CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA
CURSO DE PREGRADO 2006
Dr. Horacio Belhart
TRATAMIENTO DE TUBERCULOSIS Y LEPRA

TUBERCULO...
•  Liberación de enzimas líticas y metabolitos reactivos que aumentan la
  capacidad bactericida.
• Lesión del tejido circ...
ISONIAZIDA ( I )

Perfil farmacológco: inhibición de la vía sintética oxigeno dependiente de
los ácidos micólicos.
-es un ...
-Pueden adquirir resistencia a muy corto plazo si se utiliza sola
(1 de cada 106 de los bacilos de TBC es resistente)
-La ...
-Hiperuricemia que a menudo cursa sin síntomas.
-Suelen aparecer artralgias, particularmente en los hombros
Conveniencia
-...
-Ototoxicidad
-Infrecuente bloqueo neuromuscular agudo
Conveniencia
-Son muy polares por lo que se administra por vía IM
-...
Recomendaciones de Tratamiento por categoría diagnóstica “OMS”

 Categoría                                 Fase Inicial   ...
LEPRA (ENFERMEDAD DE HANSEN)
*Infección por el Mycobacterium Leprae
*Año 1982 12.000.000 de pacientes en el mundo requería...
RIFAMPICINA
Siempre junto a otro (Dapsona). Dosis de 600mg/ día puede ser eficaz en la
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CLOFAZIMINA
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Tuberculosis Y Lepra

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  1. 1. CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA CURSO DE PREGRADO 2006 Dr. Horacio Belhart TRATAMIENTO DE TUBERCULOSIS Y LEPRA TUBERCULOSIS: Enfermedad causada por microorganismos que pertenecen al complejo Mycobacterium tuberculosis, que habitualmente afecta los pulmones pero que en el 30 % de los casos existe afectación de otros órganos. Epidemiología TBC en el mundo • Mas del 30 % (2 billones) de la población mundial esta infectada con el bacilo de la tuberculosis • Mas de 8 millones por año tienen TBC activa • Produce mas 2 millones de muertes por año • El 75 % de la población afectada es económicamente productivo (15 y 55 años de edad) HUÉSPED. Población susceptible: *Urbana de menores recursos *Portadores HIV *Internos en penitenciarias *Alcohólicos y usuarios de drogas endovenosas *Internos en instituciones que albergan enfermos crónicos *Personal de salud encargado al cuidado de estos pacientes *Pacientes con insuficiencia renal crónica Forma de trasmisión: *La mayoría de los casos por gotitas de Pflüye en el aire *Inoculación cutánea Riesgo de Infección: *Contacto intimo *Infectividad de la fuente de contagio Rasgos inmunológicos: • Rta inmune celular (Ej. típico) • Macrófagos alveolares bacteriostáticos (bacilos IC) • Libre multiplicación en foco 1° con MTS • LT CD4+ / Macrófago (Ag asociado a molécula de clase II del CMH) determina activación y proliferación (clones) • LT producen linfoquinas + macrófagos
  2. 2. • Liberación de enzimas líticas y metabolitos reactivos que aumentan la capacidad bactericida. • Lesión del tejido circundante • Reactividad a la prueba de la tuberculina (3-9 semanas) • La manifestación patológica de la TBC depende de la Rta inmunológica y de la carga antigénica local. Poco Ag / Rta elevada.............................granuloma Elevada carga y Rta ................................caverna Elevada carga y Rta deficiente ...............TBC no reactiva. MICROORGANISMO Familia: Micobacteriaceaes Orden: Actinomycetales Especies: 1-Micobacterium Bovis (menos del 3 % de todas las TBC y asociado con elevada resistencia a la Pirazinamida) 2-Micobacterium tuberculosis -reservorio humano -aerobio no esporulado -inmóvil con alto contenido de lípidos en la pared -desarrollo lento ( 15-20 hs comparado con 1hs para GC) -formación de colonias (4-6 semanas) en medios stand. -ácido alcohol resistente (igual que Nocardia y otros) -tienden a crecer en grupos paralelos -produce colonias en forma de cordones serpenteantes ANTIMICROBIANOS DESTINADOS AL TTO DE LA TUBERCULOSIS 1-DROGAS ESENCIALES O DE PRIMERA LINEA * ISONIACIDA * RIFAMPICINA * PIRAZINAMIDA * ETAMBUTOL * ESTREPTOMICINA 2-DROGAS DE RESERVA O DE SEGUNDA LINEA * AMIKACINA * KANAMICINA * CICLOSERINA * ETIONAMIDA * PROTIONAMIDA * CAPREOMICINA * ACIDO PARAMINOSALICILICO * CIPROFLOXACINA * LEVOFLOXACINA
  3. 3. ISONIAZIDA ( I ) Perfil farmacológco: inhibición de la vía sintética oxigeno dependiente de los ácidos micólicos. -es un pro fármaco que tiene que ser activado por una peroxidasa-catalasa de la micobacteria Actividad Antimicrobiana y Resistencia: - Bactericida en fase de división rápida. Bacteriostática en etapa de reposo -si se utiliza como monodroga 70% de pacientes Resistencia -25% de cepas Resistentes tienen una deleción del gen de catalasa -Mutantes Resistentes se suceden a frecuencia de 106 (las lesiones de TBC tienen concentraciones mayores 108 ) Usos clínicos -es una de la drogas más importantes para el tratamiento de la TBC activa en asocicación. -Esta indicada en prevención en casos de contacto activo de TBC pulmonar Reacciones Adversas La frecuencia de RA es dosis y tiempo dependiente HEPATOTOXICIDAD. Elevación de enzimas hepáticas en el 20 % Hepatitis en el 1 % que motiva discontinuar el tratamiento. Ocurre en particular en los acetiladores rápidos NEUROPATÍA PERIFÉRICA 10 – 20% de los casos (disminuye con piridoxina25 a 50 mg en aquellos pacientes predispuestos neuropatía). Ocurre en particular en acetiladores lentos Otros efectos pueden ser trastornos digestivos y tinnitus, reacciones alérgicas y LES, anemia Conveniencia -Se absorbe fácilmente y en su totalidad -Amplia distribución, incluyendo SNC -Logra concentraciones bactericidas por largo tiempo en tejido infectado -Metabolismo hepático por acetilación (heterogeneidad genética), por hidrólisis y en pequeñas cantidades conjugación -Vida media que puede alterarse en insuficiencia hepática y por rapidez de acetilación (1 h en los rápidos y 2 a 5 hs en los lentos) Dosis de 5mg/ kg/ día hasta un máximo de 300mg/día por vía oral o parenteral RIFAMPICINA (R) Perfil farmacológico -Inhibe la síntesis de ARN, al unirse a la subunidad B de la polimerasa de ARN dependiente de ADN. Actividad Antimicrobiana y Resistencia -Tiene actividad contra cocos GRAM +, GRAM –, Chlamydias y Micobacterias
  4. 4. -Pueden adquirir resistencia a muy corto plazo si se utiliza sola (1 de cada 106 de los bacilos de TBC es resistente) -La resistencia se debe a una alteración de la polimerasa (por mutación del gen para la subunidad B) Usos clínicos -Es una de las principales drogas en asociación. -Puede ser una alternativa para la Isoniazida en la profilaxis -No debe utilizarse sola, al igual que la Isoniazida, por el desarrollo de resistencia -También tiene eficacia demostrada en algunas micobacterias atípicas y en lepra cuando se emplea junto con una sulfona -Entre otras indicaciones, se emplea como profilaxis para la enfermedad meningocócica y meningitis por H. Influenzae. Reacciones Adversas -Coloración naranja de orina y secreciones -HEPATOTOXICIDAD. Hepatitis colestásica Otros: Síndrome pseudogripal, Erupciones cutáneas, Síntomas digestivos, proteinuria de cadenas ligeras Conveniencia -Buena absorción oral. Los alimentos interfieren con la absorción. -Se distribuye ampliamente y logra ingresar a sitios donde otros fármacos no (abscesos, cavidades pulmonares, etc) -Se elimina por bilis y tiene recirculación entero hepática -En las primeras dos semanas la V1/2 se acorta por inducción hepática -INTERACCIONES. Es un potente inductor de las enzimas microsomales hepáticas lo que hace que la V ½ de algunos medicamentos (anticonceptivos, anticoagulante, anticonvulsivos, etc) este disminuida -No requiere ajuste de dosis en casos de función renal alterada -DOSIS 600 mg /día (10mg/kg / día) por vía oral PIRAZINAMIDA (P) Perfil farmacológico -Se desconoce el sitio y el mecanismo de acción -La resistencia se produce por mutación en la enzima “pirazinamidasa” micobacteriana y también por alteración en la captación de Pirazinamida -Es activa en medios levemente ácidos y tiene capacidad de destruir los bacilos dentro de los macrófagos Usos clínicos -Componente de todas las pautas de quimioterapia antituberculosa de seis y ocho meses de duración que recomienda actualmente la OMS. -Es elegido por su efecto sobre los microorganismos intracelulares residuales Reacciones Adversas - HEPATOTOXICIDAD. Son frecuente elevaciones moderadas de transaminasas durante las primeras fases del tratamiento. Es rara la hepatotoxicidad grave.
  5. 5. -Hiperuricemia que a menudo cursa sin síntomas. -Suelen aparecer artralgias, particularmente en los hombros Conveniencia -Se absorbe bien por vía oral y se distribuye ampliamente -La dosis es de 15 a 30 mg/ kg/ día divida en tres dosis a intervalos iguales ETAMBUTOL (E) Perfil farmacológico -Desconocido.Es probable que actúe inhibiendo la enzima arabinosil transferasa implicada en la reacción de polimerización de componente de la pared (arabinoglucano) -Es activo contra el M. tuberculosis, Bovis y algunas micobacterias atípicas (Avium y Kansasii) -Suprime a gran parte de bacilos resistentes a Isoniazida y Estreptomicina -La resistencia surge con lentitud y generalmente se debe a mutación en el gen que codifica la enzima arabinosil transferasa Aplicaciones terapéuticas -Se debe utilizar en combinación para prevenir o diferir la aparición de cepas resistentes. Reacciones Adversas -La principal es la neuritis óptica retrobulbar, manifestada por disminución de la agudeza visual o alteración para distinguir los colores (rojo y verde) -También se visto Hiperuricemia Conveniencia -Se absorbe bien por vía oral -El 75 % de la dosis se excreta por orina sin modificar , por lo que se debe ajustar la dosis IRC -Pasa la BHE si esta inflamadas -Se utiliza a dosis de 15-25 mg /kg asociado a R o IZH -No esta recomendado en niños < de 5 años ESTREPTOMICINA (S) Perfil farmacológico -Bloqueo de la síntesis de proteínas y disminución de la fidelidad de traducción del ARN m en el ribosoma (30S) -La mayor parte de las cepas de M. tuberculosis y algunas de Avium y Kansasii son sensible a concentraciones de 10 mcg /ml -No es activa contra microorganismo intracelular -La resistencia en el caso de la Estreptomicina se produce por mutación de los genes que codifican la proteína ribosomal S, alterando el sitio de fijación. Usos clínicos -Por su toxicidad se ha disminuido notablemente su empleo -Se utiliza asociado a otros cuando es necesario emplear la vía parenteral Reacciones Adversas -Nefrotoxicidad
  6. 6. -Ototoxicidad -Infrecuente bloqueo neuromuscular agudo Conveniencia -Son muy polares por lo que se administra por vía IM -Es eliminado casi por completa a nivel renal. FÁRMACOS DE RESERVA AMINIGLUCOSIDOS * AMIKACINA , KANAMICINA y CAPREOMICINA -Utilizados para tratar a cepas resistentes a la Estreptomicina (en particular la AMIKACINA -La farmacología es muy similar a la de otros aminoglucósidos -Se utilizan a dosis de 15mg/kg/ día por vía IV O IM TIOAMIDES * ETIONAMIDA Y PROTIONAMIDA -Relacionado químicamente con la Isoniazida -También bloquea la síntesis de ácidos micólicos -Logra buena concentración en liquido cefalorraquídeo FLUOROQUINOLONAS * CIPROFLOXACINA Y LEVOFLOXACINA -Además de tener actividad contra bacterias GRAM + Y GRAM- inhiben cepas de M. TBC y M. Atípicas -Las concentraciones inhibitorias se logran con dosis estándares -Pueden adquirir resistencia por mutaciones espontáneas de genes cromosómicos que alteran la ADN girasa CICLOSERINA -Es un inhibidor de la síntesis de la pared ACIDO PARAMINOSALICILICO Perfil farmacológico Análogo del PABA, con actividad bacteriostática, Mecanismo de acción similar al de las Sulfas -Con actividad muy especifica contra el M. TBC
  7. 7. Recomendaciones de Tratamiento por categoría diagnóstica “OMS” Categoría Fase Inicial Fase de de Paciente con TBC (diario o 3 veces por Continuación tratamiento semana ) I Nuevo paciente con B + o con 6IE B- pero con gran afección 2 meses EIRP 4IR pulmonar o o (SIRP) 4 I3 R3 HIV + o F.extra pulmonar II Caso con tto previo y Esputo + 5IRE : recaída; fracaso; tto post- 2meses IRPES / o interrupción 1IRPE 5 (IRE)3 III Caso nuevo pulmonar con B- 2 meses IRPE 4(IR)3 (no a la categ. I). Casos nuevos de formas 6 IE menos graves extrapulmonar IV Caso crónico (Esputo +después de tto supervisado) Regímenes idem o sospecha de resistencia a personalizados fármacos para la TBC *Algunos autores recomiendan una fase de continuación de 7 meses con (IR) para pacientes de categoría I afectados de Meningitis , TBC miliar y raquídea con signos neurológicos. Situaciones particulares *Embarazo: No estreptomicina por la Ototoxicidad para el feto/ etambutol *Lactancia: La OMS recomienda su utilización *Anticonceptivos orales: Interferencia de la Rifampicina (mayor dosis de estrógenos) u otro método *Trastornos hepáticos: Ojo con Isoniazida , Rifampicina y Pirazinamida, los pacientes pueden recibir cursos cortos *En hepatopatía crónica establecida: no Pirazinamida. Isoniazida y Rifampicina mas una de las drogas no hepatotóxicas (Estreptomicina o Etambutol) por 8 meses.( 2SIRE/ 6IR, 9IR O 2SIE / 10 IE) *Falla renal :Administrar piridoxina junto con Isoniazida (2IRP/4IR)
  8. 8. LEPRA (ENFERMEDAD DE HANSEN) *Infección por el Mycobacterium Leprae *Año 1982 12.000.000 de pacientes en el mundo requerían tratamiento *Año 1991 solo 6.000.000 *Es intracelular obligado que puede permanecer viable en el exterior del cuerpo durante varios días *Tiene una cápsula externa compuesta principalmente por lípidos que esta implicada en la captación de radicales libres , que permite la supervivencia *Las MANIFESTACIONES CLINICAS son principalmente en la piel, tracto respiratorio superior, testículo y nervios periféricos *La mayoría de las secuelas graves son por el tropismo por lo nervios periféricos (pequeñas fibras), con perdida del tacto fino, dolor y sensación de calor /frío *Afecta los troncos nerviosos (+ frecuente el cubital) que conduce a la mano en garra y cuando se pierde la sensibilidad en los pies se desarrollan ulceras *La FORMA CLINICA de lepra es un factor importante para predecir complicaciones, intensidad y duración del tratamiento *Lepra lepromatosa : desarrolla nódulos y placas cutáneas simétricas con engrosamiento de la dermis (predominio en zonas frías), afección de la mucosa nasal y en ocasiones el tabique y es frecuente anestesia distal *Lepra tuberculoide :se presentan con maculas anestésicas hipopigmentadas con bordes bien delimitados y a menudo sobreelevado y eritematoso. *Hay compromiso de troncos asociados a lesiones cutáneas y en la tuberculoide no hay lesión de la mucosa nasal FARMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRA DAPSONA Y OTRAS SULFAS Perfil farmacológico Inhibe la síntesis de folatos Efectos adversos Hemólisis sobre todo cuando hay deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Dermatitis alérgica y eritema multiforme. Raros aplasia medular y síndrome símil mononucleosis *Durante el tratamiento de la Lepra lepromatosa se puede desarrollar un eritema de tipo nudoso que puede suprimirse con esteroides o talidomida Conveniencia Buena absorción oral. Amplia distribución, con acumulación en piel, músculo, higado y riñón *Se excreta por bilis y reabsorbido en intestino. Excreción urinaria variable y mayormente como metabolito acetilado *Se utiliza a dosis de 100 mg/ día pero se comienza con dosis mas bajas
  9. 9. RIFAMPICINA Siempre junto a otro (Dapsona). Dosis de 600mg/ día puede ser eficaz en la lepra lepromatosa CLOFAZIMINA *Es una fenazina colorante que puede ser utilizada como alternativa Perfil farmacológico Se desconoce el mecanismo de acción pero parece actuar sobre el ADN Tiene acción bactericida leve contra el M. Intracelular y posee efecto antiinflamatorio y evita que se produzca eritema nodoso leproso Usos clínicos Es una alternativa cuando hay resistencia a las sulfas o cuando no son toleradas Efectos adversos *Como efectos adverso produce coloración rojizo negruzca de la piel *Tiene efectos gastrointestinales y sequedad de la piel Conveniencia Absorción variable y una gran parte se excreta por heces *Se acumula en piel y se libera lentamente (V ½ de 2 meses) *Se utilizan a dosis de 100 mg/ día VO ETIONAMIDA Y PROTIONAMIDA *Son bactericidas contra el M.Leprae *Desventaja de mala tolerancia por efectos colaterales digestivos y hepatotoxicidad, sobre todo si se utilizan con Rifampicina *Dosis de 250 a 500 mg / día AMINOGLUCÓCIDOS *La estreptomicina, la Kanamicina y la Amikacina (pero no la gentamicina ni la tobramicina) son bactericidas contr el M. Leprae Otras: Minociclinas, claritromicina, quinolonas fluoradas ESQUEMA DE TRATAMIENTO Dapsona sensible: DAPSONA + RIFAMPICINA 1 AÑO (en formas paucibacilares o 2 años en formas multibacilares) Dapsona resistente: CLOFAZIMINE + RIFAMPICINA (igual duración)

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