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La Distrofia Muscolare di Duchenne
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La Distrofia Muscolare di Duchenne

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Roberto Paolillo

Roberto Paolillo
Scienze MM.FF.NN. - Università degli Studi di Salerno

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La Distrofia Muscolare di Duchenne La Distrofia Muscolare di Duchenne Presentation Transcript

  • Facoltà di Scienze MM.FF.NN Corso di Laurea in Scienze Biologiche “La distrofia muscolare di Duchenne”
  • DISTROFIA Deriva dal greco “Dys” (negazione,cattivo funzionamento) + “Trophos” (nutrimento).
  • Distrofie muscolariSono un gruppo di più di 30 malattie genetiche caratterizzate da indebolimento progressivo e degenerazione del muscolo scheletrico.
  • Cosa provoca la distrofia? La causa scatenante è un genedanneggiato che non permette la formazione di distrofina.
  • In condizioni normali la distrofina funge da ancora tra sarcolemma e matrice extracellulare;quando le quantità di distrofinasono troppo basse a causa di unadelezione sul gene Xp21, illegame tra il muscolo e lamatrice extracellulare che locirconda diviene labile.
  • LE 9 DM PRINCIPALI:• Distrofia muscolare di Duchenne• Distrofia muscolare di Becker• Distrofia muscolare di Emery – Dreifuss• Distrofia muscolare congenita• Distrofia muscolare distale• Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale• Distrofia muscolare dei cingoli• Distrofia muscolare miotonica• Distrofia muscolare oculo – faringea
  • Distrofia muscolare di BeckerFu identificata e descritta perla prima volta dal medicotedesco Peter Emil Beckernel 1955
  • Distrofia muscolare di Emery - DreifussSebbene sia stata identificata all’inizio del XX secolo è stata descritta solo nel 1966 da Alan Emery e Fritz Dreifuss
  • Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD)Sebbene la DMD porti il nome di un fisiologo francese,il primo ad individuare questa patologia fu un fisiconapoletano, Giovanni Semmola nel 1834, che descrissela condizione patologica di due fratelli. Due anni dopoun altro fisico napoletano, Gaetano Conte fu il primo arefertare (probabilmente sui due stessi fratelli) lamalattia, ben 32 anni prima di Duchenne
  • Proprio in onore di Gaetano Conte è stata fondata a Napoli un’accademia che sioccupa della ricerca sulla DMD e della cura dei pazienti che ne sono affetti.Ogni anno inoltre, durante il congresso della MSM(Mediterranean Society of Myology) viene assegnato ilpremio Gaetano Conte allo scienziato che durante l’annosi è distinto di più nel progresso della conoscenza dellepatologie muscolari.
  • Accademia Gaetano Conte
  • Fu il neurologo francese Guillaume B.A. Duchenne (1806 – 1875) a riportare all’attenzione della comunità scientifica la patologia che divenne poi famosa con il suo nome.Fu invece il neurologo britannico William R. Gowersad intuire per primo che la patologia fosse a carattereereditario e che si manifestava solo in individui disesso maschile.
  • La manovra di Gowers
  • Il 50% circa di tutti i pazienti affetti da distrofiemuscolari, hanno la DMD.L’incidenza di questa patologia è stata calcolatain 1/3600 maschi nati vivi. Esistono ca. 50.000 casi di DMD nei soli Stati Uniti e oltre 100.000 in Europa, non esistono invece statistiche accurate sulla PRC
  • Nelle donne è molto raro che provochi sintomi,ma quando succede la patologia è più simile alla DMB che alla DMD.
  • Sintomi caratteristici• Difficoltà motorie• Cadute troppo frequenti• Notevoli difficoltà a rialzarsi• Problemi di apprendimento o di linguaggio (raro)
  • Test diagnostici• CPK-MM Sierica• Elettromiografie• Test genetici• Biopsia muscolare
  • La DMD è una patologia muscolare progressiva,ed oltra a colpire tutti i muscoli volontari puòanche danneggiare l’apparato respiratorio equello cardiovascolare
  • Finora non esistono cure certe, si utilizzanoquindi corticosteroidi per aumentare forza ed energia dei pazienti.
  • I pazienti non trattati conglucocorticoidi hanno il90% di possibilità disviluppare diversi tipi discoliosi progressive, conpiccole probabilità disubire fratture vertebrali.
  • La scoliosi progressiva può diventare molto pericolosa in pazienti che hanno già difficoltà respiratorie e debolezza muscolareUn particolare tipo di intervento chirurgico,chiamato fusione spinale, può efficacementeridurre tali disturbi.
  • Il ricorso a ortesi è molto comune per prevenire deformazioni come il “piede equino” o per sostenere le articolazioni più a rischio, come il ginocchio.
  • I danni cadiaci causati dalla DMDsi presentano principalmente come:• Aritmie cardiache• Cardiomiopatie• Miopatie primarie• Queste sono le principali cause di morte nei pazienti affetti da DMD, la carenza di distrofina infatti, non è di per sè letale.
  • Le ricerche sui modelli animali procedono daoltre 15 anni, e lasciano sperare che a brevepossa cominciare anche la sperimentazionesugli esseri umani
  • Le ricerche attuali per la cura di questa patologia comprendono:• Exon skipping• Terapie di sostituzione con cellule staminali• Terapia genica
  • Exon skipping
  • L’olandese Prosensa ha annunciato che il suo prodotto “Drisapersen”, conosciuto nel mondo scientifico come PRO051 sarà pronto entro la fine del 2013Mentre gli americani della Sarepta hanno giàportato a termine con successo sperimentazionisugli esseri umani con l’”Eteplirsen”.
  • L’Eteplirsen è un morfolino, ovvero unamolecola utilizzata per modificare l’espressione genica.
  • I morfolini interagiscono con piccole sequenze di RNA (siRNA da 25pb).
  • Non aumenta solo l’espressione di distrofina, ma di tutte le proteine del DAPC.
  • All’ultimo congresso della WMS (World MusclesSociety), tenutosi a Perth il 13/10/2012 l’AD dellaSarepta ha presentato questi risultati: Il 6MWT (six minutes walk test) è un test diagnostico che i pazienti affetti da DMD eseguono per monitorare i progressi (o i peggioramenti) delle loro condizioni quando cominciano a seguire una determinata cura. I pazienti che hanno testato l’Eteplirsen hanno mostrato miglioramenti di ca. 90m dopo 48 settimane di trattamento ed un’aumento della percentuale di distrofina del 47%, ma...
  • COSTI:250.000 – 400.000$ a trattamento (48 settimane)Si calcola che la Sarepta possa intascare 600mln$ solo durante il prossimo anno (e solo negliUSA)La percentuale di pazienti che può permettersicure così costose è molto molto bassa!!
  • Terapie di sostituzione con cellule staminaliLe cellule staminali hannol’abilità di differenziarsi incellule muscolari, ma nonquella di diffondersiall’interno dell’organismo,caratteristica questa cheappartiene ai Periciti.
  • I PericitiSi tratta di cellule connettivali pluripotenti che circondano parzialmentele cellule endoteliali delle reti capillari del cervello. I periciti giocano unruolo fondamentale nel mantenimento della barriera sangue-cervello eper il mantenimento delle funzioni omeostatiche ed emostatiche delcervello. La loro membrana basale è in grado di aderire o fondersi conquella dei capillari.
  • Cellule derivate dai periciti sono in grado di diffondere fino ai muscoli danneggiati, attraversare la barriera vascolare e fondersi insieme formando miotubi. I primi esperimenti in questo senso vennero fatti nel 2002 da Johnny Huard dell’Università di Pittsburgh.
  • Terapia genica Nel 2007 un team di ricerca condotto da Jerry Mendel ha eseguito il primo trial clinico al mondo di gene terapia per la DMD.Sebbene questo tipo di ricerca lasci ben sperare per ilfuturo, c’è ancora molto lavoro da fare prima che possavenire testata sugli esseri umani.
  • Alcuni AAV sono compatibili con la consegna vascolare,riuscendo a penetrare le barriere endoteliali, in questomodo si potrebbero ottenere miglioramenti clinici moltopiù rapidamente.