CNVs e mosaicismo durante o desenvovimento somático

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Avaliação na Disciplina Citogenética ministrada pelo Prof. Rinaldo Pereira na Universidade Católica de Brasília (www.ucb.br)

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  • Explicar qe existem certos casos de hemofilia que nenhum dos pais tem a doença e esta se apresenta no filho, podendo ser ocorrido devido mutação espontânea.
  • CNVs e mosaicismo durante o desenvovimento somático

    1. 1. CNV e mosaicismo durante desenvolvimento somático. Abel Vieira de Castro Daniane Ferrari Júlio Sérgio Maria Eugênia Zaban Wellington Vali Brasília, 09 de junho de 2010
    2. 2. <ul><li>Em citogenética a análise do genoma e os mecanismos que envolvem sua estruturação são as grandes incógnitas em termos de características ou de doenças genéticas. </li></ul>http://www.joaquimchaves.pt/assets_live/36/dna.jpg
    3. 3. CNV copy number variation <ul><li>Replicação do DNA, sabe-se que é possível haver tanto ganhos quanto perdas de material genético; </li></ul><ul><li>É possível haver uma carga de cópias a mais ou a menos de um ou mais segmentos de DNA; </li></ul><ul><li>Estas cópias a mais ou a menos no DNA replicado são conhecidas como CNVs. </li></ul>
    4. 4. O que são os CNVs? <ul><li>São variações no número de cópias de um mesmo segmento de DNA; </li></ul><ul><li>Em alguns casos correspondem a regiões relativamente grandes do genoma que foram apagados; </li></ul><ul><li>São variantes estruturais, podendo variar de tamanho em humanos a partir de 1Kb de vários Mb. </li></ul>http://www.sanger.ac.uk/humgen/cnv/data/
    5. 5. <ul><li>Representam fração importante do genoma, dependendo da seqüência; </li></ul><ul><li>Origem meiótica, porém, gêmeos monozigóticos identificaram CNVs, alterações no genoma durante o desenvolvimento somático . </li></ul>www.gene-quantification.de/cnv.html
    6. 6. Variações no DNA <ul><li>As diferenças na seqüência de DNA contribuem para a singularidade de um individuo, uma vez que será geneticamente único em comparação aos outros indivíduos. </li></ul>
    7. 7. Variações nos CNVs <ul><li>Contribuem significativamente para as diferenças genéticas entre os indivíduos; </li></ul><ul><li>Reconhecida como um fator causal de doenças humanas com diferentes etiologias. </li></ul>
    8. 8. As causas de CNVs <ul><li>Variam desde : </li></ul><ul><ul><li>Deleções; </li></ul></ul><ul><ul><li>Translocações; </li></ul></ul><ul><ul><li>Inversões; </li></ul></ul><ul><ul><li>Duplicações; </li></ul></ul><ul><ul><li>Características herdadas; </li></ul></ul><ul><ul><li>Até mesmo mutações de Novo, ( mutação não herdada). </li></ul></ul>
    9. 9. As causas de CNVs <ul><li>Podem estar associadas à susceptibilidade ou a resistência à doenças; </li></ul><ul><li>Tendo sido foco de estudo: </li></ul><ul><ul><li>Autismo; </li></ul></ul><ul><ul><li>Esquizofrenia, entre outras. </li></ul></ul>
    10. 10. Identificação de CNVs <ul><li>FISH(fluorescent in situ hybridization); </li></ul><ul><li>CGH (comparative genome hybridization); </li></ul><ul><li>Cariotipagem virtual com SNP arrays, abordadas na sequência. </li></ul>
    11. 11. FISH <ul><li>Técnica de citogenética molecular mais comumente utilizada; </li></ul><ul><li>Utiliza sondas de DNA marcadas com fluorescência para detectar anomalias cromossômicas, como microdeleções e rearranjos cromossômicos complexos. </li></ul>http://ww.unina2.it/
    12. 12. CGH <ul><li>O CGH é baseado na cohibridização de dois DNAs diferentemente marcados; </li></ul><ul><li>Permite a detecção de variação no número de cópias em sequência de DNA. </li></ul>www.breenlab.org
    13. 13. Mosaicismo <ul><li>Presença em um indivíduo ou em um tecido de, pelo menos, duas linhagens celulares que diferem geneticamente, mas que são derivadas de um único zigoto (THOMPSON, 2008 ). </li></ul>http://www.lookfordiagnosis.com/images.php?term=Mosaicismo&lang=3&from=48
    14. 14. O conceito do mosaicismo <ul><li>O termo mosaicismo vem sendo utilizado desde a antiguidade; </li></ul><ul><li>Implica-se mosaico a presença de mais de uma célula geneticamente distinta em um único organismo. </li></ul>
    15. 15. Importância do mosaicismo <ul><li>Explica uma série de observações clínicas incomuns para mutações em genes únicos, tanto nas células somáticas quanto nas germinativas; </li></ul><ul><li>Anomalias estruturais numéricas dos cromossomos e a mutação somática são identificadas como importantes contribuintes para vários tipos de câncer ( THOMPSON, 2008). </li></ul>
    16. 16. Mosaicismo Somático <ul><li>Mutação afetando a morfogênese e ocorrendo durante o desenvolvimento embrionário; </li></ul><ul><li>Pode se manifestar como anomalia segmentar ou desigual, dependendo do estágio no qual a mutação ocorreu. </li></ul>
    17. 17. Mosaicismo Somático <ul><li>É a presença de organismos geneticamente modificados, populações distintas de células somáticas de um único organismo. </li></ul>
    18. 18. Exemplos de Mosaicismo Somático <ul><li>Mutações especificas relacionadas a doenças genéticas e de aberrações cromossômicas; </li></ul><ul><li>Forma fisiológica: Rearranjos de imunoglobulina e de células T receptores de genes nas células do sistema imune; </li></ul><ul><li>Alteração na arquitetura do genoma ao nível subcromossomal : células são desconhecidas em populações aparentemente normais. </li></ul>
    19. 19. CNVs e Gêmeos Monozigóticos <ul><li>Gêmeos monozigóticos são um importante recurso em estudos genéticos relacionados ao desenvolvimento normal e na doença; </li></ul><ul><li>Diferença genotípica entre gêmeos derivado do mesmo zigoto destaca um caso irrefutável de variação somática. </li></ul>www.unimed-rio.com.br
    20. 20. CNVs e Gêmeos Monozigóticos <ul><li>Foram relatados diferenças epigenéticas entre gêmeos MZ, as mais vistas são principalmente relacionadas com aneuploidias; </li></ul><ul><li>Estudos realizados comparando gêmeos monozigóticos identificaram CNVs; essas alterações também ocorrem no genoma durante o desenvolvimento somático. </li></ul>
    21. 21. Importância dos CNVs <ul><li>Está justamente na singularidade que diferenças na sequência do DNA podem proporcionar, inclusive na susceptibilidade a doenças; </li></ul><ul><li>Papel na resposta do organismo a drogas, melhor compreensão do mecanismo de formação destes CNVs  entendimento melhor da evolução do genoma humano. </li></ul>
    22. 22. Conclusão <ul><li>O estudo de CNVs transformará a área médica e científica em quatro pontos: </li></ul><ul><ul><ul><li>Busca de genes subjacentes comuns entre as doenças; </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mapeamento de CNVs contribuirá para o estudo de doenças genéticas familiares; </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Defeitos graves no desenvolvimento podem ser causados por rearranjos cromossômicos – o mapeamento de CNVs pode ajudar; </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Os dados gerados podem contribuir para uma correta e completa elucidação do genoma humano. </li></ul></ul></ul>
    23. 23. Conclusão <ul><li>Importante impacto que as variações em números de cópia (CNVs) e o mosaicismo tem na genética do organismo  questões como susceptibilidade e resistência à doenças possuem uma particular associação com variações genéticas; </li></ul><ul><li>Este tipo de polimorfismo é atualmente foco de estudo em doenças imunológicas, neurológicas e até mesmo o câncer; </li></ul><ul><li>CNVs não são variações que produzam necessariamente conseqüências maléficas à genética do indivíduos  Tais mudanças ocorridas nos segmentos de DNA é a natural distinção genética: fornece características singulares para cada indivíduo. A ubiqüidade dos CNVs torna a variabilidade fenotípica interminável; </li></ul><ul><li>Estímulo para estudos: tentativa de mapeamento das seqüências supostamente responsáveis pela propensão de um indivíduo à determinadas doenças; </li></ul>
    24. 24. Conclusão <ul><li>Síndrome de Down  alvo de estudos no campo do mosaicismo somático, geralmente com um cariótipo formado com a trissomia do 21; </li></ul><ul><li>Técnicas utilizadas para a identificação dessas variações: FISH(fluorescent in situ hybridization), CGH (comparative genome hybridization, aCGH( array comparative genome hybridization) e cariotipagem virtual com SNP arrays, que com suas particularidades técnicas contribuem para a busca e interpretação de variações; </li></ul><ul><li>Grande conclusão: a esperança e um amplo campo de descobertas no campo da citogenética  grandes expectativas para futuras elucidações quanto ao mapeamento e funcionalidade,isto é, o impacto de cada variação ou mutação identificada. </li></ul>
    25. 25. Referências Bibliográficas <ul><li>BECKMANN, Jacques S, Extivi ll, X., Antonarkis, S. E. (2007) Copy number variants and genetic traits: closer to the resolution of phenotypic to genotypic variability; </li></ul><ul><li>BRUDER, Carl E.G. et alii (2008) Phenotypically Concordant and Discordant Monozygotic Twins Display Different DNA Copy-Number-Variation Profiles; </li></ul><ul><li>LIANG, Qi., et alii (2008) Extensive genomic copy number variation in embryonic stem cells; </li></ul><ul><li>NARVA, Elisa, et alii (2010), High-resolution DNA analysis of human embryonic stem cell lines reveals culture-induced copy number changes and loss of heterozygosity; </li></ul><ul><li>NUSSBAUM, Robert L., (2008) Thompson & Thompson Genética Médica, 7ªed.:pag 139-141; </li></ul><ul><li>PIOTROWKI Arkadiusz, et alii , (2008), Somatic Mosaicism for Copy Number Variation in Differentiated Human Tissues; </li></ul><ul><li>YOUSSOUFIAN, Hagop., PYERITZ, R.E., (2002), Mechanisms and Consequences of Somatic Mosaicism in Humans. </li></ul>

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