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  • 1. CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA CURSO DE PREGRADO 2006 DISLIPEMIAS Prof . Dr. Osvaldo Farina ENFERMEDAD VASCULAR ARTERIOESCLEROTICA ENFERMEDAD CORONARIA ANGOR IAM MORTAL Y NO MORTAL MUERTE SUBITA ACV ARTERIOPATIA PERIFERICA ENFERMEDAD RENAL FACTORES DE RIESGO VASCULAR TABAQUISMO DISLIPEMIA HIPERTENSION ARTERIAL DIABETES MELLITUS OBESIDAD* (BMI >30 kg/m2 o aum. del perímetro abd.) INACTIVIDAD FISICA EDAD (> 55 varones, > 65 en mujeres) ANT. FAMILIARES DE ENF. CV PREMATURA (varones < 55 o mujeres < 65)
  • 2. NIVELES DE COLESTEROL Y MORTALIDAD Mortalidad por 1000 hombres 16 14 12 10 8 6 4 2 200 mg/dl Colesterol total sérico NIVELES DE COLESTEROL Y RIESGO DE MUERTE CARDIACA 2541 VARONES 40-69 AÑOS DESEABLE ELEVADO CHD AUSENTE 1.7 % 4.7 % x 2.76 CHD PRESENTE 3.0 % 19.7 % x 6.56 Pekkanen (NEJM 1990)
  • 3. 0.95 1.006 1.02 1.06 1.10 1.20 SEPARACIÓN DE LAS PARTICULAS LIPIDICAS SEGÚN SU DENSIDAD HDL. Lipoproteina de alta densidad LDL. Lipoproteina de baja densidad VLDL. Lipoproteina de muy baja densidad
  • 4. LDL-C * RELACION DIRECTA CON C. ISQ. Y MUERTE * + OTROS FACTORES DE RIESGO * PRESENCIA DE ENF. CORONARIA x 5 x 7 Pekkanen (NEJM 1990) 2541 VARONES 40-69 AÑOS R. DE MUERTE CARDIACA CHD AUSENTE DESEABLE 1.7 % VS. ELEVADO 4.7 % CHD PRESENTE DESEABLE 3.0 % VS. ELEVADO 19.7 % HDL-C * RELACION INVERSA TG ES PREDICTOR (+) MARCADOR •ASOCIADO A DIABETES, S. NEFROTICO, MUJERES (?), IRC, CON OTROS F. DE R., SINDROME METABOLICO * VLDL MÁS DENSAS (+ COLESTEROL), SE ASOCIA A BAJO HDL. HIPERLIPIDEMIA: FRECUENCIA Y RECONOCIMIENTO LIPID CONCENTRATIONS AND THE USE OF LIPID LOWERING DRUGS: EVIDENCE FROM A NATIONAL CROSS SECTIONAL SURVEY. Primatesta P . BMJ 2000; 321:1322-25 13586 adultos U.K. ALTA PREVALENCIA CT + 300 mg/dl 5.8% + 250 mg/dl 22.1%, + 200 mg/dl 67.5% BAJO USO DE HIPOLIPEMIANTES 2% PACIENTES CON CARDIOPATIA ISQUEMICA * TRAT. SOLO EL 30% DE LOS QUE TENIAN INDICACION * SOLO EL 12.5% ESTABAN EN EL TARGET DE CT
  • 5. CLASIFICACION INICIAL Y CONDUCTA DETERMINACION DE * COLESTEROL TOTAL * HDL-COLESTEROL * TRIGLICERIDOS (AYUNO DE 12 HS) LDL-C= CT - ( HDL-C + TG/5) * todos los individuos luego de los 20 años c/5 años * dentro de las 24 hs de un evento CV agudo PRESENCIA DE * CARDIOPATIA ISQUEMICA * ENF. CARDIOVASCULAR “MAYOR” ARTERIOPATIA PERIFERICA ANEURISMA DE AORTA ABDOMINAL ENF. CAROTIDEA SINTOMATICA ACV * DIABETES PRESENCIA DE F DE RIESGO MAYORES * TABACO * HTA (+140/90 o uso de D antihta) * HDL-C menor de 40 mg/dl * A. FAM. DE C.ISQ. EN FAM. 1º G VARONES <55 Y MUJERES <65 * EDAD > 45 (varones) >55 (mujeres)
  • 6. CLASIFICACION INICIAL Y CONDUCTA INVESTIGACION DE CAUSAS SECUNDARIAS * DIABETES * HIPOTIROIDISMO * ENF. HEPATICA OBSTRUCTIVA * INSUFICIENCIA RENAL CRONICA * SINDROME NEFROTICO * DROGAS : PROGESTAGENOS, ESTROGENOS, ANABOLICOS, CORTICOIDES, ALCOHOL, RETINOIDES, BETA BLOQUEANTES, DIURETICOS PRESENCIA DE OTROS F DE RIESGO VINCULADOS A ESTILO DE VIDA *OBESIDAD *INACTIVIDAD FISICA *DIETA ATEROGENICA EMERGENTES *Lp(a), *HOMOCISTEINA *F. PROTROMB. *F. INFLAMATORIOS *ALT. TOL G AY. *ENF. ATERO. SUBCLINICA SINDROME METABOLICO OBESIDAD ABDOMINAL. >102cm (V), > 88cm (M) TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl HDL-C <40 mg/dl (V), < 50mg/dl (M) TA + 130/85 mmHg GLUCEMIA EN AYUNAS >110 mg/dl
  • 7. ADULT TREATMENT PANEL III. NCEP. JAMA 2001 CAT. DE LDL INDIC. INDICACION RIESGO OBJ mg/dl CTEV TRAT. CON DROGAS CARD.ISQ. +130 ECV EQUIV. <100 +100 DIABETES R >20% 100-129 * 2 Fde R R 10-20% +130 R <20%. <130 +130 R < 10% +160 0-1 FR <160 +160 +190 R <5 % 160-189 * * Enfatizar CTEV, tratamiento agresivo de otros FdeR Considerar tratamiento de Aum.TG o Dism. HDL (fibratos) Tratatamiento del S. metabólico Tratamiento con drogas
  • 8. TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS. EVIDENCIAS PREVENCION PRIMARIA Revascularización RRR 25% Mortalidad cardíaca o IAM no fatal RRR 26% RRA 1.4% Mortalidad Cardiovascular RRR 10% NO DISMINUYEN LA MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS EVENTOS ADVERSOS GRAVES EN MUJERES RESULTADOS AGRUPADOS DE LOS ENSAYOS CLINICOS NO SE EVIDENCIA DISMINUCION DE EVENTOS CORONARIOS GRUPOS DE ALTO RIESGO (+ 20%), DIABETICOS, MULTIPLES FACTORES DE RIESGO RESULTADOS SIMILARES A PREV. SECUNDARIA PREVENCION SECUNDARIA Disminución de eventos RRR 24% RRA 2.2 Mortalidad cardíaca y vascular IAM o ACV no fatal Requerimiento de revascularización Disminuyen la mortalidad por todas las causas RRR 26%, RRA 2.1% DISM 1% LDL-C = DISM 1% RIESGO DE VASCULARES INDEPENDIENTEMENTE DEL NIVEL INICIAL
  • 9. CAMBIOS TERAPEUTICOS EN EL ESTILO DE VIDA Efecto esperado: (-) LDL-C 15-25 mg/dl Tiempo: 3-6 meses (Expto. ALTO RIESGO) INTERVENCION NUTRICIONAL * DISMINUIR GRASAS SATURADAS * DISMINUIR CT * EVITAR EXCESO DE CALORIAS ETAPA I. GRASAS (-)30% * SATURADAS (-)10% - LACTEOS - CARNES: Vacuna, cerdo, fiambres, pollo, pescado - PANIFICADOS. MARGARINA. * POLIINSATURADAS OMEGA 6 aceite de girasol, soja, arroz OMEGA 3 pescado, * MONOSATURADAS aceite de oliva, girasol * COLESTEROL (-) 300 mg/d. Yema de huevo, visceras, carnes, lacteos FIBRAS avena, psyllium, legumbres EJERCICIO ADA AEROBICO (50-70% DEL MX MVO2) 20-45 minutos, 3 veces por semana Am.College of Sports Medicine 30 minutos o más Moderada Intensidad Todos los días.
  • 10. ALCOHOL EFECTOS: HDL, TRIGLICERIDOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS CONSUMO TOTAL Y PATRON. TIPO DE BEBIDA • “Paradoja francesa” • ROLE OF DRINKING PATTERN AND TYPE OF ALCOHOL CONSUMED IN CHD IN MEN (New Engl J Med, 2003; 348:109-118) 38077 varones prof. de la salud. Sin Ant. CV o Cancer. 12 a 3-4 drinks/sem 0.68 (0.55-0.84) 5-7 drinks/sem 0.63 (0.54-0.74) Similar resultados 10 g/drink, 10-30 g/drink, +30 g/drink Vino tinto, vino blanco, cerveza, licor Aumento de 12 gs en un período de 4 años RR IAM 0.78 • Alto consumo en pocos días 9-10 drinks/día RR IAM 2 • Cancer de mama, cancer de colon • Accidentes de transito, hepatopatías •ESTUDIOS CLINICOS CONTROLADOS
  • 11. ANTIOXIDANTES Y VITAMINAS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Y ENSAYOS CLINICOS MULTIVITAMIN AND PROBUCOL STUDY GROUP (NEJM 1997) 317 m pos angioplastía. Vit C 500 mg, Vit E 700 mg, B carot. 30000 NINGUN EFECTO BENEFICIOSO VITAMINA E CHAOS (Lancet, 1996, 347:781) beneficio marginal HOPE (New Engl J Med, 2000, 342:145) NINGUN EFECTO GISSI (Lancet 1999, 354:447) BENEFICIOSO HEART PROTECTION STUDY Lancet 2002, 360:23-33 20536 p 5 años Vit C 250 mg, Vit E 600 mg, B carot. 20mg. NINGUN EFECTO BENEFICIOSO
  • 12. ESTATINAS MECANISMO DE ACCION Inhibición de HMG-Co A Reductasa Colesterol Expresión de R de LDL VLDL Aterogenesis dism. Oxidación del LDL y captación por macrófagos y c.ml, dism. agregación plaquetaria, estabilización de la placa, aumento de NO. CARACTERISTICAS S P A F L R DOSIS (-) 31-35% LDL 20 40 10 80 40 5-10 SE REQUIEREN DOSIS MAYORES PARA DISMINUIR TG CADA DUPLICACION DE LA DOSIS SE ESPERA DISM. 6% DOSIS MAXIMA 80 40 80 80 80 40 ALIMENTOS 0 (-) 0 (-) (+) 0 ELIMNINACION CIT SULF CIT CIT CIT Ex.Bil SIMVASTATIN, PRAVASTATIN, ATORVASTATIN, FLUVASTATIN, LOVASTATIN, ROSUVASTATIN
  • 13. ESTUDIOS ESTUDIOS D Pacien dism.CT Mort Eventos CLINICOS tes % total CHD 4S S 4444 25.0 0.69 0.62 LIPS F 1677 24.7 0.72 0.68 HPS S 20536 20.3 0.86 0.72 WOSC P 6595 20.0 0.78 0.69 OPS CARE P 4159 20.0 0.91 0.75 AFCAPS L 6605 19.3 1.04 0.60 LIPID P 9014 17.9 0.76 0.75 PostCA L(R) 1351 17.6 0.91 0.87 BG MA 54381 20.2 0.83 0.70 ALLHAT- P 10355 9.6 0.99 0.91 LLT Total 64736 18.5 0.86 0.73 * En los últimos años se han realizado nuevos estudios con Atorvastatin ASCOT-LLA (2003) y SPARCL (2006) en 15000 p, con dism. mortalidad Cardiovascular y ACV LAS ESTATINAS SON LAS DROGAS PARA LAS QUE SE CUENTA CON MAYORES EVIDENCIAS DE DISMINUCION DE LOS EVENTOS C.V. * LAS MAS EVALUADAS SON PRAVASTATIN, SIMVASTATIN Y ATORVASTATIN * NO HAY ESTUDIOS CLINICOS CON ROSUVASTATIN
  • 14. ESTATINAS EFECTOS ADVERSOS • HEPATOTOXICIDAD TGO, TGP • MUSCULARES CPK 1.6%, MIOPATIA 0.1%, DOLOR MUSCULAR • SNC CEFALEA, FATIGA, INSOMNIO • RUSH CUTANEO • GASTROINTESTINALES DOLOR ABDOMINAL, NAUSEAS, DIARREA • S. LUPUS LIKE, DESPLAZ. DE PROTEINAS (L,S,F) • `PROTEINURIA , I. RENAL INTERACCIONES CYT P450 (CYP3A4) TODAS MENOS PRAVASTATIN MACROLIDOS, FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, KETOCONAZOL INH. DE LA PROTEASA (RITONAVIR) FLUOXETINA VERAPAMILO JUGO DE POMELO BARBITURICOS CARBAMAZEPINA FENITOINA RIFAMPICINA
  • 15. FIBRATOS MECANISMO DE ACCION PPAR γ OX. AG PROD VLDL CAPTACION MUSCULAR AG LIPOPROTEIN LIPASA EFECTOS TRIGLICERIDOS 50% HDL-C 11 % LDL-C 15-20% Fenof. > Beza y Ciprof. 10% (previamente elevado) Gemf. FARMACOCINETICA BIODISP. ORAL. 90% CON ALIMENTOS ELIM. RENAL Gemfibrozil 2 x día, Clofibrato 3 x día, Otros 1xdía
  • 16. FIBRATOS EFECTOS ADVERSOS •GASTROINTESTINALES 5-10% •CALCULOS BILIARES •HEPATOTOXICIDAD TGO, TGP • MUSCULARES CPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULAR • HIPERGLUCEMIA (GEMFIBROZIL) • RUSH CUTANEO, CEFALEA, FATIGA INTERACCIONES UP CUMARINICOS, SULFONILUREAS EVIDENCIAS GEMFIBROZIL: HELSINKI HEART STUDY N Engl J Med 1987; 317:1237 Prevención primaria. 4081 varones adultos IIa, IIb, IV. 1200 mg/d 5 años (-) 8% LDL, (-) 35% TG, (+) 10% HDL (-) 34% IAM FATAL Y NO FATAL * Mannien Vesa et al . JAMA 1988; 260:641 La reducción de LDL-C fue máxima IIa La reducción de la incidencia de CHD fue máxima en IIb VETERANS AFFAIRS HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL INTERVENTION TRIAL STUDY GROUP. N Engl J Med 1999; 341:410-418 Prev. Sec. 2531 p, 1200 mg/d , 5.1 años HDL-C < 40 mg/dl, LDL-C < 140 mg/dl (-) 4% LDL (NS), (-) 31% TG, (+) 6% HDL (-) 22% DE RR DE EVENTO (IAM no F o MUERTE CORONARIA (-) 24% DE EVENTO COMBINADO (IAM no F, MUERTE CORONARIA, ACV) (=) REVASCULARIZACION, A.INESTABLE, MUERTE, CANCER. NO HAY ENSAYOS CLINICOS CON OTROS FIBRATOS
  • 17. RESINAS QUE SECUESTRAN SALES BILIARES MECANISMO DE ACCION UNION AC. BILIARES CIRULACION ENT.HEP EXCRECION FECAL EXPRESION DE RECEPTORES DE LDL SINTESIS DE CT, VLDL EFECTOS LDL-C 10-20% MAYOR EN USO COMBINADO HDL-C 5% TG LIPID RESEARCH CLINICS CORONARY PRIMARY PREVENTION TRIAL (JAMA 1984) 3806 varones Tipo II Colestiramina vs. placebo 7años. (-) 12% LDL-C (-) 8% CT (-) 24% MUERTE POR CHD (-) 19% IAM NO FATAL EFECTOS ADVERSOS INTOLERANCIA DIGESTIVA HASTA 40% DESAGRADABLE GUSTO . CONSTIPACION SEVERA DISTENSIÓN Y MALESTAR ABDOMINAL, NAUSEAS ALT. ABSORC. DE VIT. LIPOSOLUBLES: A, D, E y K INTERACCIONES DIGITALICOS, T4, CUMARINICOS, ESTATINAS, AC. NICOTINICO, FIBRATOS, FUROSEMIDA COLESTIRAMINA. COLESTIPOL 4-8 gs. POLVO. CON LAS COMIDAS DISUELTA EN JUGO DE FRUTA, AGUA, HIELO MOLIDO COLESEVELAM CAPSULAS. INGERIDAS CON LIQUIDOS
  • 18. EZETIMIBE ABSORCION INTESTINAL DE COLESTEROL EFECTOS 18% LDL-C CON DOSIS DE 10 mg/d ASOCIACION CON ESTATINAS = DISMINUICION 16-18% (vs. Estatina x 2= 6%) No hay estudios sobre eventos CV o mortalidad EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales: diarrea, dolor abdominal, alt.gusto Cefalea Seguridad a largo plazo ??? INTERACCIONES NO ASOCIAR A FIBRATOS POR MAYOR RIESGO DE LITIASIS BILIAR ACIDO NICOTINICO MECANISMO DE ACCION DISM. DE VLDL, DE LDL pequeñas y densas,y Lp (a). AUM. HDL-C EFECTOS. EVIDENCIAS EFECTOS ADVERSOS •ENROJECIMIENTO CUTANEO. PRURITO 40% •GASTROINTESTINALES DISPEPSIA, EPIGASTRALGIA, VOMITOS, DIARREA, ULCERA PEPTICA •HEPATOTOXICIDAD AUM. TGO, TGP • MUSCULARES. CPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULAR • HIPERGLUCEMIA • HIPERURICEMIA • OBSTRUCCIÓN NASAL, PIEL SECA, ACANTOSIS
  • 19. SELECCIÓN DE DROGAS DISMINUCION DE LDL-C Primera Elección: HMG CoA REDUCTASA SIMVASTATIN/ATORVASTATIN PRAVASTATIN Segunda Elección COLESTIRAMINA Fibrato: Gemfibrozil/fenofibrato DISMINUCION DE TG FIBRATO:Gemfibrozil/fenofibrato ESTATINAS EN ALTAS DOSIS HIPERLIPEMIA COMBINADA * ESTATINA EN ALTAS DOSIS + FIBRATO (GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO) + RESINA * ESTATINA+ AC. NICOTINICO ELEVACION DE HDL-C NO Tabaco Actividad Física, Disminución de peso, * Ac. Nicotínico, Fibratos

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