Antologia ciclos circadianos
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Antologia ciclos circadianos Antologia ciclos circadianos Document Transcript

  • La luz artificial y estímulos no luminososmodifican los ciclos circadianosAntologia elaborada por: Reynalda Márquez LozaLos seres vivos cada uno de ellos presentan ciclos biologicos, estas fluctuaciones,son conocidos comociclos circadianos.
  • Ciclos CircadianosLa luz artificial y estímulos no luminosos modifican los ciclos circadianos(Nature, febrero 8, 1996)El ritmo de la vida moderna se encuentra en permanente cambio: cada día son másfrecuentes los viajes internacionales (que alteran la relación del sujeto con los husos 1horarios) y más personas desarrollan trabajos nocturnos, incluso en la oscuridad. Por ello, lostrastornos de los ritmos circadianos (RC), se han convertido en un tópico de creciente interéspara los investigadores en ciencias básicas y también para los clínicos.Los ciclos circadianos comprenden todos aquellos procesos fisiológicos que presentanfluctuaciones con un ritmo de aproximadamente 24 horas. Entre ellos están el ciclo sueño-vigilia, las variaciones de la temperatura corporal, el estado de alerta y algunas funcionesneuroendocrinas, como la secreción de cortisol y melatonina. Todos ellos se rigen por laactividad del llamado "sistema circadiano", que está compuesto por una serie de estructurasnerviosas y sus complejas asociaciones, hasta la fecha conocidas de manera parcial. Entreellos están la retina, el núcleo geniculado lateral del tálamo, el núcleo supraquiasmático("reloj maestro" o marcapaso), la corteza visual, algunas porciones del sistema reticularmesencefálico, el núcleo intermedio lateral de la médula espinal y la glándula pineal (figura).Figura 1. Estructuras y circuitos del sistema circadiano. Los estímulos luminosos captadospor la retina son conducidos por la cintilla óptica y el tracto retino-hipotalámico hasta elnúcleo supraquiasmático, que controla y sincroniza los ritmos circadianos y la secreción demelatonina.La regulación del reloj biológico principal (núcleo supraquiasmático), y al parecer lasincronización de los distintos RC, depende esencialmente de la luz solar, pues lasoscilaciones rítmicas, definidas por períodos de 24 horas, son el resultado del ciclo luz-oscuridad. La información acerca de los cambios en la intensidad de la luz, captados en laretina, llega al núcleo supraquiasmático a través del tracto retinohipotalámico y modifica elperíodo intrínseco (horario) del reloj biológico, gracias a la propiedad de reajuste oreacomodación (reset) del mismo. La sincronización del marcapaso a un ciclo de 24 horasrequiere de reajustes diarios, mediante la exposición alternada a luz y oscuridad.Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos CircadianosHasta la fecha, los postulados fisiológicos clásicos consideraban que el sistema circadianohumano era mucho menos sensible que el de los demás mamíferos, por lo que solamente laluz solar, o una luz artificial de gran intensidad (entre 7.000 a 13.000 lux) podíareacondicionar el marcapaso y modificar los RC. Sin embargo, evidencias recientes señalanque el reloj biológico maestro del humano es mucho más sensible a las modificaciones de laluz de lo que antes se creía, presentando variaciones del RC luego de la exposicion a luzténue y, aparentemente, a estímulos condicionados no luminosos que preceden a las 2variaciones en la intensidad de la luz, como se describe para los roedores.Las experiencias realizadas por el doctor Charles A. Czeisler y sus colegas de la Escuela deMedicina de Harvard, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, indican que el ser humanoreacciona a la luz artificial de baja y moderada intensidad (alrededor de 180 lux, como laempleada para iluminar los ambientes interiores de las viviendas y áreas de trabajo)modificando el horario del reloj biológico y alterando los RC.Durante cinco años, los investigadores estudiaron, en 80 voluntarios sanos, los efectos dediferentes intensidades de luz, desde 0.03 hasta 9.500 lux, sobre el reloj biológicohipotalámico, midiendo la temperatura de manera periódica y obteniendo curvas de ella y dela concentración de algunas hormonas, cuyas fluctuaciones mostraron los cambios en el RC.El análisis de la información reveló, como era de esperarse, que la luz muy intensaocasionaba en corto tiempo una importante alteración del RC y reajuste del reloj endógeno.El hallazgo más sorprendente fue que las desviaciones del RC fueron similares tanto encondiciones de fuerte como de baja iluminación.A partir de esta observación se llevó a cabo un estudio adicional que, por una parte,demostró claramente que la exposición repetitiva a luz de baja intensidad por un período detiempo relativamente corto (cinco horas en promedio), tenía efectos muy similares a los de laluz intensa sobre el RC de regulación de la temperatura corporal (figura 2). Así, en pocosdías, la exposición a luz artificial corriente (50 a 300 lux) por períodos cortos induce unimportante adelanto del reloj biológico, que puede manifestarse con deprivación de sueño,descanso insuficiente y alteración del estado de alerta. Incluso estimulos insignificantes, deapenas 0.03 lux de intensidad, pueden causar alteraciones similares. La modificación delhorario del marcapaso hipotalámico, fue proporcional a la intensidad del estímulo luminoso,Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianosdescribiendo una curva dosis-respuesta, y es acumulativa, pues al reducir la intensidad de laluz se mantiene el efecto inicial.Figura 2. En condiciones normales, la temperatura corporal alcanza su nivel más bajo una odos horas antes de despertar. Los sujetos sometidos a luz de intensidad variable aceleran oretardan tanto el punto de temperatura mínima, como el momento de despertar.En la actualidad, los habitantes de las ciudades están expuestos, en las horas siguientes alatardecer, a niveles de luz cercanos a 1.000 lux, lo que significa, de acuerdo con los 3experimentos del doctor Czeisler y sus colaboradores, que es posible que esta iluminaciónartificial sea causa de modificación del marcapaso hipotalámico y los ciclos circadianos en ungran número de individuos.Otro estudio, realizado por miembros del Centro de Estudios en Neurobiología delComportamiento, de Montreal, Canadá, demostró que estímulos no luminosos, asociados poraprendizaje o condicionamiento con el incremento en la intensidad de la luz ambiental,pueden desencadenar modificaciones significativas de los RC, antes sólo atribuidas al efectode la luz.Los investigadores determinaron y compararon los cambios circadianos de temperaturacorporal y actividad física en ratones no entrenados y en un grupo de animales sometidos atécnicas de condicionamiento. Los animales recibieron durante varias semanas un estimulocondicionante (una corriente de aire) minutos antes de ser expuestos a la luz, y al final delexperimento se observó que el estímulo condicionante (aún en ausencia del cambio lumínicoesperado) desencadenaba las mismas modificaciones de la temperatura y la actividad queson características de la exposición a la luz. No se tiene certeza si un fenómeno similarocurre en los humanos.En tiempos de gran interés en la productividad y de intensa actividad laboral, la investigaciónacerca de los RC puede tener importantes implicaciones para comprender la fisiología deltrabajo y de la fatiga, lo que redundará en mejor desempeño y el desarrollo de una actividadmás placentera, incluso durante las horas que antes se dedicaban al reposo. Lasimplicaciones médicas y éticas todavía no son claras, debido a que esta información no haalcanzado aplicaciones clínicas.ReferenciasAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos Ritmos circadianos: significado y análisis Ritmos biológicos Es probable que el concepto de tiempo y periodicidad de los fenómenos naturales y ambientales date ya de la época primitiva. El calendario egipcio se inventó hacia el 4200 a. 4 C. y el tiempo y la variación periódica de los fenómenos biológicos en la salud y la enfermedad ocupaban un lugar muy importante en las doctrinas de los médicos de la antigüedad. Estos conceptos fueros recogidos y ampliados con observaciones propias por los naturalistas griegos. Así, por ejemplo, Aristóteles y más tarde Galeno escriben sobre la periodicidad del sueño y la vigilia, centrándola en el corazón el primero y en el cerebro la segunda. Diversas situaciones nos recuerdan periódicamente la importancia de nuestros relojes biológicos internos. Los cambios de horario que tienen lugar en otoño y primavera son una muestra de ello. Los lunes nos levantamos una hora antes y sólo por ese día pensamos que la hora de la comida llega tarde, hasta que se ajusta nuestro reloj. No obstante, a lo largo de la historia la aproximación científica a la naturaleza de los ritmos biológicos ha dependido de la disponibilidad de instrumentos de medición como el reloj, el termómetro, el electroencefalograma, etc. Los ritmos biológicos no constituyen un fenómeno casual ni un seguimiento pasivo de las condiciones ambientales, sino que forman parte de una adaptación al entorno que es fundamental para la supervivencia de las especies. Debe diferenciarse el concepto de ritmo del de ciclo. Este último consiste en la sucesión de acontecimientos que tienen lugar de forma repetitiva siempre en el mismo orden sin tener en cuenta el tiempo en que tienen lugar. Cuando un ciclo ocurre en un intervalo de tiempo constante y previsible se habla de ritmo. La frecuencia nos indica el número de ciclos que tiene lugar por unidad de tiempo, y el período es el tiempo que tarda en repetirse un ciclo. El ritmo puede ser endógeno o exógeno según es generado por el propio organismo o no, aunque hay autores que sólo lo consideran ritmo si es endógeno. Los ritmos se pueden dividir en tres tipos principales según su frecuencia (1,2): Ritmos circadianos son aquellos que tienen una frecuencia próxima a la diaria, es decir entre 20 y 28 horas. En este grupo se encuentra la mayoría de los ritmos que se estudian en cronobiología. Los ritmos ultradianos son aquellos que tienen una frecuencia superior a laAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos diaria, es decir, un período inferior a las 20 horas. Como ejemplos de ritmo ultradiano cabe citar el latido cardíaco y la ventilación pulmonar. Los ritmos infradianos son aquellos cuya frecuencia es inferior a la diaria, es decir con un período superior a las 28 horas, como es el caso del ciclo menstrual de la mujer. No es infrecuente que una misma variable biológica presente de forma simultánea ritmos de frecuencia diferente. Éste es el caso de la secreción pulsátil ultradiana de algunas hormonas, como el cortisol, que además siguen un ritmo circadiano de 24 horas. 5 Ritmos circadianos La persistencia de ritmos biológicos en condiciones ambientales constantes, esto es de ritmos endógenos, indica la presencia de un reloj endógeno interno o marcapasos que controla la periodicidad de ciertas variables. Estructura y fisiología de los ritmos circadianos El sistema circadiano es el conjunto de estructuras cuya misión consiste en organizar los ritmos de determinados procesos fisiológicos (3,4). Este sistema consta de las siguientes estructuras: 1) el núcleo supraquiasmático (NSQ), 2) las vías aferentes, que conducen la información de señales externas al organismo u otras zonas del sistema nervioso al NSQ y 3) las vías eferentes, que acoplan el marcapasos con los sistemas efectores que producen los ritmos. En la rata y otros muchos mamíferos, el principal marcapasos endógeno se halla en el NSQ (4, 5). En el hombre, el NSQ se encuentra en las paredes del tercer ventrículo, por debajo del hipotálamo y detrás del quiasma óptico. Las vías aferentes consisten en el tracto retinohipotalámico, el tracto genículohipotalámico, vías procedentes de los núcleos del rafe y de las neuronas tuberomamilares de la hipófisis posterior. Las vías eferentes se pueden clasificar según la zona del sistema nervioso central a la que se proyectan. Entre las vías eferentes que se dirigen al hipotálamo destacan las eferentes al núcleo paraventricular, presumiblemente involucrado en el control de los ritmos de funciones hormonales y autonómicas, eferentes al área preóptica, involucrada en la regulación de la temperatura, balance de fluidos y la conducta sexual y finalmente las eferentes al área retroquiasmática, desde la cual se envían señales a los hemisferios cerebrales (regulación de la conducta), tronco encefálico (regulación autonómica) y a la médula espinal (control sensorial y motor).Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos Por otro lado, las vías eferentes que se dirigen a partes fuera del hipotálamo incluyen las que se proyectan al tálamo (locomoción), sistema límbico (memoria y tono afectivo) y al núcleo geniculado lateral. Este sistema utiliza una serie de neurotransmisores, siendo el GABA el más abundante en el NSQ y en las vías eferentes. El NSQ también sintetiza neuropéptidos como el péptido intestinal vasoactivo, la vasopresina y la somatostatina. Que el NSQ es el principal marcapasos endógeno viene apoyado por experimentos que demuestran que la manipulación o destrucción del NSQ comporta la alteración de prácticamente todos los ritmos circadianos, sobre todo los correspondientes a la actividad 6 motora, ingestión de alimentos, temperatura central, conducta sexual, ciclo sueño-vigilia y a diversas hormonas, como la ACTH. Esto se produce por la disrrupción tanto de comunicaciones nerviosas como de vías paracrinas o endocrinas. Cuando se inyecta tejido fetal de la zona del NSQ en la parte inferior del tercer ventrículo en animales a los que previamente se había lesionado el NSQ, éstos recuperan el ritmo circadiano de la mayor parte de sus variables, sobre todo de las que no dependen de la creación de nuevas sinapsis (mecanismo humoral). Además, células del NSQ en cultivo mantienen ritmos circadianos metabólicos y de actividad eléctrica (6). No obstante, es probable que el NSQ no sea el único marcapasos endógeno existente, ya que es frecuente observar la presencia simultánea de varios ritmos con períodos diferentes. Así, se ha demostrado, al menos funcionalmente (que no anatómicamente), la existencia de otros osciladores que determinan ritmos que no desaparecen con la destrucción del NSQ. Además, mediante experimentos con lesiones selectivas, se han podido identificar diferentes áreas del NSQ que controlan ritmos diferentes. Así, la estructura funcional del NSQ es la de un sistema oscilador múltiple, donde cada célula puede actuar como un oscilador independiente, mostrando su propio ritmo circadiano en su actividad eléctrica. El NSQ presenta un máximo de actividad de descargas durante el día subjetivo, tanto en animales diurnos como en los nocturnos. Este ritmo se observa tanto in vivo como in vitro, y tanto en células en cultivo como en cortes de tejido. Aunque la existencia del NSQ se ha constatado anatómicamente, no existe consenso sobre los límites precisos de este núcleo. El NSQ tiene unas características propias que están presentes en la mayoría de especies estudiadas, se compone de neuronas de tamaño relativamente pequeño, de axones cortos y campos dendríticos pequeños que presentan una frecuencia espontánea de descarga muy baja. Su actividad no se modifica con los cambios de temperatura. La mayoría de las neuronas del NSQ varían su actividad espontánea en respuesta a la entrada de luz por la retina, generalmente aumentan su frecuencia de descarga de forma proporcional a la intensidad de la luz que llega a la retina (4, 5).Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos Es muy importante diferenciar los conceptos de marcapasos y oscilador (1, 2, 7). Un oscilador es cualquier sistema capaz de generar cambios cíclicos. Un marcapasos puede estar constituido por uno o más osciladores. Un oscilador puede no constituir un marcapasos, como ocurre en muchas regiones del sistema nervioso central, mientras que un marcapasos debe ser un oscilador. Cuando un organismo se encuentra aislado de cualquier referencia temporal externa, es decir, bajo condiciones ambientales constantes, decimos que se encuentra en curso libre (7, 8). El período del ritmo que se manifiesta en curso libre se conoce como período endógeno 7 y se designa con la letra griega tau (t). Si las condiciones ambientales se mantienen constantes, el valor de tau es muy estable, de forma que es una de las características más estables del ritmo de un organismo. El ritmo tau es una característica propia de cada especie que se transmite de forma mendeliana y que por tanto es probable que se encuentre determinada genéticamente. Como la duración de los ciclos circadianos en curso libre no siempre es de 24 horas, debemos referirnos a ellos como días subjetivos que, esto sí, se dividen en 24 horas subjetivas u horas circadianas (1 hora circadiana = tau/24). En este caso nos referiremos a tiempo circadiano (CT, del inglés circadian time) (1, 7, 8). En cuanto al perfil de los ritmos circadianos, se denominan en base al número de picos que presentan. El patrón más frecuente es el bimodal, como es el caso del ritmo de cortisol plasmático. Es importante destacar que aunque el valor de tau es relativamente constante y determinado genéticamente, existen factores exógenos que pueden afectar este valor. Entre ellos el más importante, al menos el más estudiado, es la luz ambiental. Cuando un animal se encuentra bajo condiciones ambientales periódicas manifiesta un ritmo circadiano con el mismo período que el entorno. En este caso se dice que el ritmo está encarrilado o sincronizado por el entorno ambiental. Este encarrilamiento significa que el ritmo exógeno no genera ningún ritmo en el organismo, sino que encarrila ritmos endógenos ya existentes. El encarrilamiento surge como necesidad de adaptarse al entorno para un mayor aprovechamiento energético y de recursos y al hecho de que la mayoría de los organismos presentan una tau diferente de 24 horas. La existencia de un mecanismo específico de encarrilamiento es necesario ya que los ciclos de luz varían en su duración a lo largo del año. Los elementos externos que utiliza el organismo como referencias temporales para poder encarrilar sus ritmos se conocen con el término alemán zeitgebers (marcadores de tiempo) (1, 7, 8). El zeitgeber más conocido y universal es, sin duda, la alternancia entre luz y oscuridad. Esta información accede al NSQ a través de la retina y a través del tractoAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos retinohipotalámico. Existen otros elementos que pueden actuar como zeitgebers en determinadas circunstancias y especies animales, como por ejemplo, el contacto social con seres de la misma especie, la disponibilidad de alimento y la actividad motora. Este último tiene gran importancia y deriva de la observación de que la realización de actividad física a determinadas horas es capaz de encarrilar el ritmo de animales sujetos a condiciones ambientales constantes. Para situar un fenómeno en el tiempo, se hace referencia al zeitgeber time, que consiste en contar horas de 60 minutos a partir del momento en que se aplica el zeitgeber. Para considerar que un agente concreto puede funcionar como zeitgeber, debe ser capaz de encarrilar un ritmo controlando su período, con una relación de 8 fases estable, de manera que el cambio de fase máximo que produzca sea igual a la diferencia entre el período del ciclo externo y la tau del ritmo endógeno. Por ello hay que diferenciarlo de la coordinación relativa, que se produce cuando un elemento ambiental cíclico es capaz de producir cambio de fase en el marcapasos endógeno pero no de forma suficiente como para producir encarrilamiento. Desarrollo de los ritmos circadianos El sistema circadiano no está presente en el momento del nacimiento sino que se desarrolla durante el período postnatal (1, 7). En el momento del nacimiento, la mayoría de animales presentan ritmos ultradianos en la mayor parte de sus variables. La maduración de los ritmos comporta un cambio de ritmicidad ultradiana a circadiana. Posteriormente, el ritmo circadiano aumenta su amplitud hasta llegar a la que es propia de la edad madura, aunque la maduración también puede comportar modificaciones en la tau, la forma, el patrón del ritmo circadiano, así como la sincronización con ciclos externos. En el hombre, los recién nacidos presentan un patrón irregular las primeras 4 semanas de vida, entre las semanas 5 y 9 aparece un patrón similar al ritmo circadiano en curso libre y a partir de la semana 16 ya presenta un ritmo de sueño-vigilia similar al del adulto. En la maduración de los ritmos existen una serie de influencias de la madre que ya empiezan en la etapa fetal, y del ambiente, como son la luz y el acceso a la comida. Las características de los ritmos circadianos se mantienen a lo largo de la vida adulta. No obstante, en la vejez, se producen una serie de cambios como son un acortamiento de la tau, una disminución de la amplitud del ritmo circadiano, la aparición de un ritmo ultradiano y una desincronización interna. Representación gráfica y análisis de los ritmos circadianos. Método de cosinor y análisis de Fourier La caracterización y cuantificación de los ritmos biológicos son aspectos fundamentales en cronobiología. De todos los métodos gráficos que se utilizan en cronobiología, el más utilizado es la doble gráfica, o su equivalente anglosajón double-plot, en el que se colocan,Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos una al lado de la otra, las copias de registros de actividad de 24 horas, de tal forma que las filas representan los diferentes días y el ancho de las columnas corresponde a las 24 horas (1, 7, 8). Con este tipo de gráfico se pueden apreciar muy bien de forma visual diferentes características rítmicas de la variable a estudio como son el período, el patrón, la estabilidad, etc. Los métodos de análisis de series temporales de datos que se utilizan en cronobiología se agrupan en dos grandes categorías. Por un lado están los análisis en el dominio del tiempo, en los que no es necesario conocer la periodicidad de la serie de datos, y por otro lado se 9 encuentran los métodos de análisis en el dominio de la frecuencia, que se basan en las frecuencias o en los períodos dentro de las series de datos (7). Una serie temporal consiste en el conjunto de observaciones (p.ej. presión arterial) a lo largo de un intervalo de tiempo. Es recomendable que el muestreo de datos se realice de forma uniforme a lo largo del período de interés, de forma que si se pierde algún dato, éste se pueda estimar de forma fiable. Asimismo, la frecuencia de muestreo debería ser como mínimo el doble de la frecuencia más alta que se pretenda estudiar. Entre los primeros se encuentran la media móvil y la autorregresión (1, 7). La media móvil se basa en asumir que cada valor de una serie temporal se puede obtener a partir de la media ponderada de dos o más valores precedentes. La aplicación que se hace en cronobiología no pretende predecir ningún valor concreto, sino que se utiliza fundamentalmente para eliminar valores extremos y de esta manera homogeneizar o suavizar la gráfica correspondiente. Si los valores de la serie temporal los designamos como xi, se puede obtener una nueva serie de elementos yi mediante la fórmula siguiente: Yi = ( xi-n + ... + xi + ... + xi+n ) / ( 2n + 1) donde el valor 2n + 1 es la amplitud del suavizado. Básicamente consiste en establecer un intervalo de suavizado en un número relativamente pequeño de puntos de los que se obtiene una media. La aplicación de este método da lugar a una nueva serie en la que se han eliminado picos abruptos, aquellos con períodos inferiores a la mitad del intervalo de suavizado. Este método se puede aplicar utilizando coeficientes (media móvil ponderada). En el método de autorregresión se asume que cada valor de una serie temporal puede expresarse como una combinación lineal de los valores precedentes y su expresión matemática es x i = c o +c 1 x i-1 en el caso de autocorrelación simple. Este método está estrechamente relacionado con el anterior, utilizándose en este caso con finalidadAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos predictiva. Dentro de los métodos de análisis basados en el dominio de la frecuencia consideraremos el de cosinor y el análisis de Fourier. En estos métodos se asume la existencia dentro de la serie de datos de uno o más procesos rítmicos con períodos definidos. Método de cosinor 10 El método de cosinor consiste en ajustar los datos experimentales a una función sinusoidal (coseno) y realizar posteriormente una representación gráfica (1, 7, 8, 9). Esto es debido a que cuando se analiza un ritmo circadiano del que no se conoce su naturaleza, el modelo matemático más adecuado es el correspondiente a una función sinusoidal. En el análisis matemático de los ritmos se utiliza una serie de parámetros que es necesario conocer: mesor o media ajustada al ritmo que representa el valor intermedio entre el valor más alto y el más bajo del ritmo ajustado a una función matemática, generalmente sinusoidal (Fig.1). Se utiliza debido a que la media aritmética simple no representa la media del ritmo ya que puede estar sesgada por la diferente densidad de muestreo. En el modelo sinusoidal, el mesor será igual a la media aritmética de los datos sólo si éstos se han recogido a intervalos regulares a lo largo de todo el ciclo del ritmo. amplitud se define como la mitad de la diferencia entre el punto más alto y el más bajo del modelo matemático. Una vez aplicado el modelo matemático apropiado, la situación del ritmo en el tiempo define la acrofase por el punto más alto y la batifase por el punto más bajo en relación a una referencia escogida por el investigador. El tiempo transcurrido entre la referencia y la fase se conoce como ángulo de fase y se expresa en unidades de tiempo o en grados angulares (un período = 360º) en sentido horario. Así, se pueden observar avances o retrasos de fase en un ciclo de diferentes parámetros medidos en diferentes circunstancias. El ajuste de datos a una función sinusoidal se expresa matemáticamente de la siguiente forma: Y(i) = M + A cos (f + t)Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos donde t es la variable tiempo, Y(t) es el valor de la variable en el tiempo t, M es el valor medio de la función (mesor), A es la amplitud de la oscilación, f representa la acrofase y es la velocidad angular (Fig. 2). En este método, M recibe el nombre de Mesor (mean estimated statistic over rhythm) y f recibe el nombre de acrofase (fase más alta). El procedimiento matemático consiste en hallar los valores de M, A y f que hacen que la función cosenoidal se ajuste lo máximo posible a los valores experimentales de la variable Y(t). Al igual que en las rectas de regresión, el cálculo se realiza mediante el método de los mínimos cuadrados con una versión linearizada de la ecuación anterior. Se puede aplicar a cualquier serie de datos siempre y cuando se conozca el período del ritmo que se está 11 analizando. Para aplicar este método no es necesario que el muestreo sea regular, aunque es recomendable que se obtengan datos a lo largo de todo el ciclo. Los valores de amplitud y acrofase se representan en forma de vector sobre un círculo horario en el que una vuelta representa un intervalo de tiempo equivalente al período de ajuste de la función, generalmente 24 horas. El origen del vector se encuentra en el centro del círculo, la longitud del vector es proporcional a la amplitud del ritmo y cuyo extremo apunta a la hora del día correspondiente a la acrofase: el vector apunta el momento del ciclo en el que la función ajustada tiene su valor máximo. También se suele representar una elipse que engloba el extremo del vector y que indica la región en la que se encuentra el extremo del vector con un 95% de probabilidad. Esta elipse permite determinar los límites de confianza de la amplitud y de la acrofase. En un mismo círculo horario se pueden representar vectores y elipses de confianza que correspondan a series de datos diferentes. Esto permite comparar las características rítmicas de las dos series, por ejemplo de animales en condiciones experimentales diferentes. Para determinar si los ritmos son significativamente diferentes basta con analizar si las elipses de confianza están superpuestas o no. En el caso de que no estén superpuestas, sería imposible encontrar un vector que explique simultáneamente las características rítmicas de las dos series, por lo que se podría afirmar que los ritmos presentan diferencias estadísticamente significativas entre ellos. En el caso de existir superposición, total o parcial, de las elipses, los vectores no son diferentes entre sí. En el caso de encontrar diferencias significativas entre los dos ritmos, se puede calcular si la diferencia radica en la amplitud, la acrofase, o en ambos parámetros. Una vez ajustada la serie de datos a una función cosenoidal, se pueden restar a los valores de una nueva serie de datos para calcular la varianza residual, que es aquella no explicada por el cosinor y que no debería ser superior al 40% de la varianza total. No obstante, es frecuente que en los registros de presión arterial, el cosinor explique sólo un 40% de la varianza total. Otro aspecto del análisis de cosinor es el llamado cosinor poblacional, que sirve para representar las características rítmicas de una población de individuos. En este caso, el vector que se representa en el círculo horario es la media de los vectores individuales, y la elipse deAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos confianza viene determinada por la nube de puntos determinados por los extremos de los vectores individuales. Al igual que en el análisis de cosinor individual, en el poblacional se pueden comparar los ritmos de poblaciones diferentes. Análisis de Fourier 12 El análisis de Fourier se basa en el principio de que toda función periódica se puede descomponer en la suma de infinitas funciones sinusoidales de frecuencias armónicas a la frecuencia fundamental (1, 7, 8, 9). Una función sinusoidal de frecuencia armónica es una función sinusoidal que tiene como frecuencia la frecuencia fundamental multiplicada por un entero. Se considera, pues, que el primer armónico (o la primera función sinusoidal armónica) tendrá la frecuencia fundamental, el segundo armónico tendrá la frecuencia fundamental multiplicada por dos, el tercero multiplicada por tres, etc. En el caso de registros de la presión arterial, se trata de ajustar la serie de valores residuales resultantes del análisis de cosinor a una función cosenoidal de período mitad que el anterior (12 horas). La serie así obtenida se ajusta de nuevo a una función cosenoidal de período un tercio de la original y así sucesivamente hasta que la varianza residual se acerque a cero. En el análisis de Fourier cada función sinusoidal viene definida por una amplitud, un desplazamiento de fase y un período específicos. La función Y(t) se puede escribir como la suma de sus armónicos: Y(t) = M + A1 cos (f1 + 1t) + A2 cos (f2+ w2t) + … + Ai cos (fi + it) donde 1 es la velocidad angular del armónico i, t es la variable tiempo, Y(t) es el valor de la variable en el tiempo t, M es el valor medio de la función, Ai es la amplitud del armónico i y f es la acrofase. La amplitud y fase de cada armónico se determinan con las fórmulas del método cosinor. El análisis de las potencias de los armónicos mediante la descomposición permite determinar cuáles son los componentes rítmicos más importantes de la serie de datos que se analizan. De la misma manera se puede utilizar para realizar un filtrado de los datos originales, es decir, para eliminar determinadas frecuencias. Así, una vez realizada la descomposición de los datos originales, se puede realizar el proceso inverso eliminandoAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos determinadas frecuencias y así volver a la serie original “filtrada”. Determinantes genéticos que controlan los ritmos circadianos Los estudios fisiológicos han sido fundamentales para conocer la manifestación fenotípica de la mayoría de ritmos circadianos. No obstante, en los últimos años los recientes avances de la genética molecular han sido los que han permitido conocer algunos determinantes genéticos de los ritmos endógenos (10). Un sistema que oscila sería aquél que de una forma regular tiene tendencia a apartarse del equilibrio para volver a él periódicamente. Para ello se requiere un proceso que genere productos (proteínas) encaminados a regularlo 13 (elemento negativo) y a su vez a producir un cierto retraso en la ejecución de la retroalimentación (10, 11). Por otro lado requerirá de elementos positivos encaminados a que el oscilador no decaiga (Fig. 3). Todos los osciladores circadianos conocidos utilizan circuitos que se cierran dentro de la propia célula, es decir, que no requieren de interacciones célula-célula. Mediante estudios de mutagénesis de fenotipos circadianos alterados se ha llegado al descubrimiento de los genes period (per) y timeless (tim) de la Drosophila, el gen frequency (frq) de la Neurospora y el gen Clock del ratón (12). Los osciladores utilizan sistemas con elementos positivos y negativos en los que la transcripción de genes reloj da lugar a proteínas (elementos negativos) que actúan para bloquear la acción de elementos positivos cuya función es activar los genes reloj. Así, por ejemplo en el caso de la Drosophila, se han creado modelos moleculares de ritmicidad en mutantes con acortamiento (perS), alargamiento (perL) o anulación (per01) de ritmos de conducta. La expresión de los genes per y tim oscila, tanto a nivel de RNA mensajero como de proteína. Los componentes moleculares del NSQ tienen su pico de expresión durante el día. Así, la luz induce de forma aguda la transcripción de per. Por otro lado, la luz degrada TIM, lo que proporciona un mecanismo de encarrilamiento lumínico de los ciclos moleculares PER y TIM. Los productos de estos genes (las proteínas PER y TIM) regulan su transcripción. De esto se deduce el siguiente modelo: los genes per y tim se transcriben durante el día subjetivo (pico a la hora circadiana) y los productos PER y TIM se acumulan hasta llegar a un nivel de acumulación de TIM que hace que se estabilice PER (13). Los dímeros PER-TIM entran en el núcleo celular a la hora circadiana 21 e inhiben la transcripción de sus propios genes. Cuando las proteínas se degradan, finaliza esta acción inhibitoria de manera que vuelve a iniciarse la transcripción con lo que se inicia un nuevo ciclo. Esto indica que en este sistema, el reloj se regula por un feed-back negativo que usa factores de transcripción que actúan como elementos positivos y que al interactuar tienen acción inhibitoria (13).Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos En el caso del ratón, el gen Clock codifica un putativo factor de transcripción, lo que apoya la posibilidad de que CLOCK actúe como elemento positivo dentro de un complejo de feed back negativo de transcripción-traducción, y que podría ser inhibido por el equivalente (mamífero) de PER. El papel de estos genes en la regulación de los ritmos circadianos en mamíferos viene apoyada por la demostración de que los equivalentes mamíferos de per se expresan en el NSQ. La complejidad de este sistema viene reflejada por el hecho de que hasta la fecha se han identificado al menos 3 isoformas de per en el ratón. Un pulso de luz suministrado durante la noche subjetiva produce un aumento rápido y transitorio de 14 expresión de per1 y una inducción retardada de per2, mientras que per3 no se modifica. Se ha demostrado que CLOCK interacciona con BMAL1 y así es capaz de inducir de forma directa la transcripción de per1. Esto constituye la primera demostración de la existencia de elementos positivos en el control de reloj endógeno en mamíferos. Así se cierra el asa de control del ritmo circadiano: los elementos positivos CLOCK y dBMAL activan la transcripción de los elementos negativos per y tim; los productos PER y TIM penetran en el núcleo y acaban inhibiendo la propia transcripción a través de la inactivación de la capacidad de CLOCK y dBMAL como inductores de su transcripción. Las proteínas PER y TIM acaban siendo fosforiladas y se inactivan, con lo que el dímero CLOCK-BMAL1 puede iniciar el ciclo de nuevo. Estudios de expresión de per en mamíferos demuestra que ésta se encuentra avanzada entre 3 y 9 horas en el NSQ con respecto al resto del cuerpo, apoyando el papel regulador de este núcleo. Así, se desprende que el NSQ bien conduce ritmos en células pasivas, no rítmicas, bien coordina osciladores autónomos en células periféricas (14). La regulación del asa circadiana tiene lugar tanto por mecanismos post- transcripcionales como post-traduccionales, por procesos de fosforilación y desestabilización de PER. Además, otros genes parecen ser importantes en la regulación de los ritmos circadianos, como el gen frq de la Neurospora, que se utiliza en función de la temperatura ambiente. Es interesante que la fase del ritmo en el NSQ se encuentra avanzada en 4 horas con respecto a la de los tejidos periféricos. A pesar que el reloj circadiano reside en el sistema nervioso central en los animales superiores, en los últimos años se han detectado relojes biológicos en tejidos periféricos (14). Así, los túbulos de Malpighio de Drosophila decapitada presentaban ritmos circadianos idénticos a los de PER. Incluso, cualquier tejido cultivado podía ser encarrilado por la luz, indicando que las células no neurales de drosophila son fotoreceptoras. En el caso de los mamíferos, la expresión rítmica de per se puede observar en diferentes tejidos no neurales. Así, fibroblastos y células de hepatoma en cultivo muestran expresión rítmica de per2 que pueden ser encarrilados mediante la aplicación de suero. Las fases relativas de la expresiónAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos de per1 y per2 en cultivo son superponibles a las que tienen lugar en hígado in vivo. Estos datos apoyan la noción de que existen marcapasos en múltiples tejidos que son controlados y sincronizados de una forma jerárquica por el marcapasos del NSQ. Así, en los últimos años se están dilucidando las bases moleculares de los ritmos circadianos. Los relojes biológicos se presentan a la vez como mecanismos ubicuos reguladores del metabolismo en muchos tipos celulares y como reguladores moleculares con efectos claros sobre el comportamiento general de los organismos. 15 Cronobiología de los accidentes cardiovasculares. Mecanismos del enfermar en función del tiempo Introducción La investigación clínica en el campo de la cronobiología de los mecanismos del enfermar cardiovascular y de los accidentes cardiovasculares ha experimentado un gran desarrollo en la última década. La distribución no uniforme, circadiana, del momento de inicio de las diferentes patologías cardiovasculares sugiere que existen desencadenantes de las mismas que muestran una organización temporal similar. Los accidentes cardiovasculares más importantes, como isquemia miocárdica silente o sintomática (angina), infarto de miocardio y muerte súbita siguen un rítmo circadiano (concentración a primeras horas de la mañana), circaseptano (los primeros días de la semana en la población laboral) o circanual (sobre todo, en invierno). Se sabe que el infarto agudo de miocardio sigue una distribución estacional evidente, con un pico máximo de incidencia en los meses de invierno. En 1910, Obraztsov y Strazhesko describieron que determinadas actividades como subir escaleras, discusiones y stress emocional durante una partida de cartas podían desencadenar un infarto agudo de miocardio (1). Desde 1930 hasta el principio de la década de los 80 se pensaba que las actividades diarias ejercían una escasa importancia como desencadenantes de los accidentes cardiovasculares; así, Master indicaba que los accidentes cardiovasculares agudos se producían de un modo uniforme en vez de estar asociados a una causa o situación precipitante (2). El conjunto de evidencias acumulado en los últimos quince años ha contribuido a establecer la idea de la importancia de los desencadenantes. La comprobación de la existencia de un ritmo circadiano de los accidentes cardiovasculares implica que podrían estar, de alguna manera, asociados o desencadenados por ritmos fisiológicos que presentan un pico de actividad en unAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos determinado momento del día o de la noche y que la concentración de los efectos de los diferentes fármacos en los perídos de tiempo con mayor vulnerabilidad podría aportar un beneficio clínico (3). Este conjunto de conocimientos ha posibilitado el desarrollo de nuevas líneas de investigación en un área de la farmacología clínica conocida como cronoterapéutica. Esta nueva disciplina, además del estudio de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los diferentes compuestos, estudia las modificaciones de los distintos parámetros biológicos en función del tiempo. Ésta es una visión de la farmacología clínica 16 relativamente novedosa y se contrapone con la visión homeostática, continua, clásica de la administración de los fármacos (4). Ritmo circadiano de los accidentes cardiovasculares Uno de los hallazgos de mayor importancia clínica derivado de la monitorización ambulatoria del ECG durante 24 horas consiste en la constatación de una distribución circadiana espontánea del conjunto de los episodios isquémicos. Existe un pico en su incidencia entre las 08:00 y 10:00 horas y un segundo pico de menor magnitud entre las 16:00 y las 17:00 horas. La incidencia de episodios isquémicos durante la noche es la menor durante las 24 horas, en especial entre la medianoche y las 06:00 horas. El ritmo circadiano de la isquemia miocárdica se correlaciona estrechamente con el de la frecuencia cardíaca, con la incidencia de angina inestable, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, muerte súbita de origen coronario y, en menor magnitud, con las arrítmias ventriculares. Todos estos procesos se presentan con elevada frecuencia en las primeras horas de la mañana, momento en que, como ya hemos mencionado, los episodios de isquemia son igualmente más frecuentes (5). Características de las placas ateroescleróticas vulnerables. Teoría general de la trombosis arterial En la actualidad se acepta que la ruptura de una placa ateroesclerótica y posterior trombosis constituye el sustrato fisiopatológico de la mayoría de los síndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto de miocardio transmural y no transmural y muerte súbita) (6-9). Existen diversas características que parecen definir la “vulnerabilidad de las placas”: factores directamente relacionados con las características físicas de las placas y su composición tisular y factores sistémicos que promueven su ruptura y facilitan la trombosis. Lesiones ateroescleróticas que determinan una escasa reducción de la luz vascular, deAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos forma habitual determinan una estenosis menor del 50% de la luz del vaso, con un núcleo lipídico predominante constituido por partículas de LDL colesterol oxidadas, cápsula fibrosa fina que separa el núcleo lipídico de la luz vascular, dicha cápsula está formada por una matriz integrada por colágeno y proteoglicanos y fibras musculares lisas que constituyen sus principales elementos celulares. Por tanto, una elevada proporción de contenido lipídico y una cantidad reducida de los elementos de la cápsula constituyen las principales características de composición tisular de las placas vulnerables. La inflamación e infección son dos elementos de gran actualidad que parecen participar en el proceso de ruptura de las placas, se observa infiltración leucocitaria (predominio de monocitos) sobre todo en su 17 periferia (intersección del endotelio disfuncionante que recubre la placa con el endotelio sano adyacente) lugar donde es más frecuente la ruptura de las placas; aunque existen estudios que describen una asociación epidemiológica entre la infección por determinados gérmenes (clamidia, citomegalovirus, herpes virus, etc.) y el desarrollo de síndromes isquémicos agudos y han llegado a aislarse dichos elementos biológicos en el interior de las placas, hasta la actualidad falta por definir de forma precisa su papel, es más, los datos disponibles sugieren que sólo la clamidia podría ejercer una cierta influencia en la progresión y, sobre todo, inestabilización de las placas (7, 9-11). Además de factores directamente relacionados con la composición de las placas, el stress parietal ejercido sobre las mismas parece desempeñar un papel determinante en su inestabilización. El stress parietal circunferencial depende del espesor de la cápsula fibrosa, que a su vez depende de su contenido colágeno y fibras musculares lisas que recubre el núcleo lipídico, la presión sanguínea y el radio de la luz vascular. La localización, tamaño y consistencia del núcleo lipídico; y las características del flujo sanguíneo, en particular el impacto del flujo sobre el segmento proximal de la placa que depende de la configuración y angulación de la placa. En el numerador de la ecuación del stress se encuentran el radio del vaso y la presión arterial y en el denominador el espesor de la cápsula, en estas circunstancias, placas que reducen poco la luz vascular determinan mayor stress al igual que la hipertensión arterial. Por otro lado, la reducción del espesor de la cápsula también incrementa el stress y, por tanto, la facilidad para la ruptura de la placa. En la Figura 1 se observa la imagen de una placa ateroesclerótica coronaria vulnerable, núcleo lipídico importante y cápsula fibrosa fina. Para el desarrollo de un síndrome isquémico agudo es necesaria la trombosis que complica la ruptura de la placa, los diversos componentes de la placa poseen una diferente capacidad de inducir agregación plaquetaria y activar la coagulación, así la exposición al torrente circulatorio de los componentes de la cápsula fibrosa constituye un estímulo limitado para la trombosis, sin embargo, la exposición lipídica incrementa de forma exponencial la agregación plaquetaria y activación de la coagulaciónAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos Modificaciones de la estructura y función vascular inducen cambios en la vulnerabilidad de las placas. La corrección de la disfunción endotelial (desbalance entre la producción de mediadores de la vasodilatación, antihipertróficos y antiproliferativos, y mediadores de la vasodilatación que además promueven hipertrofia e hiperplasia de los componentes celulares de la capa media arteriolar), así como la reducción del contenido lipídico de las placas reducen su posibilidad de ruptura y, por tanto, el riesgo de un accidente cardiovascular (6, 12). Diferentes estímulos, stress emocional o físico, cambios hemodinámicos, pueden favorecer la ruptura de las placas al inducir cambios en la estructura vascular y fuerzas ejercidas 18 sobre las mismas. En este sentido, el desarrollo de un infarto agudo de miocardio puede ser desencadenado por situaciones de stress que condicionan cambios hemodinámicos suficientes para romper una placa vulnerable. En la práctica, la combinación sinérgica de actividades desencadenantes pueden provocar la ruptura de la placa y trombosis sobreañadida, en una situación en la que una sola de ellas no fuese suficiente para romper la placa y estimular la trombogénesis que provocaría el infarto. Podríamos ilustrar este razonamiento con una situación en la que una actividad física extenuante, que provocase una erosión de una placa, en un fumador sedentario, que condicionaran vasoconstricción coronaria y un estado de hipercoagulabilidad, fuesen las condiciones necesarias para provocar una trombosis coronaria oclusiva. Sin embargo, incluso actividades físicas ligeras de la vida diaria podrían ser suficientes para poner en marcha la cascada de fenómenos que provocan un accidente cardiovascular en un paciente con una placa extremadamente vulnerable. Así, podríamos definir un factor de riesgo agudo como una alteración fisiopatológica (vasoconstricción, hemodinámica o hemostática) que podría influir en el desarrollo de una trombosis coronaria oclusiva, que en definitiva dependerá de la combinación de un stress externo (físico, mental, tóxico, etc.) y la reactividad individual a dicha situación. Incremento matutino de la incidencia de infarto de miocardio Hasta hace poco más de una década, y basándose en los resultados de varios estudios retrospectivos, se consideraba que los infartos de miocardio se presentaban de forma independiente a las actividades (físicas o psíquicas) realizadas por el paciente en el momento de presentación de la enfermedad. Sin embargo, existían diversos estudios publicados en la década de los 60 en los que se indicaba la existencia de una tendencia de concentración matutina de tal patología, se trataba de estudios que utilizaban la percepción del dolor torácico como marcador del inicio deAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos la enfermedad (13). Recibieron poco crédito por parte de la comunidad científica ya que se consideraba que dicha concentración matutina obedecía simplemente a un retraso en la percepción de síntomas de pequeña intensidad de un infarto que podía haberse presentado durante la noche mientras el paciente dormía. No fue hasta los años 1985 y 1989, fechas de la publicación de los Estudios MILIS (Multicenter Investigation of Limitation of Infart Size) (14) e ISAM (Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction) (15) cuando se dispuso de suficiente información clínico- epidemiológica que confirmaba la concentración matutina del inicio del infarto de miocardio. 19 El objetivo primario del Estudio MILIS fue determinar si el empleo durante la fase aguda del infarto de propranolol o hialuronidasa limitaba su tamaño. Para ello desde 1978 hasta 1983 se seleccionaron 3.000 pacientes en cinco centros, de los que 849 se randomizaron a recibir tratamiento activo o placebo. Las conclusiones del Estudio MILIS fueron que ninguno de los dos fármacos empleados, cuando se administraba a una media de 8 horas después del inicio del dolor torácico, limitaba de forma significativa el tamaño de la necrosis. Sin embargo su principal aportación se debió a la gran base de datos de dicho estudio con la que se intentó describir la historia natural de la enfermedad. Se intentó documentar, en base a la referencia de dolor torácico por los pacientes, la existencia de una variación circadiana del infarto (época del año, días de la semana y horas del día con mayor incidencia). Se comprobó que su incidencia estaba uniformemente distribuida durante los meses del año y los días de la semana, pero se sugería que el inicio del dolor torácico del infarto era más frecuente (1.26 veces mayor) durante el período comprendido entre las 06:00 horas y el mediodía (14). Las limitaciones de tomar la referencia del dolor torácico por parte del paciente como momento de inicio del infarto, pudiendo existir en muchos casos un retraso en la percepción del dolor que podría contribuir a determinar un pico matutino en su incidencia, obligaron a realizar una determinación más objetiva mediante la cuantificación plasmática de la fracción MB de la CPK, ya que en los pacientes del estudio MILIS se habían realizado numerosas determinaciones de esta enzima con el objetivo de precisar el momento del inicio de la necrosis. Considerándose este momento como 4 horas antes de la elevación inicial de la CK-MB. En la Figura 3 se recoge el momento del día en el que se inicia el infarto de miocardio en 703 pacientes del estudio MILIS en los que se disponía de múltiplesAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos determinaciones de CK-MB, en la abscisa se refleja la hora del día y en la ordenada el número de episodios. Puede observarse la incidencia durante dos períodos sucesivos de 24 horas, que permite comprobar la incidencia al final de uno de dichos períodos y al comienzo del siguiente. La existencia de un ritmo circadiano de 24 horas, con un evidente pico matutino, se observa de forma más clara con este método, más objetivo y preciso, que con el que emplea la referencia del inicio del dolor torácico como momento del comienzo del infarto, indicando que este método tiende a obscurecer más que a generar la existencia de un ritmo circadiano en la presentación diaria del infarto (14). Mediante la determinación de CK-MB puede 20 comprobarse que entre las 09:00 y 10:00 horas se produce el número máximo de infartos (45 casos) y el mínimo entre las 23:00 horas y medianoche (15 casos). La concentración matutina, poco después de levantarse, de la incidencia del infarto de miocardio puede estar afectada por la no standarización en la población estudiada de la hora de levantarse, pacientes que hayan presentado la necrosis durante el mediodía podría corresponder a individuos que se levanten tarde debido, sobre todo, a diferentes horarios de trabajo. Para intentar eliminar esta variable habría que recoger en la anamnesis la hora de levantarse habitual de los pacientes y la hora en la que se levantaron el día que presentaron el infarto. Este hallazgo del estudio MILIS representó la comprobación de un fenómeno sugerido en diversos pequeños estudios previos que sugerían la existencia de un pico matutino (entre las 06:00 horas y el mediodía) en la incidencia del infarto (2, 16-19). Willich y colaboradores realizaron, empleando la base de datos del estudio ISAM, un estudio similar al MILIS en el que se propusieron identificar un ritmo circadiano del infarto mediante la determinación del momento de su inicio empleando determinaciones seriadas de CK-MB. Se incluyeron 1.741 pacientes randomizados a recibir placebo o estreptokinasa comprobándose un pico matutino de mayor magnitud que el observado en el estudio MILIS. La incidencia de infarto de miocardio era cuatro veces mayor entre la 08:00 y 09:00 horas que entre la medianoche y la 01:00 horas, de forma global, la incidencia de infarto era 3.8 veces superior durante las horas de la mañana (entre las 08:00 y 09:00 horas) que a últimas horas del día (15). Dicho período matutino de riesgo se observaba tanto en pacientes con enfermedad coronaria ligera como severa, sólo los pacientes que tomaban betabloqueantes antes del episodio agudo no mostraban el incremento matutino en la incidencia.Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos El análisis de los datos del Estudio TIMI II (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase II study) aportó nuevos resultados que confirmaban el incremento matutino de la frecuencia de infartos (20). En el grupo total de pacientes incluidos en el estudio se observó que el 34.4% de los episodios se presentaron entre las 06:00 horas y el mediodía. En determinados subgrupos de pacientes la incidencia matutina del infarto era incluso mayor, en ellos se incluyen los pacientes con infarto de miocardio sin dolor torácico en las últimas 48 horas, pacientes sin tratamiento betabloqueante en las 24 horas previas, no fumadores y aquéllos que desarrollaron el infarto durante un día laborable. 21 Hjalmarson y cols. analizaron la mayor de todas las series que incluía 4.796 pacientes (21). En toda la población estudiada observaron un pico matutino de mayor magnitud (alrededor de las 09:00 horas) y otro vespertino secundario (sobre las 20:00 horas) en la incidencia del infarto. El análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer algunos datos de posible relevancia clínica. Así, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y el grupo de infarto de miocardio sin onda Q mostraban un marcado pico vespertino probablemente relacionado con las alteraciones en la actividad neuro-hormonal observadas en esta enfermedad que condicionan una alteración en el ritmo tensional de 24 horas, mecanismos fisiopatológicos similares pueden ser los responsables también del importante pico vespertino observado en los diabéticos (21). Otros resultados de menor relevancia apuntaban que la incidencia de infarto entre las 18:00 horas y la medianoche en las mujeres era ligeramente mayor que la observada en varones y que los fumadores mostraban un pico vespertino mayor que los no fumadores (21). La mayor incidencia matutina estaba reducida o abolida en diferentes subgrupos de pacientes; los de mayor edad, fumadores, diabéticos y pacientes con infarto de miocardio previo. La base de datos del estudio Diltiazem Reinfarction study (540 pacientes en los que el diagnóstico se basó en cambios enzimáticos) permitió analizar la incidencia del infarto sin onda Q (no transmural) durante las 24 horas del día (22). A diferencia de los estudios previamente comentados no se apreciaron significativas variaciones en la incidencia de infarto durante las 24 horas. El análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer que las mujeres y los pacientes diabéticos mostraban una tendencia a presentar los infartos después del mediodía. Recientemente Cannon y cols. documentaron, en los pacientes incluidos en el Estudio TIMI III (Thrombolysis in Myocardial Ischemia III Registry and Trial) un incremento matutino en el inicio de los episodios de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q (23). Aunque existen diferencias fisiopatológicas en el infarto transmural (con onda Q) y noAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos transmural (sin onda Q), principalmente referidas a una mayor frecuencia de oclusión coronaria trombótica en los pacientes con infartos transmurales, ambos se incluyen, con la angina inestable y la muerte súbita de origen isquémico agudo, dentro de los síndromes coronarios agudos ya que el accidente de placa, en forma de ruptura-ulceración, es un fenómeno común. En los pacientes con angina inestable e infarto no-Q solemos observar que la arteria responsable se encuentra permeable, fenómeno frecuentemente relacionado con la existencia de una trombosis coronaria limitada. Estos hechos podrían explicar la ausencia de ritmo circadiano en la incidencia del infarto sin onda Q, debido a que los accidentes de placa que ocurren a primeras horas de la mañana pueden ser de mayor magnitud y por tanto generar un 22 trombo organizado, más estable. Además a esas horas del día se observa un menor actividad fibrinolítica del plasma y mayor agregabilidad plaquetaria, factores que también favorecen la génesis de un trombo mayor (24, 25). Por otro lado, existe una significativa proporción de infartos no transmurales sin ateroesclerosis coronaria o en caso de existir no podemos asegurar la existencia de un accidente de placa responsable. Pueden presentarse en pacientes con enfermedad coronaria microvascular (hipertensión arterial habitualmente acompañada de hipertrofia ventricular izquierda y diabetes) que compromete la perfusión del subendocardio, en ellos incrementos del consumo miocárdico de oxígeno acompañados o no de reducciones del flujo coronario en relación a modificaciones del tono microvascular pueden ser los factores determinantes (26-28). De los estudios comentados podemos concluir que el infarto de miocardio transmural (con onda Q) muestra un ritmo circadiano, con una mayor incidencia significativa de episodios durante las primeras horas de la mañana y un pico secundario, de menor magnitud, a últimas horas de la tarde. El infarto no transmural (sin onda Q) muestra una distribución uniforme de los episodios durante las 24 horas. La administración previa de betabloqueantes y aspirina parece reducir el pico matutino de incidencia de infartos. En este punto merece comentarse un estudio reciente que observa diferencias en la repermeabilización coronaria con fibrinolíticos dependiendo del momento del día. En dicha publicación, los fibrinolíticos (rTPA) logran la repermeabilización coronaria en mayor número de casos cuando se administran por la tarde (29). En las Figuras 4 y 5 se refleja la disociación entre la incidencia del infarto de miocardio (máxima a primeras horas de la mañana) y la eficacia del tratamiento fibrinolítico (máxima por la tarde); por otro lado, la posibilidad de lograr a los 90 minutos de la administración del fibrinolítico un buen flujo coronario (Flujo TIMI 3) es significativamente mayor si el compuesto se administra entre las 12:00 y 23:59 horas. El ritmo circadiano del balance entre factores que promueven la trombosis y factores antitrombóticos podría justificar estos hallazgos, a primeras horas de la mañana existe un estado protrombóticoAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos que se revierte por la tarde. De confirmarse estos resultados podrían obligar a modificar la estrategia terapéutica de pacientes con infarto de miocardio, ya que deberíamos modificar, en función del momento del día, el esfuerzo destinado a abrir la arteria responsable. A modo de conclusiones podemos decir, basándonos en la información actualmente disponible, que en la mayoría de los individuos el riesgo de sufrir un infarto de miocardio es máximo a primeras horas de la mañana después de levantarse de la cama e iniciar las actividades diarias. Para un paciente concreto, el riesgo de sufrir un infarto de miocardio en un momento específico del día está determinado por la alteración del balance entre diversos 23 desencadenantes y factores protectores, actuando sobre un sustrato favorable que en la mayoría de los casos consiste en la ateroesclerosis coronaria. Son necesarios más estudios que nos ayuden a aclarar los mecanismos que subyacen en la periodicidad de la presentación del infarto para intentar llevar a cabo una estrategia terapéutica destinada a prevenir el desarrollo de los accidentes cardiovasculares.Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza
  • Ciclos Circadianos 24Secretaria Avademica:Dra. Eva Avelar GutierrezPor medio de la presente le informo a usted que la alumna Sandra Vianella MoralesJimenez con matricula LUN -1146 presento examen extraordinario en el ciclo escolar de 07-B la materia de fisiologia con una calificacion aprobatoria de sesenta 60 esta calificacion fueacentada en sistema en tiempo y forma dado por hecho que asi fue, al iniciar clases laalumna me notifica que no fue asi le solicito a uste atte: Profesora Reynalda Márquez LozaAntologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza