medicamentosaprobados por la FDA para el tratamiento de la ansiedad no-TOC en los jóvenes. Cuatro medicamentos han sidoaprobados para el tratamiento del TOC en niños y adolescentes.Las tasas de respuesta a los fármacos y al placebo varían entre los distintos estudios, los cuales son difíciles de comparar debido a las muestras clínicas limitadas y a la variabilidad en las medidas deevaluación y respuesta clínica. Sin embargo, se han demostrado resultados positivos con varios agentes en el tratamientode la ansiedad en jóvenes y adultos, en particularcon medicamentos dirigidos a la recaptación de serotonina. Un meta-análisisde ECA’s que examina la tolerabilidad y eficacia de la farmacoterapia de los trastornos de ansiedad en la juventud encontróque los ISRS y los IRSN mostraron un beneficio claro, con una tasa global de respuesta que llega a casi el doble que la del placebo. Al considerar los agentes farmacológicos, la seleccióndebe basarse en la evidencia científica y en directrices clínicas, se debe dar especial consideración a los efectos secundariosy a las características clínicas únicas, que favorezcan óptimamente el manejo apropiado a cada paciente. Se requiere el consentimiento informado de los padres, ycuando sea posible del niño o adolescente. Las políticas relativas a la obtención del consentimiento o asentimiento por parte de los jóvenes varían en los diferentes estados. Incluso cuando no es necesario, la discusión directa con el paciente acerca de los medicamentos a utilizar puede mejorar el cumplimiento de la terapia,independientemente de la edad. En cuanto a los subtipos específicos de ansiedad en niños, el TOC tiene el mayor número de ECA´s positivos, que revelan el beneficio clínico después del tratamiento con sertralina, fluoxetina, fluvoxaminao paroxetina.La evidencia del citalopram se limita estudios clínicos abiertos (ambos, el paciente y el médico saben que medicamento se ofrece) y comparaciones con fluoxetina, sin placebo.Los ISRS son la terapia de primera línea para el tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedaden la juventud, y tres de los cuatro medicamentosaprobados por la FDA para el tratamiento del TOC en niñosy adolescentes son ISRS: sertralina (≥ 6), fluoxetina(≥ 7), y fluvoxamina (≥ 8). Al iniciar la terapia farmacológica, se recomiendan visitas frecuentes con el prescriptor, que típicamente se realizan cada 2 a 4 semanas, con el fin de seguir de cerca la eficacia y tolerancia al tratamiento. Se sigue alentando el desarrollo de una comunicación regular entre el prescriptor y elterapeuta. Se recomienda visitas más frecuentes al prescriptor cuando existe historial de depresión, fuerte preferencia familiar, ocuando el cumplimiento del tratamiento es una constante preocupación. Se deberían utilizar escalas estandarizadas de calificaciónpara medir la efectividad del tratamiento. Después de alcanzada la dosis efectiva del medicamento, la frecuencia de las visitas puede ser reducida. Incluso después El estudio clínico más respetado que examina el impactotanto de la psicoterapia y la medicación en 3
  4. 4. los síntomas del TOC en la juventud, es el Estudio de Tratamiento del TOC Pediátrico (POTS). En este estudio, la eficacia de sertralina enel TOC pediátrico durante 12 semanas, se comparócon la TCC, el tratamiento combinado, y el placebo. Cada tratamiento individual se mostró superior al placebo, y el tratamiento combinado fue superior a la TCC o sertralinasolas. Otro ECA que examinó la sertralina para jóvenes con TOC, también encontró mejoría significativa después del tratamiento activo al compararse con placebo,con efectos duraderos en el 70% de los pacientes que se examinaron 12 meses después. en el Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG),Trastorno de Ansiedad por Separación (TAS), y Fobia Social, a menudo en poblaciones mixtas con cualquiera de estos trastornos o sus combinaciones (Tabla I). Aunque los datosson limitados, el promedio de respuesta al tratamiento farmacológico de los Trastornos de Ansiedad noTOC, pareceser ligeramente mayor que la respuesta en el TOC. El mayor ensayo clínico de los trastornos de ansiedad no-TOC hasta la fecha, es el Estudio Multimodal de la Ansiedad Infantil(CAMS),que evaluó el tratamiento del TAG, TAS y de la Fobia Social. Los grupos de tratamiento incluyeron: tratamiento solamente con sertralina, tratamiento solamente con TCC, tratamiento combinado y placebo. Los trestratamientos activos fueron superiores al placebo (24%), encontrándose la mayor respuesta en la terapia combinada. Estos hallazgos sugieren que, mientras que la monoterapia, ya sea con medicamentos o psicoterapia, por sí sola puede ser eficaz para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, un enfoque multimodal tiene una mayor probabilidad de éxito. Se ha pensado aplicar este método terapéutico a la Depresión Pediátrica y formas complejas de TDAH, mientras que la evidencia para la terapia combinada es limitada para jóvenes con TEPT. Un ECA de 10 semanas en pacientes ambulatorios pediátricos con TOC mostró que la fluvoxamina fue efectiva. A pesar del comúnhallazgo clínico que dicta, que se necesitan varias semanas de tratamiento con ISRS antes de la mejoría de los síntomas, los estudios demuestran que la mejoría con ISRS vs. placebo fue evidente en la primera semana y esta mejoría se incremento a través del curso del tratamiento. Existen ECA’s que demuestran la eficacia de otros ISRS enel tratamiento del TOC, los que incluyen paroxetinay fluoxetina. En particular, el tratamiento con fluoxetina requirió 8 semanas antes de mostrar eficacia frente a placebo, y el uso de una dosis más alta sólo alargo el tiempo de respuesta.Los análisis secundarios mostraron que la paroxetina tiene tasas de respuesta significativamente más bajas entre los jóvenescon TOC que presentan comorbilidades, tales como: el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH),Ticso el Trastorno de Oposición Desafiante (TOD). Otros fármacos con eficacia demostrada para Trastornos de Ansiedad no-TOC en jóvenes incluyen: fluvoxamina y fluoxetina.Un estudio clínico abierto de seguimientomostró que el 94%de los pacientes que respondieron a fluvoxamina exhibieron un beneficio sostenido después de 6meses. Por otra parte, los pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con fluvoxamina, mostraron una alta tasa de respuesta, posterior al ensayo abierto con fluoxetina, lo que apoya el beneficio clínico de un juicio posterior del uso de un ISRS alternativo a pesar de la falta de respuesta al agenteinicial. En general, estos estudios clínicos sugieren que el efecto moderado del tratamiento con los distintos ISRS es relativamente similar. A pesar de la gran prevalencia de Trastornos deAnsiedad no-TOC, los estudios acerca de este tema son limitados en los niños y adolescentes. Además, los subtipos se mezclan a menudodentro de los grupos de tratamiento, lo que limita la capacidad de comparar la respuesta al tratamiento en cada trastorno específico. No obstante,ECA´s de ISRS han demostrado eficacia del tratamiento Pocos estudios han examinado cohortes selectivas condiagnósticos específicos de los trastornos de ansiedad no-TOC. Un ECA examinó el tratamiento con paroxetina en jóvenes con Ansiedad Social, lo que mostró una mayor 4
  5. 5. eficacia del medicamento en comparación a placebo.Además, un ECA pequeño de jóvenes con Trastorno de Ansiedad Generalizada, encontró una sólida respuesta a sertralina después de 9 semanas, en contraste conuna respuesta baja alplacebo. ECA´s de la respuesta a la medicaciónen jóvenes con Trastorno de Estrés Postraumático indican una mejora limitada enlos síntomas con la adición de sertralina a la terapia cognitivo-conductual enfocada en trauma, y muestra la falta de eficacia en comparación conplacebo después de 10 semanas.Algunos estudios han demostrado beneficiode los ISRS,pero la TCC centrada en el trauma ha demostrado efectividad más consistente. Hasta la fecha, ningún ECA ha examinado los efectos de la medicación en niños y adolescentescon Trastorno de Pánico. adversos, las interacciones con otros medicamentos, y la historia familiar de la respuesta de la medicación. Además, sólo se han evaluado beneficios a corto plazo en los ECA´s, y losresultados de las investigaciones no se pueden generalizar a la población clínicadebido a la exclusión de jóvenes con comorbilidades médicas o psiquiátricas. La edad también puede ser una consideración importante en la farmacoterapia.A pesar de las diferencias relacionadas con la edad en el metabolismoy las observaciones que los ISRS pueden ser más eficacesen el tratamiento de la depresión adolescente en comparacióncon la depresión de los más pequeños, los resultados de los ECA enjóvenes ansiosos no muestran efectos diferenciales en base a la edad. La evidencia se ve limitada especialmente para el tratamiento farmacológico de la ansiedad en niños menores a seis años de edad. Teniendo en cuenta los limitados datos farmacológicos, se considera a la TCC diseñada a la medida del nivel de desarrollo, como la primeralínea de tratamiento en niños muy pequeños. En casos de “no respuesta” alta, a la psicoterapia, el tratamiento con medicamentos debe ser considerado. Aparte de los ISRS, los medicamentos Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN) también se han probado en jóvenes con trastornos de ansiedad.En concreto, la venlafaxina XR fue examinada en dos ECA´s de 8 semanas en niños con Trastorno de Ansiedad Generalizada. A pesar de la mejoría insignificante en una evaluación inicial, en uno de los ensayos, los resultados agrupados revelaron una respuesta significativamente mayor en elgrupo tratado con medicación activa en comparación con placebo. Otro ECA de 16 semanas de venlafaxina XR en niñoscon Ansiedad Social, mostraron un beneficio significativo mayor que el placebo. Sin embargo, los estudios de venlafaxina en niños, mostraron un incremento de riesgo para desarrollar presión arterial elevada, disminución de latasa de crecimiento, y aumento de la ideación suicida, quedebe ser considerado con las familias antes de iniciar el tratamiento. Un meta-análisis de ECA´sque examina la toleranciay la eficacia del tratamiento farmacológico para la ansiedad,encontró que los ISRS y los IRSN mostraron un claro beneficio, con una tasa de respuesta global de casi el doble que el tratamiento con placebo; con los ISRS, un poco más beneficiosaque con venlafaxina XR. Preocupaciones de seguridad con los ISRS y los IRSN Existe una mayor preocupación por los efectos negativos de los ISRSe IRSN en la juventud, en particular la tendencia al suicidio o el suicidio emergente, estos han modificado los criterios de la voluntad familiary de la práctica clínica para iniciar el tratamiento con estosagentes, en particular para los niños con ansiedad clínica. La práctica indica que los niños que padecen de ansiedad tienden a sermás sensibles a los posibles efectos secundarios de estos medicamentos,sobre todo a las molestias físicas. Debe considerarse iniciar con dosis bajas de los fármacos, para mitigar estos efectos.Otros efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dolores de cabeza,alteraciones en el sueño, reducción de la libido y capacidad de respuesta física. En los ECA´s se han notado que la tasa de abandono el tratamiento con ISRS e IRSN, es casi dos veces mayor entre los sujetos que tomaron Debido a la falta de comparación de ECA´s de ISRS e IRSN, la elección del agente se basa a menudo en el perfil farmacológico de efectos 5
  6. 6. medicamentos activos en comparación con aquellos que tomaron placebo. Los efectos secundarios tiendena emerger tempranamente en el curso del tratamiento o durante los ajustes de la dosis, y desaparecen después de días a semanas. Es importante destacar que los antidepresivos llevan una advertencia de recuadro negro, desde que la FDA puso en conocimiento que pueden potenciar la aparición de pensamientos suicidas, un evento de baja frecuencia que, sin embargo hacen necesaria la existencia del consentimiento informado y el desarrollo de una estrategia de seguimiento. La aparición de pensamientos suicidas puede estar relacionado con los efectos activantes de los ISRS, lo que resulta en una mayor vivenciade las experiencias somáticas de la ansiedad, aumento de la labilidad emocionale incremento de la impulsividad. Los resultados de un ECA que examinó la activación como un efecto secundario de fluvoxamina en jóvenes ansiosos, indicó un mayor riesgo de activación durante el curso de la valoración. supervisión con ECG, debido al potencial que tienen para causar anomalías cardiacas, conllevan un riesgo elevado de accidentes mortales por sobredosis y tienen como otros efectos secundarios: constipación y sedación. Otros agentes Los ensayos controlados no apoyan el uso de benzodiacepinas en niños, sin embargo, estudios abiertos indican que existe beneficio sintomático, y varios agentes de esta categoríase utilizan en la práctica clínica para los niños muy ansiosos.Antes de iniciar el tratamiento, es importante discutir las cuestiones del manejo, el potencial de tolerancia, el riesgo decrisis a partir de la interrupción brusca del fármaco, y que se prefiere su uso a corto plazo enlugar de uso a largo plazo debido a su potencial adictivo. Las benzodiacepinas también pueden provocar entorpecimiento cognitivoo desinhibición en algunos niños, dando lugar al desarrollo de una conducta caracterizada por agitación. Sin embargo, cuando los niños tienen síntomas gravesque no responden a otros tratamientos, las benzodiacepinas usadas en el manejo temprano pueden ayudar a reducir los síntomas ypromover la participación en la terapia o asistencia a la escuela, muchoantes de que los ISRS sean efectivos. No existen estudios disponibles de su uso a largo plazo en niños, pero en estudios en adultos se observan que lasbenzodiacepinas tienen posibilidad de producir dependencia física y psicológica en adultos. A pesar de su relativa seguridad y tolerancia, la interrupción bruscade los agentes de acción corta a menudo resulta enmalestar generalizado y aparición de síntomas parecidos a la gripe.Los medicamentos a menudo requieren de 4 a 8 semanas para presentar beneficio clínico, y necesitanmás tiempo cuando se inicia con bajasdosis. Educar a las familias acerca de estas expectativas ypreocupaciones, a menudo previene el abandono de la medicaciónantes de tiempo. Otros agentes se han utilizado en la práctica clínica,pero tienen soporte más limitado en la literatura.La buspirona, un agonista parcial de los receptores de serotonina,demostró eficacia en 2 semanas, sin ningún efecto secundario en comparación con el placebo en un pequeño estudio controlado con placebo desarrollado en desordenes de ansiedad mixtos. Antidepresivos tricíclicos Los antidepresivos tricíclicos (ATC) también han demostrado su eficacia en varios ECA’s de jóvenes con ansiedad, sobre todoclomipramina, que lleva una indicación de la FDA para el tratamientodel TOC en niños mayores de 10 años. Los ECA’s que examinan el tratamiento de la ansiedad social o el rechazo a la escuela, han mostrado beneficios tanto para imipramine como para clomipramine. A pesar de que los ATC pueden ser considerados paralos pacientes que han sufrido intolerancia a los ISRS, o como adyuvante de un ISRS para conseguir una respuesta parcial en los jóvenes con TOC. Los ATC no sonpreferidos generalmente, ya que requieren Alfa-agonistas de acción central, guanfacina y clonidina, han sidoconsiderados en el tratamiento para jóvenes con trastorno de estrés postraumático y conducta desregulada. Sin embargo, se carece de investigación controlada que apoye el uso de estos agentes. Un pequeño estudio clínico abierto, de clonidina en pacientes de 3 a 6 años con trastorno 6
  7. 7. de estrés postraumático ha demostrado que este fármaco disminuye la excitación, la agresividad y la ansiedad. común para el uso de medicación alternativa y complementaria en niños y adolescentes.A pesar de la falta de evidencia rigurosa para apoyar el uso de medicamentos naturistas, la planta Kava tiene alguna evidencia acerca de su eficacia en múltiples ensayos de tratamiento. Además, una revisión de las plantas medicinales para el tratamiento del trastorno de ansiedad encontró que el ginkgo biloba y matricaria recutita, muestran efectos similares a los estudios con antidepresivos y benzodiacepinas. Mirtazapina es un antidepresivo que tiene alguna evidencia acerca de su eficacia para el tratamiento de ansiedad en adultos. La evidencia en los jóveneses limitada, existe un estudio clínico abierto positivo para la fobia social. Este agente se puede considerar en base a sus efectos sedantes y estimulantes del apetito para lalos pacientes con insomnio o poco apetito que no respondena los ISRS. En general, el uso de ISRS sigue siendo el tratamiento de primera línea,con la mejor evidencia de base. Sin embargo, para los pacientes que no toleran o no se benefician de los ISRS, se pueden considerar una variedad de opciones de tratamiento. Propranolol, es otro agente con alguna evidencia deeficacia en los adultos, pero carece de datos sistemáticos para apoyarsu uso en niños y adolescentes. Un estudio transversal piloto de Propranolol en 11 pacientes pediátricos con trastorno de estrés postraumático, mostró mejoras en relación con el placebo en el tratamiento desíntomas de hiperactivación y de intrusividad en la mayoría de pacientes. Un algoritmo de tratamiento propuesto se describe en la Tabla II, y se espera que se perfeccione conforme crece la evidencia clínica. Consideraciones de tratamientoinformados por el diagnóstico Existegran variedad de agentes que son utilizadosocasionalmente a pesar de la falta de pruebas controladas. Por ejemplo, el bupropión, un inhibidor de la dopamina y la norepinefrina, no se ha estudiado en niños o adolescentes con ansiedad. Del mismo modo, la gabapentina tiene evidencia limitadade mejoría en los síntomas de ansiedad en adultos, pero no ha sido probada en jóvenes. Otra posibilidad interesante es la D-cicloserina, un agonista parcial del receptor N-metil-D-aspartato, que se ha tomado en cuenta para potenciar los beneficios de la terapia de exposición. DosECA han apoyado su uso como una estrategia adyuvante para los jóvenes con TOC y Trastorno de Ansiedad Social.Mientras que la D-cicloserina no tiene beneficios directos enausencia de otros tratamientos, se cree que aumenta a eficacia de la psicoterapia, al facilitar los mecanismos de neuroplasticidad. Jóvenes diagnosticados con un trastorno de ansiedad, tienen una alta probabilidad de sufrir múltiples trastornos de ansiedad al mismo tiempo, incluyendoTrastorno Depresivo Mayor, Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad(TDAH), Trastorno deOposición Desafiante (TOD)y el Síndrome de Tourette. En CAMS, entre los jóvenes que reunieronlos criterios para uno o más trastornos de ansiedad, el 46% cumplieron con los criteriospara otros trastornos de interiorización, el 11,9% para el TDAH, el 9,4% para TOD, y el 2,7% para tics. Los terapeutas, por lotanto, deben realizar una amplia evaluación de los síntomas de ansiedad, y evaluar el grado de deterioro, cuidando en enfocarse en los subtipos de trastornos de ansiedad a fin de priorizar el tratamiento. La atención a estas comorbilidadeses esencial para el tratamiento completo, pero puede requerirun enfoque por etapas. Las familias a menudo usan remedios complementarios y alternativosantes de buscar tratamiento psiquiátrico. Un estudio encontró que "la ansiedad y el estrés", fue la tercera razón más Los factores de riesgo para tener una combinación entre depresión yansiedad incluyen edad avanzada y una mayor severidad de los síntomas del trastorno de ansiedad. Aunque la mayoría de los 7
  8. 8. ECA excluyen el diagnóstico de trastorno depresivo de entrada, los estudios clínicos abiertos que usaron citalopram mostraron una tasa significativamente menor derespuesta en los pacientes con ansiedad y depresión comórbidaen comparación con su efecto en cualquiera de las dos por separado. riesgo de eventos traumáticos, y a menudo interfiere con la detección y el tratamiento apropiado de los trastornos de ansiedad. Los trastornos de ansiedad también presentan mayor riesgo de desarrollartrastornos alimenticios, incluyendo anorexia nerviosa y trastornos por “atracones”. Los pacientes deben recibir vigilancia acerca de sus límites alimenticiospara afrontar las reacciones de ansiedad ante la comida y sus posibles consecuencias, haciéndoles tomar en cuenta que los beneficios nutricionales a menudo afectan a la función cerebral y al juicio. El miedo de comer puede ser la evitación más extrema durante la psicoterapia. Es mínima la evidencia que apoya el uso de los ISRS para ayudar a conseguir la restauración del peso, sin embargo, el manejo farmacológico, puedeser útil para tratar la ansiedad o la depresión concurrente. Los niños con la desregulación conductual como resultado de la ansiedad, por consiguiente, pueden mostrar características de oposicionalidad,dando lugar a diagnósticosde trastornos de conducta disruptiva o TOD. Los niños ansiosos pueden negarse acumplir con las exigencias de las figuras con autoridad, como salir de casa a tiempo o leer en voz alta en clase, ypueden abstenerse de comunicar sus sentimientos de miedo intenso y vergüenza, que a menudo impulsan esta oposicionalidad. La psicoeducación familiar y la coordinación con la escuela pueden reducir los conflictos. Después del tratamiento, las características de la externalización de otros trastornos deben ser reevaluados. Los niños con Trastornos del Espectro Autista (TEA) a menudoexhiben agitación y respuestas de ansiedad a muchos estímulos,incluyendo rituales y conductas obsesivas. La comorbilidad más comúnmente diagnosticada con TEA es el trastorno de ansiedad social. Un meta-análisis de los limitados datos, sobre el tratamiento de niños con trastornos del espectro autista encontró que el tratamiento con ISRSse asoció con reducción de la ansiedad, disminución de las conductas repetitivas, y la mejora global de la funcionalidad. Sin embargo, dos estudios recientes sobre el tratamiento delautismo con citalopramy fluoxetina, para comportamientos rituales fueron negativos,y otro meta-análisis expresala falta deeficacia y el riesgo de mayores efectos secundarios cuando se compara con grupos tratados con placebo. Sin embargo, las recomendaciones clínicasincluyen la consideración de uso de ISRS en algunos niños y adolescentes con TEA con síntomas de ansiedad. Los trastornos de ansiedad en los niños a menudo ocurren conjuntamente con TDAH. Los niños ansiosos pueden tener dificultades para centrar su atención debido a su hipervigilancia o preocupación por sus compañeros, a diferencia de los impedimentos relacionados con el TDAH. Por lo tanto la evaluación cuidadosa, es esencial para tratar la sintomatología central, y también para vigilarlos posibles efectos ansiógenos de medicamentos durante los ensayos estimulantes. Los niños con TDAH y ansiedad comórbidaquesiguen exhibiendo rasgos de ansiedad después del tratamiento estimulante, no mostraron ningún beneficio para la ansiedad, con la adición de fluvoxamina a su régimen estimulante, cuando se compara con la adición de placebo, lo que indicaque no se debe utilizar la polifarmacia, para conferirmejoría en la eficacia del tratamiento en los trastornos con comorbilidades. A pesar de que la tricotilomanía o el impulso repetitivo de arrancarse el cabello,se muestran como un trastorno de control de los impulsos, los factores desencadenantes para los tirones de cabello repetitivos suelen ser pensamientos ansiosos, y el impulso a tirarlo suele ir acompañado de ansiedad. Sin embargo, los estudios de tratamiento con ISRS han mostrado La mayoría de los adolescentes con trastornos de abuso de sustanciastienen diagnósticos psiquiátricos de comorbilidades, especialmente ansiedad. El consumo de sustancias aumenta el 8
  9. 9. bajas tasas de respuesta. La TCC con “terapia de inversión del hábito” es el tratamiento de primera línea recomendado. Mientras la co-ocurrencia de la discapacidad motora del Síndrome de Tourette con TOC es muy común, se piensa que el tratamiento de uno de los trastornos no afecta significativamente la discapacidad asociada con la sintomatología del otro. satisfacer de manera apropiada las demandas de respuestas a estímulos estresantes. Las mejoras en la comprensión de los circuitos neuronales relacionados con esta adaptación resistente, además de comprender los procesos que catalizan el cambio en estos circuitos, permite desarrollar objetivos neuronales emergentes para mejorar el tratamiento. En contraste con la farmacoterapia para los trastornos de ansiedad en los jóvenes, hay muchos más medicamentos aprobados por la FDApara el tratamiento de la ansiedad en los adultos. Estos incluyen múltiplesbenzodiacepinas (alprazolam, clomipramina, clorazepato,lorazepam, oxazepam); múltiples ISRS (paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina); IRSN (venlafaxina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina); IMAO(fenelzina), y agentes misceláneos (buspirona e hidroxizina). Estos hallazgos no necesariamenteapoyan su uso en jóvenes. Se sabe que múltiples tipos de aprendizaje inducen adaptación estructural de la conectividad y funcionabilidad del cerebro, yesta respuesta está diseñada para satisfacer las demandas de las tareas específicas de aprendizaje, mientras las demandas de la actividad aeróbica por el ejercicio de ratas en cinta caminadora, induce un mayor crecimiento de los vasos sanguíneos en la corteza del cerebelo de estas ratas; las crecientes demandas de aprendizaje del entrenamiento acróbata están asociadas con el crecimiento de la conectividad sináptica, llamado sinaptogénesis. El estrés puede inducir el aprendizaje emocional y del mismo modo formar patrones específicosde alteraciones en la arquitectura sináptica. La evidenciaa partir de estudios en humanos con traumas infantiles sugiere que estas alteraciones pueden llegar a ser mal adaptativas en el estrés extremo,resultando en futuras reducciones volumétricas en regiones del hipocampo que se asocian con un PTSD posterior.Modelos de estrés crónico moderado en roedores (CRS) repiten resultados en cambios de comportamiento que sugierenansiedad y depresión. Los cambios neuroatanomicos incluyen una disminución significativa en las dendritas prefrontales e hipocámpicas, incluyendo disminución de su longitud, disminuciones de sus ramificaciones, y reducción de su número postsináptico en la médula espinal. Esta plasticidad morfológicapuede comenzar como una respuesta adaptativaa la potencial citotoxicidad, limitando la vulnerabilidad de los receptores excitatorios expuestos, pero cuando es excesiva,finalmente conduce a alteraciones en la plasticidad estructural.A pesar de los efectos adversos conocidos causados por el estrés grave sobre la plasticidad y los circuitos neuronales, algunas experiencias estresantes pueden conferir resistencia futura,sobre todo tras condiciones de alta tensión. Perspectivas de la Neurociencia sobre los trastornos de ansiedady su tratamiento Como se describe en este número, los trastornos de ansiedad enniños y adultos implican alteraciones en la capacidad de respuesta al miedo,impulsado por ajustes de la comunicación entre componentes concretos del circuito neurológico del miedo. Las respuestas de miedo excesivo,inducen cambios estructurales duraderos en varios componentes de la conectividad sinápticay de plasticidad, contribuyendo al mantenimiento de la sintomatología ansiosa, aun cuando los factores estresantes son abolidos. La mayor comprensión de los tratamientos para la ansiedad,que incluye tanto la farmacoterapia y la TCC,revela que más allá de evitar los factores de estrés, o simplemente olvidarasociaciones pasadas, aliviando el impacto negativo deestas experiencias; requiere de mecanismos de aprendizaje activos, orientados a reorganizar la estructura y función del cerebro. Las mejoras de comportamiento en modelos animales de ansiedad, se impide, cuando estos mecanismos de plasticidad son inhibidos experimentalmente.El éxito de los tratamientos probablemente se asocia con que estos facilitan la adaptación neuronal para 9
  10. 10. De manera similar a la sinaptogénesis y a la remodelación dendrítica, se entiende a la neurogénesis como una respuesta de adaptación cerebral que se realiza durante toda la vida y que puede verse afectada por la ansiedad y su tratamiento.La neurogénesis es aumentada por factores de la experienciadel individuo (tales como la experiencia enriquecida), mientras que disminuye enmuchos ejemplos de estrés y depresión en animales. comportamiento y restaurar los niveles de neurotrofinas en animales de experimentación. Después de la restricción repetida al estrés en ratas, venlafaxina aceleró la restauración de los niveles de neurotrofinas y neurogénesis en el hipocampo. Duloxetinatambién incrementó la producción local de neurotrofinas de transcripción en las sinapsis, mejorando la plasticidad,y este efecto se observó sólo después de la administración crónica del medicamento. De manera similar, se cree que la expresión de las neurotrofinas y de sus receptores, quesubyacen a los cambios rápidos en la arquitectura dendrítica y sináptica;se ve afectada por el estrés ymejora en condiciones de aprendizaje. Las interferenciascon la neurogénesis o la producción de factores neurotróficos enel hipocampo impiden el desarrollo de efectos sobre el comportamiento de los antidepresivos, destinadas a mejorar las respuestas de miedo en los experimentos con animales. Los medicamentos y la TCC pueden mejorar la mala adaptación estructural y las respuestasneuroquímicas mediante el aumento de la resistencia de los circuitos de estrés,a las alteraciones de la proliferación neuronal y sináptica,lo que permite una mayor conectividad sináptica, adaptabilidad y conservación de lafunción. Se cree que varios de los mediadores conocidos que afectan las respuestas de ansiedad,incluyendo tanto las experiencias estresantes y los medicamentos terapéuticos; funcionan a través de mecanismos epigenéticos que implican cambios en laregulación de los arreglos de cromatina que son realizados por las histonas.Se han visto efectos neurotróficos similares en animales, mediados por la acetilación de las histonas; después de tratamientos de enriquecimiento del medio ambiente, logrando una mejoría en la plasticidad y en el aprendizaje, incluso en los ratones con historia de un estrés severo o neurodegeneración. Esta idea es apoyada por los resultados experimentales de cambios tróficos inducidos por ISRS en varios elementos neuronales,incluyendo la promoción de la expresión de neurotrofinas y de la neurogénesis en regiones cerebrales relacionadas con los trastornos de ansiedad. Los ISRS han demostrado bloquear el efecto negativo del estrés sobre la neurogénesis en el hipocampo e inducenmejores respuestas en el comportamiento e incremento de múltiples proteínas remodeladoras de la sinapsis. Además la administración crónica, de ISRS incrementó la expresión de factores neurotróficos, lo que sugiere queel retraso en la respuesta clínica a los ISRS puede reflejar el tiempo de evolución de la neurogénesis u otros cambios en la excitabilidad neuronal. Como la neurogénesis se limita a las regiones cerebrales circunscritasdespués del desarrollo temprano del cerebro, los ISRS han demostrado que inducen la remodelación sináptica y mejoras del comportamiento, incluso cuando la neurogénesis se ve impedida, es poco probable que el mecanismo de plasticidad sea el único responsable de las mejoras relacionadas con la farmacoterapia en los trastornos de ansiedad y de estado de ánimo. En efecto, se cree que aparte delos cambios en la arquitectura sináptica, existen mediadores neuroquímicos, fisiológicos, hormonales y moleculares, que desempeñan un papel esencial en la respuesta al estrésy su tratamiento. Además, mientras que la plasticidad neuronal y la mejoría dendrítica, permiten el cambio y la aplicación de redes neuronales más adaptativas,también pueden conferir un riesgo a una mayor consolidación de las respuestas inadaptativas, ya que la proliferación no es estrictamente a favor a la adaptación. Varios medicamentos contra la ansiedad, incluyendo IRSN, han mostrado normalizar el De hecho, la proliferación dendrítica aumenta selectivamenteen algunas neuronas orbitofrontales 10
  11. 11. y de la amígdala en respuesta al estrés, y se cree que contribuyen a la reactividad alterada. asocian con cambios en la estructura y función neuronal, y que a partir de los tratamientos con psicoterapia o medicamentos, se mejoran estas anormalidades en varias maneras. Los tratamientos futurospueden centrarse en la mejora de este proceso para fortalecer el aprendizaje emocional para facilitar la resistencia, en oposición acontribuir a la mala adaptación de la reactividad al estrés. Estos resultados indican que en términos generales los tratamientos de ansiedad no están dirigidos exclusivamente al déficit de neurotransmisoressino que debería centrarse en facilitar la reorganización adaptativa al fortalecer los mecanismos de plasticidad, que se cree son afectados por la ansiedad patológica. Múltiples formas de tratamiento pueden trabajarsinérgicamente para mejorar esta respuesta de adaptación. Agentes farmacológicos futuros podrían permitir una mayor precisiónen la selección de elementos específicos neuronales, que se cree modulaneste proceso, en particular los afectados en diversas formas de enfermedad psiquiátrica. Conclusión Los trastornos de ansiedad son comunes en niños y adolescentes,y contribuyen a deficiencias significativas en la calidadde vida, a menudo procedentes de evitación conductual quepueden limitar las tareas normales de desarrollo. Si bien haymuchos más ECA de tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad en adultos, en comparación con los jóvenes, existe un incremento de la evidencia, en cuyos estudios las intervenciones se aplican cuidadosamente a niños y adolescentes para mejorar su sintomatología, particularmente cuando existen las crisis agudas. La mejor práctica es el uso de la combinación de la TCCque se adhiere a modelos manualizados, junto con los medicamentos.Los ISRS son los agentes de primera elección para los trastornos de ansiedad, y existe la opción de elegir un ISRS alternativo, cuando la primera elección no fue correcta. Las otras opciones de tratamiento farmacológico, incluyendo el uso de antidepresivos tricíclicos y de benzodiacepinas de corto plazo, pueden considerarse, pero carecen de evidencia y pueden conllevar riesgos adicionales. La evidencia que surge de estudios en animales y humanos sugiere que los trastornos de ansiedad se Autor ECA Medicación Duración (semanas) Dosis N Total Edades y Diagnósticos 11 Tamaño del efecto del Número necesario de Objetivo clínico/Tasa de Efectos adversos notables
  12. 12. tratamiento RUPP Grupo de estudio en Ansiedad 2001 Rynn, Siqueland & Rickels, 2001 Birmaher et al, 2003 Wagner et al, 2004 Fluvoxamina (FVL) 8 Fijo-Flexible (4.0 mg/kg/día) 128 6-17 GAD, SoP,SAD 1.1 pacientes tratados 2 Sertralina (SER) 9 Fijo (50 mg) 22 5-17 GAD 1.9 1 CGI-I ≤2 SER 90% PBO 10% Fluoxetina (FLX) 12 Fijo (20 mg) 74 7-17 GAD, SoP, SAD 0.4 4 Paroxetina (PAR) 16 Flexible 10 -50 mg/kg/día (24.8 mg) 322 8-17 SoP N/A 3 CGI-I ≤2 FLX 61% PBO 35% CGI-I ≤2 PAR 78% PBO 38% Black & Uhde, 1994 Walkup et al, 2008 Fluoxetina (FLX) 12 15 N/A 12 6-11 Mutismo electivo 7-17 GAD, SoP, SAD 0.67 Sertralina (SER) Fijo (0.6 mg/kg/día) Fijo-Flexible COMB(133.7 mg) SERT (146.0 mg) COMB= 0.86 SERT= 0.45 CBT= 0.31 COMB=1.7 SERT= 3.2 CBT= 2.8 March et al, 2007 Venlafaxina ER (VFX) 0.46 5 Rynn et al, 2007 (estudios del fondo común) Venlafaxina ER (VFX) 16 8 488 Basada en el peso-Flexible (141.5mg) 293 Basada en el peso-Flexible 320 8-17SoP 6-17 GAD 0.42 N/A respuesta CGI-I ≤2 FLV 76% PBO 29% CGI-I ≤3 FLX 80% PBO 40% CGI-I ≤2 COMB= 80.7% SERT= 54.9% CBT= 59.7% PBO= 23.7% CGI-I ≤2 VFX 56% PBO 37% CGI-I ≤2 VFX 69% PBO 48% Malestar abdominal Incremento de la actividad Dolor abdominal, agitación Insomnio, disminución del apetito, vómito, agitación Insomnio, fatiga. Anorexia, astenia, nausea Cefalea, dolor abdominal, anorexia Tabla I. ECA´s de ISRS e IRSN en trastornos no-TOC pediátricos. CGI-I Impresiones Clínicas Globales-Escala de Mejoría; COMB: combinado; CBT: Terapia Cognitivo Conductual 12
  13. 13. Algoritmo de tratamiento Seleccione ISRS. Valorar a cada 2-4 semanas hasta que exista respuesta sintomatológica, hasta que los efectos secundarios impidan los futuros incrementos de dosis, o cuando llega a la dosis máxima. Si son ineficaces o intolerables, use un ISRS alternativo para un segundo intento. Clase IRSS Medicación Sertralina Dosis inicial 12.5-25 mg Rango Dosificación terapeútica total 50-200 mg Efectos adversos comunes Nausea Sedación Cefalea Cuidado especial/ monitoreo Después de dos intentos fallidos con ISRS, reevaluar o consultar, tenga en cuenta la clomipramina para el TOC, VFX para no-TOC. Si sigue sin haber respuesta, o preferencia familiar, tenga en cuenta la buspirona o Mirtazapina, solas o en aumento. Tricíclicos IRSN 5-HTagonistas parciales Tetracíclicos Considere benzodiacepinas para el alivio agudo de los síntomas severos o después de la falta de respuesta a múltiples intentos. Benzodiacepinas Fluoxetina Fluvoxamina Citalopram Paroxetina Clomipramina Venlafaxina XR (VFX) Buspirona Mirtazapina Clonazepam Lorazepam 5-10 mg 12.5-25 mg 5-10 mg 5–10 mg 25 mg 37.5 mg 5 mg tres veces al día 7.5-15 mg 0.25-0.5 mg 0.5-1 mg 10-60 mg 50-200 mg (Rx 2/día dosis por encima de 50 mg) 10-40 mg 10-40 mg 100–150 mg 75–225 mg (Rx al acostarse o dos veces al día) 1–60 mg (Rx tres veces al día) 7.5–30 mg (Rx al acostarse) 0.25– mg (Rx cada día a tres veces al día) 0.5– 6 mg (Rx cada día a cuatro veces al día) Activación nausea insomnio Hiperactividad Malestar abdominal Somnolencia, insomnio, diaforesis Sedación, nausea, boca seca Boca seca Constipación Diaforesis Nausea Sedación Discinesia Sedación Desinhibición Cefalea Incremento del apetito sedación, Discinesias Sedación, confusion Sedación, confusion Hipotensión HTA de rebote letal en OD nivel ≤400 HTA Taquicardia suicidio Seguro con benzodiazepines Ganancia de peso Desinhibición, tolerancia, crisis por la discontinuación Desinhibición, tolerancia, crisis por la discontinuación TOC; ECG, Presión arterial Monitoreo para minimizar el riesgo de sobredosificació n TAG Nodepresivos Aumento Efectos secundarios sexuales Estimulación del apetito Insomnio Pocas interacciones Alivio a corto plazo de crisis de ansiedad aguda Acción duradera Alivio a corto plazo de crisis de ansiedad aguda Acción corta Afección hepática Para TOC ≥ 10 Para adultos Para adultos Para adultos Para adultos Para adultos Tendencias suicidas, activación (inquietud, impulsividad), síndrome de serotonina; Desarrollar un plan de seguridad y los medios para evaluar los efectos secundarios precoces, que se pueden resolver en 1-2 semanas, evitar la interrupción abrupta de paroxetina, sertralina, fluvoxamina y citalopram. Indicaciones específicas TAG Vida media larga Aprobación FDA Para TOC ≥6 Para TOC ≥7 No ECA´s; pequeñas interacciones Para TOC ≥8 Fobia social; No en depresión Para adultos Para adultos 13
  14. 14. 14

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