Митохондриальные болезни  Ю.Б. Гречанина
Наше прошлое и митохондрии   <ul><li>1987 г. «Митохондриальная ДНК и эволюция человека» </li></ul><ul><li>Алан Уилсон, Реб...
Строение митохондрий <ul><li>Митохондрии – вторые по величине (после ядра) органеллы клетки. </li></ul><ul><li>кольцевой д...
Теория эндосимбионтов Уркариоты Прогеноты р РНК т РНК гены ядро У n Истинный симбиоз белки  ферменты
Геном митохондрий <ul><li>16569 пар оснований  </li></ul><ul><li>Кодирует 37 белков </li></ul><ul><li>2 гена рРНК  </li></...
Геном митохондрий <ul><li>Гетероплазмия  – наличие в одной клетке нескольких типов мутантной митохондриальной ДНК. Митохон...
Основные функции митохондрий <ul><li>Аэробное биологическое окисление (тканевое дыхание) </li></ul><ul><li>Способность нак...
C 18 Enoyl-CoA Acetyl-CoA Acyl-CoA H 2 O -CH 2 -CH 2 - -CH=CH- -CH-CH 2 - | OH Acetyl-CoA Carnitine Carnitine Acylcarnitin...
Митохондриальная ДНК
ADPD  - Болезнь Альцгеймера / болезнь Паркинсона;  DEAF  - нейросенсорная глухота;  LHON  - наследственная  нейроофтальмоп...
<ul><li>Митохондриальные болезни  - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимичес...
<ul><li>Этиология – структурные и функциональные дефекты митохондрий. </li></ul><ul><li>Впервые выявлены в 1962 г. </li></...
Патогенез <ul><li>Дефекты субъединиц комплексов дыхательной цепи </li></ul><ul><ul><li>белков, обеспечивающих стабильность...
Диагностика митохондриальных нарушений  <ul><li>Миопатический синдром </li></ul><ul><li>Мышечная слабость, гипотония и атр...
<ul><li>Поражение центральной и периферической нервной системы   </li></ul><ul><li>Респираторный дистресс-синдром  </li></...
<ul><li>Поражение печени </li></ul><ul><li>Прогрессирующая гепатомегалия </li></ul><ul><li>Фиброз печени </li></ul><ul><li...
<ul><li>Эндокринные нарушения </li></ul><ul><li>Задержка роста </li></ul><ul><li>Гипогликемия </li></ul><ul><li>Поражение ...
Данные морфологических исследований, свидетельствующие о грубой патологии митохондрий <ul><li>Пролиферация митохондрий </l...
Синдром Кернса-Сейра <ul><li>Заболевания проявляется в возрасте 4-18 лет </li></ul><ul><li>Прогрессирующая наружная офталь...
Наследственная атрофия зрительных   нервов Лебера   <ul><li>Материнский тип наследования </li></ul><ul><li>Дебют заболеван...
Синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит) <ul><li>Материнский тип наследования </li></ul><ul><li>Сочетание не...
Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, &quot;рваные&quot; красные волокна)  <ul><li>Материнский тип наследования </li></ul><u...
Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды) <ul><li>Материнский тип наследо...
Митохондриальные энцефало п атии <ul><li>Синдром Лея  (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) </li></ul><ul><li>Про...
<ul><li>Аутосомно-рецессивный тип наследования </li></ul><ul><li>Дебют заболевания в неонатальном периоде </li></ul><ul><l...
Дефицит пируватдегидрогеназы  <ul><li>В неонатальном периоде </li></ul><ul><li>Черепно-лицевая дизморфия </li></ul><ul><li...
Дефицит пируватдегидрогеназы   <ul><li>На первом году жизни </li></ul><ul><li>Микроцефалия </li></ul><ul><li>Задержка псих...
DIDMOAD <ul><li>Diabetes insipidus   ->  несахарный диабет </li></ul><ul><li>Diabetes Mellitus  -> сахарный диабет </li></...
DIDMOAD <ul><li>Сахарный диабет  – 1-е десятилетие </li></ul><ul><li>Атрофия ДЗН    – 1-е десятилетие </li></ul><ul><li>Не...
Митохондриальная болезнь Просеквенированный ген тРНК – лейцин.  Найдены мутации 3624A/G,3705G/A
Митохондриальная болезнь Просеквенированный ген тРНК – лизин.  Найдены мутации  8836A/G  ( met/val ),  8472C/T ( pro/leu2 ...
Митохондриальная болезнь Проведен полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации  1888G/A ,  2706A/G ,  8697G/A ,  8860G ( thr/ala ...
MELAS  Синдром Проведен полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации  14470T/C ,  14766C/T ,  15326A/G.
Нейросонограммы больных с НБО
Нейросонограммы больных с НБО
Нейросонограммы больных с НБО
 
 
Методы лечения митохондриальных заболеваний Диета со сниженным содержанием углеводов (до 10г/кг) Коэнзим Q 10  90 - 300 мг...
Методы лечения митохондриальных заболеваний Коэнзим Q 10  90 - 200 мг в сутки  Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10  Янтарная к...
Методы лечения митохондриальных заболеваний Диета со сниженным содержанием жиров (15-20 % калорийности рациона) и повышенн...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Гречанина Ю.Б

4,743 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
4,743
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2,361
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Гречанина Ю.Б

  1. 1. Митохондриальные болезни Ю.Б. Гречанина
  2. 2. Наше прошлое и митохондрии <ul><li>1987 г. «Митохондриальная ДНК и эволюция человека» </li></ul><ul><li>Алан Уилсон, Ребека Кэнн, Марк Стоункипг. </li></ul><ul><li>Все живущие сейчас люди, независимо от места проживания, генетически связаны с одной женщиной, жившей около 200 тыс. лет назад, вероятно в Африке </li></ul><ul><li>«Генетическая Ева» </li></ul><ul><li>«Африканская Ева» </li></ul>
  3. 3. Строение митохондрий <ul><li>Митохондрии – вторые по величине (после ядра) органеллы клетки. </li></ul><ul><li>кольцевой двунитевой геном (ДНК) </li></ul><ul><li>ДНК не заключена в ядерную мембрану </li></ul><ul><li>Митохондрии растут и делятся бинарным путем </li></ul>
  4. 4. Теория эндосимбионтов Уркариоты Прогеноты р РНК т РНК гены ядро У n Истинный симбиоз белки ферменты
  5. 5. Геном митохондрий <ul><li>16569 пар оснований </li></ul><ul><li>Кодирует 37 белков </li></ul><ul><li>2 гена рРНК </li></ul><ul><li>22 гена тРНК </li></ul><ul><li>13 генов белков, участвующих в дыхании, репликации ДНК, транскрипции, трансляции </li></ul><ul><li>В клетки много копий мтДНК (200 митохондрий, 1000 копий генома). Частота мутаций более высокая чем ядерной ДНК </li></ul>
  6. 6. Геном митохондрий <ul><li>Гетероплазмия – наличие в одной клетке нескольких типов мутантной митохондриальной ДНК. Митохондриальный геном составляет смесь «дикого» и мутантного типов ДНК. </li></ul><ul><li>Пороговый эффект – мутантный фенотип проявляется лишь тогда, когда количество мутантной мтДНК достигает определенного порога. </li></ul><ul><li>Материнский тип наследования </li></ul>
  7. 7. Основные функции митохондрий <ul><li>Аэробное биологическое окисление (тканевое дыхание) </li></ul><ul><li>Способность накапливать выделяющуюся в ходе переноса электронов энергию в виде макроэргических фосфатных соединений (АТФ, креатинфосфат) – окислительное фосфорилирование </li></ul><ul><li>Сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования </li></ul>
  8. 8. C 18 Enoyl-CoA Acetyl-CoA Acyl-CoA H 2 O -CH 2 -CH 2 - -CH=CH- -CH-CH 2 - | OH Acetyl-CoA Carnitine Carnitine Acylcarnitine Acylcarnitine Carnitine Acyl-CoA CoASH CoASH Carnitine CPT I Carnitine Transporter C 4 -C 12 fatty acids Carnitine C 16 -C 18 fatty acids Long-Chain Fatty Acid Transporter Acyl-CoA NADH+H + Steroidogenesis Ketogenesis TCA cycle NADH+H + NADH+H + NAD + NAD + FAD + FAD + FADH 2 FADH 2 NAD + FADH 2 FAD + CPT II Транспорт жирных кислот и ß-окисление CACT  -OH ac yl-CoA  -ketoacyl-CoA Rinaldo, Matern, Bennett. Annu. Rev. Physiol. 2002; 64: 477-502 IMM VLCAD TFP 1 2 3 -C-CH 2 - O = 3 4 2 1 OMM Plasma membrane I H 2 O II ATP III H + 1/2 O 2 H 2 O IV H + ADP+P i V H + H + H + H + CoQ Cyt c 4 C 16 C 14 C 12
  9. 9. Митохондриальная ДНК
  10. 10. ADPD - Болезнь Альцгеймера / болезнь Паркинсона; DEAF - нейросенсорная глухота; LHON - наследственная нейроофтальмопатия Лебера; LDYT - LHON и дистония MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз и судороги); MERRF - миоклональная эпилепсия в сочетании с &quot;рванными&quot; красными мышечными волокнами; NARP - нейропатия, атаксия и пигментный ретинит; РЕМ - летальная прогрессирующая энцефаломиопатия
  11. 11. <ul><li>Митохондриальные болезни - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий и нарушением тканевого дыхания </li></ul>
  12. 12. <ul><li>Этиология – структурные и функциональные дефекты митохондрий. </li></ul><ul><li>Впервые выявлены в 1962 г. </li></ul><ul><li>Распространенность: </li></ul><ul><ul><li>1:8000 населения </li></ul></ul><ul><ul><li>1:5000 новорожденных </li></ul></ul><ul><ul><li>15:100 детей с ЗПМР и миопатией неустановленного генеза </li></ul></ul>
  13. 13. Патогенез <ul><li>Дефекты субъединиц комплексов дыхательной цепи </li></ul><ul><ul><li>белков, обеспечивающих стабильность и активность митохондриальных энзимов; </li></ul></ul><ul><ul><li>транспортных белков; </li></ul></ul><ul><ul><li>других соединений </li></ul></ul><ul><li>Расстройство тканевого дыхания, митохондриального синтеза белка </li></ul><ul><li>Недостаточность окислительного фосфорилирования </li></ul><ul><li>Лактат-ацидоз </li></ul><ul><li>Нарушение функции цикла Кребса </li></ul><ul><li>Активация перекисного окисления липидов </li></ul><ul><li>Снижение эндогенного синтеза коэнзима Q 10 </li></ul><ul><li>Снижение уровня карнитина в крови. </li></ul>
  14. 14. Диагностика митохондриальных нарушений <ul><li>Миопатический синдром </li></ul><ul><li>Мышечная слабость, гипотония и атрофия </li></ul><ul><li>Миалгии </li></ul><ul><li>Снижение толерантности к физическим нагрузкам </li></ul>
  15. 15. <ul><li>Поражение центральной и периферической нервной системы </li></ul><ul><li>Респираторный дистресс-синдром </li></ul><ul><li>Нарушение психомоторного развития </li></ul><ul><li>Судороги </li></ul><ul><li>Атаксия </li></ul><ul><li>Пирамидные расстройства </li></ul><ul><li>Нарушение со стороны глазодвигателей (наружная офтальмоплегия, птоз и пр.) </li></ul><ul><li>Полиневропатия </li></ul>
  16. 16. <ul><li>Поражение печени </li></ul><ul><li>Прогрессирующая гепатомегалия </li></ul><ul><li>Фиброз печени </li></ul><ul><li>Явления печеночной недостаточности </li></ul><ul><li>Поражение сердца </li></ul><ul><li>Гипертрофическая кардиомиопатия </li></ul><ul><li>Поражение почек </li></ul><ul><li>Триада Фанкони (фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия) </li></ul>
  17. 17. <ul><li>Эндокринные нарушения </li></ul><ul><li>Задержка роста </li></ul><ul><li>Гипогликемия </li></ul><ul><li>Поражение слуха </li></ul><ul><li>Нейросенсорная глухота </li></ul><ul><li>Поражение зрения </li></ul><ul><li>Атрофия зрительных нервов </li></ul><ul><li>Пигментная дегенерация сетчатки </li></ul><ul><li>Катаракта </li></ul><ul><li>Нарушения </li></ul><ul><li>желудочно-кишечного тракта </li></ul><ul><li>Повторная рвота </li></ul><ul><li>Диарея </li></ul>
  18. 18. Данные морфологических исследований, свидетельствующие о грубой патологии митохондрий <ul><li>Пролиферация митохондрий </li></ul><ul><li>Полиморфизм митохондрий с нарушением формы и размеров, дезорганизация крист </li></ul><ul><li>Скопления аномальных митохондрий под сарколеммой </li></ul><ul><li>Паракристаллические включения в митохондрии </li></ul><ul><li>Наличие межфибриллярных вакуолей </li></ul>
  19. 19. Синдром Кернса-Сейра <ul><li>Заболевания проявляется в возрасте 4-18 лет </li></ul><ul><li>Прогрессирующая наружная офтальмоплегия </li></ul><ul><li>Пигментный ретинит </li></ul><ul><li>Атаксия, и н тенцио нн ый тремор </li></ul><ul><li>Атриовентрикулярная блокада сердца </li></ul><ul><li>Повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости более 1 гл </li></ul><ul><li>&quot;Рваные&quot; красные волокна в биоптатах скелетных мышц </li></ul>
  20. 20. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера <ul><li>Материнский тип наследования </li></ul><ul><li>Дебют заболевания в возрасте 20-30 лет </li></ul><ul><li>Острое или подострое снижение остроты зрения на один или оба глаза </li></ul><ul><li>Сочетание с неврологическими и костно-суставными нарушениями </li></ul><ul><li>Микроангиопатия сетчатки </li></ul><ul><li>Прогрессирующее течение с возможностью ремиссии или восстановления остроты зрения </li></ul>
  21. 21. Синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит) <ul><li>Материнский тип наследования </li></ul><ul><li>Сочетание невропатии, атаксии и пигментного ретинита </li></ul><ul><li>Задержка психомоторного развития </li></ul><ul><li>Деменция </li></ul><ul><li>Наличие &quot;рваных&quot; красных волокон в биоптатах мышечной ткани </li></ul>
  22. 22. Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, &quot;рваные&quot; красные волокна) <ul><li>Материнский тип наследования </li></ul><ul><li>Дебют заболевания в возрасте 3-65 лет </li></ul><ul><li>Миоклоническая эпилепсия, атаксия, деменция в сочетании с нейросенсорной глухотой, атрофией зрительных нервов и нарушениями глубокой чувствительности </li></ul><ul><li>Лактат-ацидоз </li></ul><ul><li>При проведении ЭЭГ обследования выявляются генерализованные эпилептические комплексы &quot;полиспайк-медленная волна&quot; </li></ul><ul><li>&quot;Рваные&quot; красные волокна в биоптатах скелетных мышц </li></ul><ul><li>Прогрессирующее течение </li></ul>
  23. 23. Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды) <ul><li>Материнский тип наследования </li></ul><ul><li>Дебют заболевания в возрасте до 40 лет </li></ul><ul><li>Непереносимость физических нагрузок </li></ul><ul><li>Мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой </li></ul><ul><li>Инсультоподобные эпизоды </li></ul><ul><li>Судороги </li></ul><ul><li>Лактат-ацидоз </li></ul><ul><li>&quot;Рваные&quot; красные волокна в биоптатах мышц </li></ul><ul><li>Прогрессирующее течение </li></ul>
  24. 24. Митохондриальные энцефало п атии <ul><li>Синдром Лея (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) </li></ul><ul><li>Проявляется после 6 месяцев жизни нарастающей мышечной гипотонией, атаксией и нистагмом, пирамидными симптомами, офтальмоплегией и атрофией зрительных нерв ов. Часто отмечается присоединение кардиомиопатий и легкого метаболического ацидоза . </li></ul><ul><li>Синдром А л ьп ерса (прогрессирующая склерозирующая полидистрофия </li></ul><ul><li>Дегенерация серого вещества мозга в сочетании с циррозом печени </li></ul>
  25. 25. <ul><li>Аутосомно-рецессивный тип наследования </li></ul><ul><li>Дебют заболевания в неонатальном периоде </li></ul><ul><li>Симптомокомплекс &quot;вялого ребенка&quot; </li></ul><ul><li>Судороги, резистентные к терапии </li></ul><ul><li>Высокие концентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, гиперлизинемия </li></ul><ul><li>Снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах </li></ul>Дефицит пируваткарбоксилазы
  26. 26. Дефицит пируватдегидрогеназы <ul><li>В неонатальном периоде </li></ul><ul><li>Черепно-лицевая дизморфия </li></ul><ul><li>Судороги, резистентные к терапии </li></ul><ul><li>Нарушение дыхания и сосания </li></ul><ul><li>Симптомокомплекс &quot;вялого ребенка&quot; </li></ul><ul><li>Дисгинезии мозга </li></ul><ul><li>Выраженный ацидоз с высоким содержанием лактата и пирувата </li></ul><ul><li>Снижение активности пируватдегидрогеназы </li></ul>
  27. 27. Дефицит пируватдегидрогеназы <ul><li>На первом году жизни </li></ul><ul><li>Микроцефалия </li></ul><ul><li>Задержка психомоторного развития </li></ul><ul><li>Атаксия </li></ul><ul><li>Мышечная дистония </li></ul><ul><li>Хореоатетоз </li></ul><ul><li>Лактат-ацидоз с высоким содержанием пирувата </li></ul><ul><li>Снижение активности пируватдегидрогеназы </li></ul>
  28. 28. DIDMOAD <ul><li>Diabetes insipidus -> несахарный диабет </li></ul><ul><li>Diabetes Mellitus -> сахарный диабет </li></ul><ul><li>Optic Atrophy -> атрофия зрительных нервов </li></ul><ul><li>Deafness -> тугоухость </li></ul><ul><li>Другие поражения: дилатация МВС – ХПН </li></ul><ul><li>ЦНС (стволо-мозжечковые нарушения) </li></ul><ul><li>WFS-1 ген картирован на хромосоме 4р.16.1. В гене обнаружено 150 мутаций </li></ul>
  29. 29. DIDMOAD <ul><li>Сахарный диабет – 1-е десятилетие </li></ul><ul><li>Атрофия ДЗН – 1-е десятилетие </li></ul><ul><li>Несахарный диабет – 2-е десятилетие </li></ul><ul><li>Нейросенсорная </li></ul><ul><li>тугоухость – 2-е десятилетие </li></ul><ul><li>Дилатация МВС – 3-е десятилетие </li></ul><ul><li>Поражение ЦНС – 4-е десятилетие </li></ul>
  30. 30. Митохондриальная болезнь Просеквенированный ген тРНК – лейцин. Найдены мутации 3624A/G,3705G/A
  31. 31. Митохондриальная болезнь Просеквенированный ген тРНК – лизин. Найдены мутации 8836A/G ( met/val ), 8472C/T ( pro/leu2 ), 8614T/C
  32. 32. Митохондриальная болезнь Проведен полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации 1888G/A , 2706A/G , 8697G/A , 8860G ( thr/ala ), 11251A/G , 11719G/A ,1 1812A/G , 14687A/G , 14766C/T , 14905G/A , 15326A/G , 15452C/A , 15607A/G , 15928G/A .
  33. 33. MELAS Синдром Проведен полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации 14470T/C , 14766C/T , 15326A/G.
  34. 34. Нейросонограммы больных с НБО
  35. 35. Нейросонограммы больных с НБО
  36. 36. Нейросонограммы больных с НБО
  37. 39. Методы лечения митохондриальных заболеваний Диета со сниженным содержанием углеводов (до 10г/кг) Коэнзим Q 10 90 - 300 мг в сутки. Янтарная кислота 10 мг/кг Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 Никотинамиддо 500 мг в сутки Рибофлавин 100 мг в сутки L-карнитин 50 - 75 мг/кг Димефосфон 30 мг/кг Витамин С до 2 г в сутки Витамин Е до 300 - 500 мг в сутки Митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсупьтоподобные эпизоды (MELAS) Диета со сниженным содержанием углеводов (до 10г/кг) Коэнзим Q 10 90 - 200 мг в сутки Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 L-карнитин 50 мг/кг Димефосфон 30 мг/кг Витамин С до 2 г в сутки Витамин Е до 300 - 500 мг в сутки Синдром Кернса-Сейра Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегии Основные рекомендуемые курсы терапии Нозологическая форма/энзимный дефект
  38. 40. Методы лечения митохондриальных заболеваний Коэнзим Q 10 90 - 200 мг в сутки Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 Янтарная кислота 10 мг/кг L-карнитин до 100 мг/кг Димефосфон 30 мг/кг Витамин С до 1 г в сутки Витамин Е до 300 мг в сутки Синдром Барта Тиамин 50 - 200 мг в сутки Липоевая кислота 100 - 500 мг в сутки Димефосфон 30 мг/кг а-Кетоглутаровая ацидурия Диета, обогащенная углеводами; частое кормление Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 Коэнзим Q 10 60 - 90 мг в сутки Фумаровая ацидурия Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75 % калорийности рациона) Биотин 10 мг в сутки Димефосфон 30 мг/кг Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея / дефицит пируваткарбоксилазы Лактат - ацидоз / дефицит пируваткарбоксилазы Основные рекомендуемые курсы терапии Нозологическая форма/энзимный дефект
  39. 41. Методы лечения митохондриальных заболеваний Диета со сниженным содержанием жиров (15-20 % калорийности рациона) и повышенным содержанием углеводов (более 60 %), частое дробное питание L-карнитин до 100 мг/кг в сутки Рибофлавин 25 - 50 мг в сутки Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с различной длиной цепи Диета со сниженным содержанием жиров (15 % калорийности рациона) и белков (<20 %), повышенным содержанием углеводов (65-70 %) L-карнитин 100 мг/кг в сутки Рибофлавин до 150 мг в сутки Глутаровая ацидурия II типа Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75 % калорийности рациона) Тиамин 50 - 200 мг в сутки Липоевая кислота 100 - 500 мг в сутки Димефосфон 30 мг/кг Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея/дефицит пируватдегидрогеназного комплекса Лактат-ацидоз/дефицит пируватдегидрогеназного комплекса Основные рекомендуемые курсы терапии Нозологическая форма/энзимный дефект

×