Your SlideShare is downloading. ×
Гречанина Ю.Б
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Гречанина Ю.Б

3,910
views

Published on


0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
3,910
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
8
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Митохондриальные болезни Ю.Б. Гречанина
  • 2. Наше прошлое и митохондрии
    • 1987 г. «Митохондриальная ДНК и эволюция человека»
    • Алан Уилсон, Ребека Кэнн, Марк Стоункипг.
    • Все живущие сейчас люди, независимо от места проживания, генетически связаны с одной женщиной, жившей около 200 тыс. лет назад, вероятно в Африке
    • «Генетическая Ева»
    • «Африканская Ева»
  • 3. Строение митохондрий
    • Митохондрии – вторые по величине (после ядра) органеллы клетки.
    • кольцевой двунитевой геном (ДНК)
    • ДНК не заключена в ядерную мембрану
    • Митохондрии растут и делятся бинарным путем
  • 4. Теория эндосимбионтов Уркариоты Прогеноты р РНК т РНК гены ядро У n Истинный симбиоз белки ферменты
  • 5. Геном митохондрий
    • 16569 пар оснований
    • Кодирует 37 белков
    • 2 гена рРНК
    • 22 гена тРНК
    • 13 генов белков, участвующих в дыхании, репликации ДНК, транскрипции, трансляции
    • В клетки много копий мтДНК (200 митохондрий, 1000 копий генома). Частота мутаций более высокая чем ядерной ДНК
  • 6. Геном митохондрий
    • Гетероплазмия – наличие в одной клетке нескольких типов мутантной митохондриальной ДНК. Митохондриальный геном составляет смесь «дикого» и мутантного типов ДНК.
    • Пороговый эффект – мутантный фенотип проявляется лишь тогда, когда количество мутантной мтДНК достигает определенного порога.
    • Материнский тип наследования
  • 7. Основные функции митохондрий
    • Аэробное биологическое окисление (тканевое дыхание)
    • Способность накапливать выделяющуюся в ходе переноса электронов энергию в виде макроэргических фосфатных соединений (АТФ, креатинфосфат) – окислительное фосфорилирование
    • Сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования
  • 8. C 18 Enoyl-CoA Acetyl-CoA Acyl-CoA H 2 O -CH 2 -CH 2 - -CH=CH- -CH-CH 2 - | OH Acetyl-CoA Carnitine Carnitine Acylcarnitine Acylcarnitine Carnitine Acyl-CoA CoASH CoASH Carnitine CPT I Carnitine Transporter C 4 -C 12 fatty acids Carnitine C 16 -C 18 fatty acids Long-Chain Fatty Acid Transporter Acyl-CoA NADH+H + Steroidogenesis Ketogenesis TCA cycle NADH+H + NADH+H + NAD + NAD + FAD + FAD + FADH 2 FADH 2 NAD + FADH 2 FAD + CPT II Транспорт жирных кислот и ß-окисление CACT  -OH ac yl-CoA  -ketoacyl-CoA Rinaldo, Matern, Bennett. Annu. Rev. Physiol. 2002; 64: 477-502 IMM VLCAD TFP 1 2 3 -C-CH 2 - O = 3 4 2 1 OMM Plasma membrane I H 2 O II ATP III H + 1/2 O 2 H 2 O IV H + ADP+P i V H + H + H + H + CoQ Cyt c 4 C 16 C 14 C 12
  • 9. Митохондриальная ДНК
  • 10. ADPD - Болезнь Альцгеймера / болезнь Паркинсона; DEAF - нейросенсорная глухота; LHON - наследственная нейроофтальмопатия Лебера; LDYT - LHON и дистония MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз и судороги); MERRF - миоклональная эпилепсия в сочетании с "рванными" красными мышечными волокнами; NARP - нейропатия, атаксия и пигментный ретинит; РЕМ - летальная прогрессирующая энцефаломиопатия
  • 11.
    • Митохондриальные болезни - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий и нарушением тканевого дыхания
  • 12.
    • Этиология – структурные и функциональные дефекты митохондрий.
    • Впервые выявлены в 1962 г.
    • Распространенность:
      • 1:8000 населения
      • 1:5000 новорожденных
      • 15:100 детей с ЗПМР и миопатией неустановленного генеза
  • 13. Патогенез
    • Дефекты субъединиц комплексов дыхательной цепи
      • белков, обеспечивающих стабильность и активность митохондриальных энзимов;
      • транспортных белков;
      • других соединений
    • Расстройство тканевого дыхания, митохондриального синтеза белка
    • Недостаточность окислительного фосфорилирования
    • Лактат-ацидоз
    • Нарушение функции цикла Кребса
    • Активация перекисного окисления липидов
    • Снижение эндогенного синтеза коэнзима Q 10
    • Снижение уровня карнитина в крови.
  • 14. Диагностика митохондриальных нарушений
    • Миопатический синдром
    • Мышечная слабость, гипотония и атрофия
    • Миалгии
    • Снижение толерантности к физическим нагрузкам
  • 15.
    • Поражение центральной и периферической нервной системы
    • Респираторный дистресс-синдром
    • Нарушение психомоторного развития
    • Судороги
    • Атаксия
    • Пирамидные расстройства
    • Нарушение со стороны глазодвигателей (наружная офтальмоплегия, птоз и пр.)
    • Полиневропатия
  • 16.
    • Поражение печени
    • Прогрессирующая гепатомегалия
    • Фиброз печени
    • Явления печеночной недостаточности
    • Поражение сердца
    • Гипертрофическая кардиомиопатия
    • Поражение почек
    • Триада Фанкони (фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия)
  • 17.
    • Эндокринные нарушения
    • Задержка роста
    • Гипогликемия
    • Поражение слуха
    • Нейросенсорная глухота
    • Поражение зрения
    • Атрофия зрительных нервов
    • Пигментная дегенерация сетчатки
    • Катаракта
    • Нарушения
    • желудочно-кишечного тракта
    • Повторная рвота
    • Диарея
  • 18. Данные морфологических исследований, свидетельствующие о грубой патологии митохондрий
    • Пролиферация митохондрий
    • Полиморфизм митохондрий с нарушением формы и размеров, дезорганизация крист
    • Скопления аномальных митохондрий под сарколеммой
    • Паракристаллические включения в митохондрии
    • Наличие межфибриллярных вакуолей
  • 19. Синдром Кернса-Сейра
    • Заболевания проявляется в возрасте 4-18 лет
    • Прогрессирующая наружная офтальмоплегия
    • Пигментный ретинит
    • Атаксия, и н тенцио нн ый тремор
    • Атриовентрикулярная блокада сердца
    • Повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости более 1 гл
    • "Рваные" красные волокна в биоптатах скелетных мышц
  • 20. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера
    • Материнский тип наследования
    • Дебют заболевания в возрасте 20-30 лет
    • Острое или подострое снижение остроты зрения на один или оба глаза
    • Сочетание с неврологическими и костно-суставными нарушениями
    • Микроангиопатия сетчатки
    • Прогрессирующее течение с возможностью ремиссии или восстановления остроты зрения
  • 21. Синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит)
    • Материнский тип наследования
    • Сочетание невропатии, атаксии и пигментного ретинита
    • Задержка психомоторного развития
    • Деменция
    • Наличие "рваных" красных волокон в биоптатах мышечной ткани
  • 22. Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, "рваные" красные волокна)
    • Материнский тип наследования
    • Дебют заболевания в возрасте 3-65 лет
    • Миоклоническая эпилепсия, атаксия, деменция в сочетании с нейросенсорной глухотой, атрофией зрительных нервов и нарушениями глубокой чувствительности
    • Лактат-ацидоз
    • При проведении ЭЭГ обследования выявляются генерализованные эпилептические комплексы "полиспайк-медленная волна"
    • "Рваные" красные волокна в биоптатах скелетных мышц
    • Прогрессирующее течение
  • 23. Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды)
    • Материнский тип наследования
    • Дебют заболевания в возрасте до 40 лет
    • Непереносимость физических нагрузок
    • Мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой
    • Инсультоподобные эпизоды
    • Судороги
    • Лактат-ацидоз
    • "Рваные" красные волокна в биоптатах мышц
    • Прогрессирующее течение
  • 24. Митохондриальные энцефало п атии
    • Синдром Лея (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия)
    • Проявляется после 6 месяцев жизни нарастающей мышечной гипотонией, атаксией и нистагмом, пирамидными симптомами, офтальмоплегией и атрофией зрительных нерв ов. Часто отмечается присоединение кардиомиопатий и легкого метаболического ацидоза .
    • Синдром А л ьп ерса (прогрессирующая склерозирующая полидистрофия
    • Дегенерация серого вещества мозга в сочетании с циррозом печени
  • 25.
    • Аутосомно-рецессивный тип наследования
    • Дебют заболевания в неонатальном периоде
    • Симптомокомплекс "вялого ребенка"
    • Судороги, резистентные к терапии
    • Высокие концентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, гиперлизинемия
    • Снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах
    Дефицит пируваткарбоксилазы
  • 26. Дефицит пируватдегидрогеназы
    • В неонатальном периоде
    • Черепно-лицевая дизморфия
    • Судороги, резистентные к терапии
    • Нарушение дыхания и сосания
    • Симптомокомплекс "вялого ребенка"
    • Дисгинезии мозга
    • Выраженный ацидоз с высоким содержанием лактата и пирувата
    • Снижение активности пируватдегидрогеназы
  • 27. Дефицит пируватдегидрогеназы
    • На первом году жизни
    • Микроцефалия
    • Задержка психомоторного развития
    • Атаксия
    • Мышечная дистония
    • Хореоатетоз
    • Лактат-ацидоз с высоким содержанием пирувата
    • Снижение активности пируватдегидрогеназы
  • 28. DIDMOAD
    • Diabetes insipidus -> несахарный диабет
    • Diabetes Mellitus -> сахарный диабет
    • Optic Atrophy -> атрофия зрительных нервов
    • Deafness -> тугоухость
    • Другие поражения: дилатация МВС – ХПН
    • ЦНС (стволо-мозжечковые нарушения)
    • WFS-1 ген картирован на хромосоме 4р.16.1. В гене обнаружено 150 мутаций
  • 29. DIDMOAD
    • Сахарный диабет – 1-е десятилетие
    • Атрофия ДЗН – 1-е десятилетие
    • Несахарный диабет – 2-е десятилетие
    • Нейросенсорная
    • тугоухость – 2-е десятилетие
    • Дилатация МВС – 3-е десятилетие
    • Поражение ЦНС – 4-е десятилетие
  • 30. Митохондриальная болезнь Просеквенированный ген тРНК – лейцин. Найдены мутации 3624A/G,3705G/A
  • 31. Митохондриальная болезнь Просеквенированный ген тРНК – лизин. Найдены мутации 8836A/G ( met/val ), 8472C/T ( pro/leu2 ), 8614T/C
  • 32. Митохондриальная болезнь Проведен полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации 1888G/A , 2706A/G , 8697G/A , 8860G ( thr/ala ), 11251A/G , 11719G/A ,1 1812A/G , 14687A/G , 14766C/T , 14905G/A , 15326A/G , 15452C/A , 15607A/G , 15928G/A .
  • 33. MELAS Синдром Проведен полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации 14470T/C , 14766C/T , 15326A/G.
  • 34. Нейросонограммы больных с НБО
  • 35. Нейросонограммы больных с НБО
  • 36. Нейросонограммы больных с НБО
  • 37.  
  • 38.  
  • 39. Методы лечения митохондриальных заболеваний Диета со сниженным содержанием углеводов (до 10г/кг) Коэнзим Q 10 90 - 300 мг в сутки. Янтарная кислота 10 мг/кг Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 Никотинамиддо 500 мг в сутки Рибофлавин 100 мг в сутки L-карнитин 50 - 75 мг/кг Димефосфон 30 мг/кг Витамин С до 2 г в сутки Витамин Е до 300 - 500 мг в сутки Митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсупьтоподобные эпизоды (MELAS) Диета со сниженным содержанием углеводов (до 10г/кг) Коэнзим Q 10 90 - 200 мг в сутки Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 L-карнитин 50 мг/кг Димефосфон 30 мг/кг Витамин С до 2 г в сутки Витамин Е до 300 - 500 мг в сутки Синдром Кернса-Сейра Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегии Основные рекомендуемые курсы терапии Нозологическая форма/энзимный дефект
  • 40. Методы лечения митохондриальных заболеваний Коэнзим Q 10 90 - 200 мг в сутки Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 Янтарная кислота 10 мг/кг L-карнитин до 100 мг/кг Димефосфон 30 мг/кг Витамин С до 1 г в сутки Витамин Е до 300 мг в сутки Синдром Барта Тиамин 50 - 200 мг в сутки Липоевая кислота 100 - 500 мг в сутки Димефосфон 30 мг/кг а-Кетоглутаровая ацидурия Диета, обогащенная углеводами; частое кормление Цитохром С 4,0 в/м или в/в N 10 Коэнзим Q 10 60 - 90 мг в сутки Фумаровая ацидурия Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75 % калорийности рациона) Биотин 10 мг в сутки Димефосфон 30 мг/кг Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея / дефицит пируваткарбоксилазы Лактат - ацидоз / дефицит пируваткарбоксилазы Основные рекомендуемые курсы терапии Нозологическая форма/энзимный дефект
  • 41. Методы лечения митохондриальных заболеваний Диета со сниженным содержанием жиров (15-20 % калорийности рациона) и повышенным содержанием углеводов (более 60 %), частое дробное питание L-карнитин до 100 мг/кг в сутки Рибофлавин 25 - 50 мг в сутки Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с различной длиной цепи Диета со сниженным содержанием жиров (15 % калорийности рациона) и белков (<20 %), повышенным содержанием углеводов (65-70 %) L-карнитин 100 мг/кг в сутки Рибофлавин до 150 мг в сутки Глутаровая ацидурия II типа Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75 % калорийности рациона) Тиамин 50 - 200 мг в сутки Липоевая кислота 100 - 500 мг в сутки Димефосфон 30 мг/кг Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея/дефицит пируватдегидрогеназного комплекса Лактат-ацидоз/дефицит пируватдегидрогеназного комплекса Основные рекомендуемые курсы терапии Нозологическая форма/энзимный дефект

×