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  • λ R : agregación de la EAI en los FPG, teniendo en cuenta la prevalencia de la EAI en los FPG (Total FPG 668)/prevalencia de la EAI en la población general
  • Transcript

    • 1. ESCLEROSIS MULTIPLE panorama desde la Autoinmunidad Martha Soledad Ciro MD Neuróloga Clínica.
    • 2. Sistema nervioso Central e Inmunidad <ul><li>1.Barrera hemato encefálica </li></ul><ul><li>2.Sistema intratecal de Inmunoglobulinas </li></ul><ul><li>(act. del Sist. inmune innato) </li></ul>
    • 3. Barrera Hematoencefálica vasos sanguíneos encéfalo transporte bidireccional restringido <ul><li>3 componentes </li></ul><ul><li>Células endoteliales </li></ul><ul><li>2ª capa de células alto contenido graso </li></ul><ul><li>Pericitos – astrocitos </li></ul><ul><li>Barrera Sangre-LCR </li></ul><ul><li>Barrera Sangre – Cerebro </li></ul><ul><li>Barrera leucocito-Endotelio </li></ul><ul><li>La Barrera Hemato - Encefálica en la patología del Sistema Nervioso Central: su importancia en la Respuesta Inflamatoria </li></ul><ul><li>Rev Chil Neuro - Psiquiat 2004; 42(2): 121-130 </li></ul>
    • 4. Sistema intratecal de Inmunoglobulinas <ul><li>Las proteínas pasan de los capilares al LCR por difusión pasiva (Q albúmina) </li></ul><ul><li>Estados patológicos incremento en la producción de Inmunoglobulinas (IgG) </li></ul><ul><li>Linfocitos B peri vasculares </li></ul>Reiber H, Sindic CJM, Thompson EJ. Cerebrospinal fluid-clinical neurochemistry of neurological diseases. Heidelberg: Springer, 2004: 1-356.
    • 5. RESPUESTA INMUNE INTRATECAL <ul><li>PROCESOS </li></ul><ul><li>enfermedad aguda inflamatoria del SNC acompañada de un incremento de la celularidad en el LCR y un incremento de la razón albúmina-globulinas. </li></ul><ul><li>síntesis intratecal de inmunoglobulinas residual de una infección pasada = ausencia de la disfunción de la barrera sangre-LCR , baja concentración de IgM en sangre. </li></ul><ul><li>proceso inflamatorio crónico de tipo autoinmune sugerido por una reacción intratecal poli específica contra sarampión, rubéola y herpes zoster. </li></ul><ul><li>la respuesta inmune en el sistema nervioso central se caracteriza comúnmente por la falta de un switch intratecal de IgM a IgG. </li></ul>
    • 6. Autoinmunidad en Esclerosis Múltiple Poli autoinmunidad y Autoinmunidad familiar <ul><li>¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes? </li></ul><ul><li>¿Por qué el componente genético es importante en la Esclerosis Múltiple? </li></ul><ul><li>Poliautoinmunidad </li></ul><ul><li>Autoinmunidad Familiar </li></ul>
    • 7. ENFERMEDADES AUTOINMUNES EN EL SISTEMA NERVIOSO <ul><li>Trastornos causados por una respuesta inmunológica celular o humoral dirigida primariamente hacia autoantígenos del sistema nervioso </li></ul>Respuesta Inmune dirigida Contra Componentes tisulares específicos MIELINA SNC ESCLEROSIS MULTIPLE SISTEMA N.P S. GUILLAIN-BARRE
    • 8. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune <ul><li>La auto reactividad es fisiológica.(exist linf T reguladores) </li></ul><ul><li>La enfermedad autoinmune es el proceso patológico (daño tisular) producido por la pérdida de la tolerancia (auto reactividad patológica). </li></ul><ul><li>Enfermedad causada por la activación de linfocitos T o B, ó ambos, en ausencia de causa discernible (ej. infección, cáncer, medicamentos). </li></ul>
    • 9. Daño Tisular en Enfermedad Autoinmune <ul><li>Mecanismo Humoral </li></ul><ul><li>a través de complejos inmunes, citolisis o fagocitosis de la célula blanco, o mediante interferencia de la fisiología celular </li></ul>
    • 10. Daño Tisular en Enfermedad Autoinmune <ul><li>Mecanismo Celular </li></ul><ul><li>mediante lisis de la célula blanco por necrosis mediada principalmente por perforinas, o por apoptosis inducida por Granzima B y Caspasas. </li></ul>
    • 11. Patogenia en Esclerosis Múltiple ORIGEN DE LA Esclerosis múltiple 1.FACTOR AMBIENTAL 2.INFECCIOSO Resp autoinmune Ante antigenos de La mielina (mimetismo molecular?) Lin. Cd4 auto agresivos Perdida de La homeostasis Lesión linf reguladores Linf Th1 Tnf (citosina) Apoptosis Y Lesión tisular Linf Th17 Inmuno globulinas
    • 12. ANTIGENOS POTENCIALES EN ESCLEROSIS MULTIPLE <ul><li>Proteína básica de mielina </li></ul><ul><li>Proteína proteo lipídica </li></ul><ul><li>Glicoproteína asociada con la mielina </li></ul><ul><li>Glicoproteína Mielinica oligodendrocitaria </li></ul><ul><li>Proteína astroglial fijadora de calcio (S100) </li></ul><ul><li>Claudina (proteína de las uniones estrechas) </li></ul>
    • 13. IMNUNOPATOGENESIS DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE 1.Activación de células TH1 Auto reactivas en la periferia 2Migracion de las células TH1 dentro de un SNC” receptivo” 3.Reactivación por autoantígenos (Proteínas de la mielina) En el SNC 4.Lib. de citocinas inflamatorias y otros Efectores (NO,glutamato,matriz de métalo proteasa) En el SNC 5.Perdida de oligodendrocitos,axones Y desmielinizacion
    • 14. Placa de desmielinizacion <ul><li>IgG dirigida a Antg. mielinicos </li></ul><ul><li>Folículos linfoides en las meninges </li></ul><ul><li>CXCL12-CXC13 </li></ul><ul><li>Linf B esp. CD5+ </li></ul><ul><li>IgM fosfatidil colina </li></ul><ul><li>Lipídicos mielinicos </li></ul>atraen
    • 15. Criterios de Enfermedad Autoimmune - I - <ul><li>Evidencia Directa </li></ul><ul><ul><li>Por Autoanticuerpos (patogenicidad) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Localización en tejido afectado </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Papel patogénico (afectan función o causan daño) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reproducción de la enfermedad por transferencia (materna-fetal, animal) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Por células (citotoxicidad) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Proliferación celular en respuesta a autoantígenos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transferencia </li></ul></ul></ul>Rose NR, Bona C. Immunol Today 1993;14:426-30.
    • 16. Criterios de Enfermedad Autoinmune - II - <ul><li>Evidencia Indirecta </li></ul><ul><ul><li>Modelo autoinmune animal </li></ul></ul><ul><li>Evidencia Circunstancial </li></ul><ul><ul><li>Presencia de autoanticuerpos </li></ul></ul><ul><ul><li>Asociación al HLA </li></ul></ul><ul><ul><li>Infiltrado inflamatorio </li></ul></ul><ul><ul><li>Respuesta favorable a la inmunosupresión </li></ul></ul>Rose NR, Bona C. Immunol Today 1993;14:426-30.
    • 17. ENFERMEDADES AUTOINMUNES
    • 18. Las Enfermedades Autoinmunes son Frecuentes 3.5% de la población sufre de al menos una Enfermedad Autoinmune
    • 19. <ul><li>¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes? </li></ul><ul><li>¿Por qué el componente genético es importante en la Esclerosis Múltiple? </li></ul><ul><li>Poliautoinmunidad </li></ul><ul><li>Autoinmunidad Familiar </li></ul>Autoinmunidad en Esclerosis Múltiple Poli autoinmunidad y Autoinmunidad familiar
    • 20. Concordancia y Agregación 5-10 0.5-1 2-4 3-4 12-15 AR 20-40 0.2 2-5 2-5 24-57 LES 20 0.1 3-5 0-5 25 EM 15 0.4 6 0-13 30-50 T1D Familiares No-gemelos Gemelos Dicigotos Gemelos Monocigotos  s Prevalencia en la población general (%) Concordancia (%) Enfermedad Evidencia Genética de las Enfermedades Autoinmunes Wandstrat A, Wakeland E. Nature Immunol 2001;2:802-9. <ul><li>Concordancia < 100% en gemelos MZ = influencia ambiental </li></ul><ul><li>Concordancia en gemelos MZ > DZ = evidencia de influencia genética. </li></ul><ul><li>Agregación. Influencia genética vs. ambiental </li></ul>
    • 21. FACTORES GENETICOS EN ESCLEROSIS MULTIPLE <ul><li>Sexo : MUJER en relación de 2:1 </li></ul><ul><li>RAZA : caucásicos tienen el doble del riesgo sobre otros grupos de padecer MS </li></ul><ul><li>HISTORIA FAMILIAR : En la población general el riesgo es de 0.1%,si se tienen hermanos con MS 0.3%.Si alguno de los padres la tiene riesgo del 20%. </li></ul><ul><li>Gemelos idénticos 30% riesgo. </li></ul>
    • 22. Respuesta Inmunológica en familias de pacientes con EM <ul><li>Aumento de la producción de Citocinas (INF) en los linf de pacientes y sus familiares sanos frente a controles sanos </li></ul><ul><li>Menor expresión de L-selectina en monocitos de los controles frente a pacientes y sus familiares </li></ul><ul><li>Pacientes con EM y sus familiares presentan linfocitos con mayor potencial Pro inflamatorio </li></ul>13 familias Y 26 controles sanos Malagelada S Ana.Estudio inmunológico en la esclerosis múltiple familiar citosina, moléculas de adhesión y receptores de quimosinas Tesis UAB citosina, 22-12-2003
    • 23. E studio Transversal Multicéntrico 102 pacientes con EM (criterios de Mc Donald) Visita domiciliaria + Consulta Neurológica Aplicación Formato de investigación: Socio demográfico, Signos y síntomas, para clínicos, imágenes, tratamiento y presentación clínica Conformación familiar, Pedigrí y búsqueda activa de EAI Autoinmunidad Familiar Enfermedad Autoinmune Familiar Poliautoinmunidad Familia Nuclear
    • 24. Autoinmunidad en Esclerosis Múltiple Poliautoinmunidad y Autoinmunidad familiar <ul><li>Al menos otra EAI fue observada en 23 pacientes (22.5%), </li></ul><ul><ul><li>15 con enfermedad autoinmune tiroidea (14.7%). </li></ul></ul><ul><ul><li>5 Síndrome de Sjögren </li></ul></ul><ul><ul><li>2 Enfermedad inflamatoria intestinal </li></ul></ul><ul><ul><li>1 Vasculitis </li></ul></ul><ul><ul><li>1 Vitíligo </li></ul></ul><ul><ul><li>1 Artritis Reumatoide </li></ul></ul><ul><ul><li>MAS: 5 </li></ul></ul><ul><li>En 47 pacientes se registró al menos una EAI en al menos un FPG (46%) para un total de 64 FPG afectados. </li></ul><ul><li>15 pacientes tuvieron dos o más FPG con EAI. </li></ul>
    • 25. Agregación Familiar de Enfermedades Autoinmunes en Pacientes con Esclerosis Múltiple Enfermedad Autoinmune Familiares Totales (N) FPG λ R LES 3 2 2,99 AR 34 16 2,40 EAT 40 32 1,60 SSp 5 4 1,20 Vitíligo 5 3 0,56 EM 7 3 89,82 Todas EAIs (FPG) 126 64 3,83
    • 26. POLIAUTOINMUNIDAD EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE Autor y año Población N Poli autoinmunidad Método Wynn et al. 1990 Olmsted Country. Estado de Minnesota 206 AR, DM tipo 1 y EAT Estudio poblacional Baker et al. 1972 Melbourne, Australia 326 AR y EAT Estudio de casos y controles De Keyser J. 1988 Reino Unido 828 AR, DM tipo 1 y EAT Revisión clínica Midgard et al. 1996 Hordaland County Noruega 155/200 ctr. AR y DM tipo 1 Casos y controles Marrosu et al. 2002 Isla Mediterranea de Sardinia 1090 casos / 5480 FPG DM tipo 1 Cohorte Broadley et al. 2000 Reino Unido 571/375 ctr. AR, DM tipo 1 y EAT Casos y controles Heinzlef et al. 2000 Francia 357 casos EM 1971 FPG DM tipo 1, EAT y ARJ Serie clínica Rodríguez et al. 2005 Islas Gran Canaria y Lanzarote 251 EAT, DM tipo 1, psoriasis, y MG Cohorte AR: Artritis Reumatoide; DM: Diabetes Mellitus; TAI: Tiroiditis autoinmune; ARJ: Artritis Reumtaoide Juvenil; EAT: Enfermedad AutoinmuneTiroidea, FPG: familiares en primer grado
    • 27. NEUROINFLAMACION BENEFICIOSA <ul><li>Autoinmunidad protectora </li></ul><ul><li>Surge del concepto de administración de células T mielino reactivas que dan protección a tractos nerviosos lesionados </li></ul><ul><li>Liberacion de neurotrofinas y otros factores de crecimiento por el leucocito en SNC </li></ul><ul><li>Liberacion de antitrombina III </li></ul><ul><li>Propiedades inmunomoduladores de las neutrofinas ( Disminución de la presentación del antigeno -promoción de ambiente antiinflamatorio.atenuacion de migración de Monocitos) </li></ul>Kerschenteiner et al.AnnNeurol 2003,53:292-304

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