Biodisponibilidade bioequivalencia medicamentos
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    Biodisponibilidade bioequivalencia medicamentos Biodisponibilidade bioequivalencia medicamentos Presentation Transcript

    • CURSO DE DIFUSÃO EM ATENÇÃO FARMACÊUTICA (FCF - USP) BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS Ministrante: Profa. Dra. Sílvia Storpirtis • Professora Associada da Faculdade de Ciências Farmacêuticas e do Hospital Universitário da USP • Membro do Grupo de Especialistas que elaborou a regulamentação técnica para medicamentos genéricos da ANVISA em 1999 • Consultora Técnica da ANVISA (UABBE) - 1999/2006 • Membro do Grupo de Trabalho de Bioequivalência da Rede PARF - OPS/OMS - 2000/2006
    • CONTEÚDO • Conceitos - biodisponibilidade absoluta e relativa • Parâmetros farmacocinéticos relacionados • Fatores que afetam a biodisponibilidade • Bioequivalência - BE (definição, critério, etapas) • Sistema de Classificação Biofarmacêutica e Bioisenções • Esforços de harmonização da regulamentação técnica dos estudos de BD/BE – o papel da OPS/OMS
    • HISTÓRICO SOBRE OS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE
    • ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE – PRIMEIROS ESTUDOS • 1.912 – PRIMEIROS ESTUDOS SOBRE ABSORÇÃO DE COMPOSTOS EXÓGENOS • 1.945 – ABSORÇÃO DE VITAMINAS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS “ DISPONIBILIDADE FISIOLÓGICA ” Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • Cp t 1 2 3 4 Níveis plasmáticos médios de CLORANFENICOL em voluntários sadios após administração de drágeas de 500 mg de quatro fabricantes do mercado americano (dados publicados em 1.960).
    • ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE / BIOEQUIVALÊNCIA CASOS DE INEFICÁCIA CLÍNICA E DE INTOXICAÇÕES ESTUDOS COLABORATIVOS REGULAMENTAÇÃO TÉCNICA (EUA, CANADÁ, EMEA) Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE / BIOEQUIVALÊNCIA • 1.977 – Normas sobre Biodisponibilidade e Bioequivalência (Code of Federal Regulation – FDA/USA) • 1.984 – The Drug Price Competition and Patent Restoration Act - ANDA (Abbreviated New Drug Application) Exigência de testes de biodisponibilidade comparada (bioequivalência) para registro de medicamentos genéricos
    • É O TERMO EMPREGADO PARA INDICAR A QUANTIDADE DE UM FÁRMACO QUE ATINGE SEU LOCAL DE AÇÃO OU UM LÍQUIDO BIOLÓGICO A APARTIR DO QUAL O FÁRMACO TEM ACESSO AO LOCAL DE AÇÃO Prof. Dr. LESLIE BENET (GOODMAN & GILMAN, 1996) CONCEITO DE BIODISPONIBILIDADE
    • POR DEFINIÇÃO, A BIODISPONIBILIDADE DE UM MEDICAMENTO ADMINISTRADO POR VIA INTRAVENOSA É IGUAL A 100% • NÃO HÁ ABSORÇÃO • TODA DOSE ESTÁ DISPONÍVEL BIODISPONIBILIDADE
    • A BIODISPONIBILIDADE RELACIONA-SE À QUANTIDADE ABSORVIDA DE UM FÁRMACO , A PARTIR DE SUA FORMA FARMACÊUTICA , E À VELOCIDADE PELA QUAL ESTE PROCESSO OCORRE BIODISPONIBILIDADE – FDA/USA
    • A BIODISPONIBILIDADE PODE VARIAR DEPENDENDO DE: • CARACTERÍSTICAS DO FÁRMACO • FORMULAÇÃO • PROCESSO DE FABRICAÇÃO • FORMA FARMACÊUTICA • VIA DE ADMINISTRAÇÃO
    • Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP A BIODISPONIBILIDADE SE REFERE À VELOCIDADE E À EXTENSÃO PELAS QUAIS UM FÁRMACO É ABSORVIDO A PARTIR DE UMA FORMA FARMACÊUTICA E SE TORNA DISPONÍVEL NO SÍTIO DE AÇÃO A FRAÇÃO OU PORCENTAGEM DA DOSE ADMINISTRADA QUE EFETIVAMENTE ALCANÇA A CIRCULAÇÃO SISTÊMICA É CHAMADA DE BD ABSOLUTA OU SISTÊMICA BIODISPONIBILIDADE - DEFINIÇÃO
    • PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA BIODISPONIBILIDADE Cmax Tmax C ASC0-t A ASCoA ASCo--t expressa a quantidade absorvida (ou at expressa a quantidade absorvida (ou a extensextensãão da absoro da absorçãção) eo) e CmaxCmax (relacionado a(relacionado a tmaxtmax)) reflete a velocidade do processoreflete a velocidade do processo t Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • O QUE É O ENSAIO DE BIODISPONIBILIDADE ?
    • a) BiodisponibilidadeBiodisponibilidade absolutaabsoluta Determinação da biodisponibilidade de um produto administrado por via extravascular (EV) F% = ASC (produto-teste/EV) x 100 ASC (referência/IV) IV = via intravenosa b) BiodisponibilidadeBiodisponibilidade relativarelativa Estudo comparativo da biodisponibilidade de produtos administrados pela mesma via extravascular (EV) Fr% = ASC (produto-teste/EV) x 100 ASC (referência/EV) TIPOS DE ENSAIOSTIPOS DE ENSAIOS
    • COMO AVALIAR ACOMO AVALIAR A BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA?ABSOLUTA? E A RELATIVA ?E A RELATIVA ?
    • Delineamento cruzado 2x2Delineamento cruzado 2x2 ((crosscross--overover design)design) VoluntáriosVoluntários AA LL EE AA TT OO RR II ZZ AA ÇÇ ÃÃ OO SequênciaSequência 11 SequênciaSequência 22 ReferênciaReferência ReferênciaReferênciaTesteTeste TesteTesteWW AA SS HH OO UU TT PeríodoPeríodo II IIII
    • BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTABIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA •• biodisponibilidadebiodisponibilidade absoluta ou fração absorvida (F%)absoluta ou fração absorvida (F%) •• voluntários sadios adultosvoluntários sadios adultos •• ensaio cruzado, aleatórioensaio cruzado, aleatório •• referência: solução injetável (IV),referência: solução injetável (IV), quando possívelquando possível F % = ASC(T) × 100 ASC (R) F varia de 0 a 100% CpCp tt
    • BIODISPONIBILIDADE RELATIVABIODISPONIBILIDADE RELATIVA FR % = ASC(T) × 100 ASC (R) •• voluntários sadios adultos, ensaio cruzado, aleatório, protocolo aprovado (CEP) • referência: medicamento de referência (eficácia e segurança comprovadas e biodisponibilidade conhecida) • cálculo: administração: via extravascular Cp t
    • Requeridos para: • Medicamentos que contêm fármacos novos na terapêutica • Novas formulações (fármacos já conhecidos) • Liberação modificada x Liberação imediata • Medicamentos com vários fármacos • Mudanças na formulação/processo/fornecedor • Mudanças de posologia / esquema terapêutico • Avaliação da bioequivalência entre medicamentos ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE
    • FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE – ASPECTOS BIOFARMACOTÉCNICOS Características farmacocinéticas do fármaco (observar polimorfismo) Características da Formulação/Forma farmacêutica: fármaco + excipientes + processo produtivo + forma farmacêutica (via de administração) Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • Níveis plasmáticos médios de cloranfenicol em voluntários sadios após administração de doses iguais de suspensões que continham diferentes proporções dos polimorfos α e β (1 - 0% β e 100% α; 2 - 50% β e 50% α; 3 - 100% β e 0% α). Cp t 1 2 3
    • Cp t 1 2 3 4 Níveis plasmáticos médios de fenacetina em voluntários sadios após administração de comprimidos de doses idênticas fabricados com lotes de fenacetina com diâmetros médios de partícula distintos (1 - >250µ; 2 - 165µ; 3 - < 75µ; 4 - < 75µ + 0,1% Tween 80).
    • FORMAFORMA FARMACÊUTICAFARMACÊUTICA SÓLIDASÓLIDA FORMAFORMA FARMACÊUTICAFARMACÊUTICA LÍQUIDALÍQUIDA GRÂNULOS SOLUÇÃO SUSPENSÃO PARTÍCULAS FINAS PARTÍCULAS FINAS FÁRMACO EM SOLUÇÃO FÁRMACOFÁRMACO NONO SANGUESANGUE EFEITOEFEITO TERAPÊUTICOTERAPÊUTICO Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP DISSOLUÇÃO, ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE
    • BIODISPONIBILIDADE E SEUS EXTREMOS SOLUSOLUÇÃÇÃO AQUOSAO AQUOSA INTRAVENOSAINTRAVENOSA BD = 100%BD = 100% FFSLMFFSLM CONTENDOCONTENDO FFÁÁRMACO DE BAIXARMACO DE BAIXA SOLUBILIDADE ESOLUBILIDADE E PERMEABILIDADEPERMEABILIDADE BDBD -- BAIXA ?BAIXA ? absorabsorçãção irregular ?o irregular ? Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • BIOEQUIVALÊNCIA DEFINIÇÃO E CRITÉRIO
    • BIOEQUIVALÊNCIA - CRITÉRIO É UM CASO PARTICULAR DA BIODISPONIBILIDADE RELATIVA (BDR), OU SEJA, É O ESTUDO COMPARATIVO DAS BIODISPONIBILIDADES DE DOIS MEDICAMENTOS, EMPREGANDO-SE O CRITÉRIO DA BIOEQUIVALÊNCIA (quando os intervalos de confiança 90% das razões log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e log Cmax (T) / log Cmax (R ) estão entre 80 e 125%) Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA • ENVOLVE TRÊS ETAPAS: 1- CLÍNICA* 2 - ANALÍTICA 3 - ESTATÍSTICA *Protocolo aprovado pelo CEP da instituição Estudo realizado em Centro de Bioequivalência certificado pela ANVISA Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • ENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIAENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIA ETAPA CLÍNICA • Administração dos medicamentos teste e referência • Grupo homogêneo (voluntários sadios) • Ensaio cruzado aleatório • Coleta, processamento e armazenamento das amostras ETAPA ANALÍTICA • Método bioanalítico validado • Análise das amostras • Comprovação da estabilidade do fármaco na matriz biológica ETAPA ESTATÍSTICA • Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (ASC0-t e Cmax) • Análise Estatística BPCBPC BPLBPL BPEBPE Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • CURVAS DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS MÉDIAS (R=REFERÊNCIA E T=TESTE) – N = 12 VOLUNTÁRIOS Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • BIOEQUIVALÊNCIA - EXEMPLO MEDICAMENTOMEDICAMENTO REFERREFERÊÊNCIA (R)NCIA (R) IC 90%IC 90% RAZRAZÃÃOO TESTE (T)TESTE (T) ANOVAANOVA ASCASC00 -- tt ** ((µµg/mLg/mL.h).h) 661.420,11661.420,11 82,582,5 -- 101,2101,2 98,598,5 651.325,03651.325,03 NSNS CCmaxmax ** ((µµg/mLg/mL)) 16,0116,01 80,280,2 -- 99,599,5 94,094,0 15,0515,05 NSNS TT RR µµg/mLg/mL hh *valores m*valores méédiosdios Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • APLICAÇÕES PARA BD E BE • MEDICAMENTOS INOVADORES (biodisponibilidade absoluta) • MEDICAMENTOS GENÉRICOS (bioequivalência) • MEDICAMENTOS SIMILARES (biodisponibilidade relativa - adequação a partir de 2003)
    • • ENSAIOS CLÍNICOS – FASE I , II, III • DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO • DEFINIÇÃO DAS FORMAS FARMACÊUTICAS/VIAS DE ADMINISTRAÇÃO • AVALIAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA PARA TODAS AS FORMAS FARMACÊUTICAS DE ADMINISTRAÇÃO POR VIAS EXTRAVASCULARES Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP MEDICAMENTOS INOVADORES
    • ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE • Se uma solução IV pode ser desenvolvida, determina-se de forma inequívoca o Cl e o Vd, a BD absoluta das formas extra-vasculares e os parâmetros da cinética de absorção • Se não for possível a solução IV, realiza-se um estudo de BDR das formas orais sólidas tendo a solução (usada para os estudos de tolerância – Fase I) como referência Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE • Se o fármaco for altamente solúvel e permeável (de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutica), o risco de problemas com a BD é baixo • Se as propriedades físico-químicas sugerem problemas potenciais de BD pode-se investir no desenvolvimento de formulações alternativas com BD mais adequada Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • • Estudo comparativo de BD entre o genérico e o produto de referência (inovador), empregando- -se parâmetros PK (ASC, Cmax, Tmax), ou seja: Estudo de BIODISPONIBILIDADE RELATIVA empregando-se o critério da BIOEQUIVALÊNCIA para o registro do medicamento Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP MEDICAMENTO GENÉRICO
    • MEDICAMENTO GENÉRICO REQUISITOS BÁSICOS SEGUNDO CRITÉRIOS INTERNACIONALMENTE ACEITOS: • EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (EF) • BIOEQUIVALÊNCIA (BE) • BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO E CONTROLE DE QUALIDADE (BPFC) Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • ASPECTOS FUNDAMENTAIS: SEGURANÇA, EFICÁCIA e QUALIDADE !! Desenvolvimento farmacotécnico (Dissolução - BD) ! Validação de processos ! Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade ! Equivalência Farmacêutica ! Biodisponibilidade Absoluta e Relativa ! Bioequivalência ! Equivalência Terapêutica ! Intercambialidade
    • Outros estudos possíveis: " Estudos farmacodinâmicos: efeito farmacológico mensurável e correlacionável " Ensaios clínicos envolvendo pacientes → última alternativa " Estudos in vitro (dissolução) - bioisenções BIOEQUIVALÊNCIA Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • BIOISENÇÃO POSSIBILIDADE DE ISENTAR UM PRODUTO DA REALIZAÇÃO DO ESTUDO IN VIVO DE BD/BE SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB): AMIDON, G.L., LENNERNAS, H., SHAH, V.P., CRISON, J.R. – A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailabitity. Pharm. Res., v. 12, n. 3, p. 413-420, 1995. Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • Classe Solubilidade Permeabilidade Fator limitante da absorção I Alta Alta Esvaziamento gástrico/Nenhuma relação com velocidade de dissolução II Baixa Alta Dissolução in vivo III Alta Baixa Permeabilidade/Esvaziamento gástrico IV Baixa Baixa Dissolução in vivo Problemas para absorção oral Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) Ref. - AMIDON, G. et al. - Pharm. Res., v.12, n.3, p. 413-420, 1995
    • BIOISENÇÃO COM BASE NO SCB (FDA) Formulação deve apresentar dissolução > 85% em 15 min. em HCL 0,1 M, tampão pH 4,5 e 6,8 Dissolução Alta permeabilidade – biodisponibilidade > 90% Permeabilidade Dissolução do fármaco considerando a maior dosagem em 250 mL de solução tampão pH 1,0 a 7,5 Solubilidade Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) Segundo o SCB, um fármaco é considerado altamente solúvel quando a maior dosagem se dissolve em 250 ml de um meio aquoso de pH entre 1 – 7,5 Ex. tartarato de metoprolol (AS – AP) – padrão interno para o SCB nos estudos de permeabilidade Não há requisitos para polimorfismo nesse caso porque o fármaco é muito solúvel em pHs relevantes
    • Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) e POLIMORFISMO Para fármacos da Classe II e IV - absorção limitada pela dissolução - grandes diferenças na solubilidade dos polimorfos poderão causar impacto na BD Quando a absorção for limitada pela permeabilidade intestinal – Classe III - as diferenças na solubilidade dos polimorfos terão menor influência sobre a BD
    • CONSIDERAÇÕES PARA BIOISENÇÃO A bioisenção não deve ser baseada apenas nas características de solubilidade e permeabilidade do fármaco (determinada em modelos animais) O sistema de transporte deve ser considerado, bem como a estabilidade do fármaco no trato gastrintestinal, a faixa terapêutica e a influência dos excipientes www.acessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index/cfm Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • CONSIDERAÇÕES PARA BIOISENÇÃO A bioisenção é tema de dois anexos recentemente publicados pela OMS em seu documento: WHO Thecnical Report Series nº 937 - www.who.int Anexo 7 – Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchengeability Anexo 8 – Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • Review article: Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system Marc Lindenberga, Sabine Koppb, Jennifer B. Dressmana,* (a) Department of Pharmaceutical Technology, Johann Wolfgang Goethe-University, Frankfurt am Main, Germany (b) Quality and Safety: Medicines, World Health Organization, Geneva, Switzerland Received 29 January 2004; accepted in revised form 5 February 2004 - Available online 12 April 2004
    • ESFORÇOS DE HARMONIZAÇÃO • Rede Pan-Americana de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica (Rede PARF) – OPS/OMS • Grupo de Trabalho - Bioequivalência Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • Shargel, L.; Wu-Pong, S.; Yu, A.B.C.- Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5ª. Ed., McGraw-Hill, 2.005, 892p. Shargel, L. & Kanfer, I.- Generic Drug Product Development – Solid Oral Dosage Forms, Marcel Dekker, New York, 2.005, 381p. www.anvisa.gov.br www.fda.org www.who.int www.paho.org BIBLIOGRAFIA e SITES RECOMENDADOS Profa. Dra. Sílvia Storpirtis FCF-HU-USP
    • Obrigada !!! silvia.storpirtis@hu.usp.br