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  • 1. Diazepam Acción Terapéutica: Ansiolítico. Indicaciones: Sedación consciente: Intervenciones diagnósticas y terapéuticas. - Premedicación e inducción de la anestesia: para aliviar la tensión y la ansiedad antes de la cirugía. -Excitación: tratamiento de los estados de excitación asociados con trastornos psiquiátricos. - Efecto anticonvulsivante: tratamiento del estado epiléptico y del tétanos. - Ginecología y obstetricia: tratamiento de la eclampsia y para facilitar el trabajo de parto. - Miorrelajante: como complemento para aliviar el espasmo muscular reflejo debido a trauma local y para combatir la espasticidad que proviene del deterioro de las interneuronas espinales y supraespinales. Acción Farmacológica: El principio activo de diazepam pertenece al grupo de los tranquilizantes benzodiazepínicos, sustancias que tienen propiedades ansiolíticas y antineuróticas, psicosedativas y antiagresivas, sedantes, miorrelajantes (del músculo estriado y uterino), anticonvulsivantes y potencializadoras de hipnóticos, anestésicos y analgésicos. Se sabe actualmente que estos efectos se basan en un refuerzo de la acción del ácido gama-aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, en el cerebro. Farmacocinética: Diazepam y sus metabolitos se ligan en una fuerte proporción a las proteínas pasmáticas (diazepam: 98%), pasan tanto la barrera hematoencefálica como la placentaria y se hallan igualmente en la luche materna donde alcanzan la décima parte de la concentración plasmática materna. La vida media de distribución es de hasta 3 horas. Diazepam es principalmente metabolizado en metabolitos farmacológicamente activos, tales como el N-desmetil-diazepam, temazepam y oxazepam.La vida media de eliminación del metabolito activo N-desmetil-diazepam es de hasta 100 horas. Diazepam y sus metabolitos se excretan en su mayor parte con la orina, principalmente bajo sus formas conjugadas. El clearance de diazepam es de 20-30 ml/minuto. La vida media de eliminación puede ser prolongada en los recién nacidos, en los ancianos y en los pacientes con afección hepática. En la insuficiencia renal, la vida media del diazepam no se modifica.Su grado de fijación a proteínas es del 85%. Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna. La vida media de eliminación oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas). Contraindicaciones: - Antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, al diazepam y a cualquiera de sus excipientes. - Insuficiencia respiratoria severa. - Insuficiencia hepática grave. - Miastenia grave. Precauciones y Advertencias: Tolerancia: Después de la administración reiterada de diazepam ampollas durante un período prolongado, puede manifestarse una disminución de la respuesta a la acción de las benzodiazepinas. Dependencia: El consumo de benzodiazepinas o sustancias de este tipo puede originar dependencia física y psíquica. Este riesgo aumenta en relación directa con la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción el riesgo es mayor. Suspensión del tratamiento: Si se desarrolla dependencia física, la terminación del tratamiento se acompaña de síntomas de abstinencia, tales como cefalea, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión nerviosa, inquietud, confusión e irritabilidad. En casos graves pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, hormigueo o entumecimiento de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, los ruidos o el contacto físico, alucinaciones y convulsiones epilépticas. Ansiedad de "rebote": Al discontinuar la terapia puede producirse ansiedad de "rebote", un trastorno transitorio que consiste en la reaparición con mayor intensidad, de los síntomas que motivaron el tratamiento con diazepam. A este fenómeno pueden sumarse otras reacciones, tales como cambios del estado anímico, ansiedad e inquietud. Puesto que el riesgo de síntomas de abstinencia y efectos de rebote es mayor cuanto más abruptamente se retira el medicamento, se recomienda disminuir la dosis en forma gradual. El alcohol bencílico que contienen las ampollas de diazepam puede producir un daño irreversible en el recién nacido, especialmente en el prematuro. Por lo tanto, en estos pacientes las ampollas deben emplearse si no se dispone de otra alternativa terapéutica. Grupos específicos de pacientes: Las benzodiazepinas no deben emplearse en niños sin evaluar cuidadosamente la indicación. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible. En los ancianos debe reducirse la dosis. En pacientes con insuficiencia respiratoria crónica también se recomienda una dosis menor debido al riesgo de depresión respiratoria. Las benzodiazepinas no están indicadas en pacientes con insuficiencia hepática severa porque pueden precipitar una encefalopatía; no se recomiendan para el tratamiento primario de enfermedades psicóticas; no deben ser usadas solas para tratar depresión o ansiedad asociada con depresión por el riesgo de suicidio en tales pacientes y deben ser empleadas con extrema precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción. Embarazo: La seguridad de diazepam en el embarazo humano no ha sido aún establecida. La revisión de las reacciones adversas informadas en
  • 2. forma espontánea mostraron una incidencia no mayor de la que podría preverse en una población similar no tratada. Se ha sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas asociadas con el empleo de benzodiazepinas durante el primer trimestre del embarazo. Diazepam debe ser evitado durante el embarazo, salvo que no haya otra alternativa segura. Si el medicamento se prescribe a mujeres Acción Terapéutica: Ansiolítico. Sedante/hipnótico. Relajante del músculo esquelético. potencialmente fértiles deberá advertírseles contemplen la posibilidad de discontinuar el producto si intentan quedar embarazadas o sospechan se hallan en ese estado. Si por razones apremiantes, el fármaco se prescribe durante la última fase del embarazo o durante el trabajo de parto, en altas dosis, pueden esperarse efectos en el recién nacido, tales como hipotermia, hipotonía y moderada depresión respiratoria, debido a la afección farmacológica de diazepam. Por otra parte, los niños nacidos de madres que toman benzodiazepinas en forma crónica durante los últimos estadios del embarazo, pueden desarrollar dependencia física y corren el riesgo de experimentar síntomas de privación en el período posnatal. Lactancia: Diazepam pasa a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento. Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinarias: Sedación, amnesia, dificultades para concentrarse, función muscular alterada, pueden afectar en forma adversa la habilidad para conducir u operar maquinarias. Reacciones Adversas: Fenómenos tales como somnolencia, bloqueo de las emociones, reducción de la agudeza mental, confusión, fatiga, cefalea, vértigo, debilidad muscular, ataxia, diplopía, se presentan generalmente al comienzo de la terapia y desaparecen frecuentemente con la administración prolongada. Otros efectos colaterales, tales como trastornos gastrointestinales, disminución de la libido, hipersalivación, dificultades en el lenguaje, hipotensión, incontinencia o reacciones cutáneas, fueron comunicados en forma ocasional. Muy raramente se han observado transaminasas y fosfata alcalina elevadas, así como casos de ictericia. Amnesia: Amnesia anterógrada puede manifestarse con dosis terapéuticas, incrementándose el riesgo con dosis elevadas. Los efectos amnésicos pueden asociarse con conductas inadecuadas. Depresión: La depresión preexistente puede ser enmascarada durante el empleo de diazepam. Reacciones paradójicas: Se sabe que estas manifestaciones se presentan con la utilización de benzodiazepinas o agentes de este tipo y que son más probables en niños y en ancianos. Dependencia: El empleo crónico (incluso en dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: la suspensión del tratamiento puede originar privación o fenómeno "rebote". Interacciones Medicamentosas: No se aconseja el empleo simultáneo con alcohol debido a la potenciación del efecto sedativo. Cuando diazepam es utilizado asociado con antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y sedantes antihistamínicos, puede manifestarse una intensificación del efecto depresor central. Existe una interacción potencialmente significativa entre diazepam y los compuestos que inhiben determinadas enzimas hepáticas (en particular citocromo P450 III A). Los datos indican que estos preparados modifican la farmacocinética del diazepam y pueden conducir a una sedación incrementada y prolongada. Hasta el presente se sabe que esta reacción ocurre con cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina y omeprazol. Existen también informes de que el diazepam influye sobre la eliminación metabólica de la fenitoína. Por el contrario, no existe interacción con medicación antidiabética, anticoagulante o diuréticos. Se han señalado casos de depresión respiratoria con la asociación de benzodiazepinas y clozapina. Lorazepam Indicaciones: Trastornos de Ansiedad. Trastorno Adaptativo con Estado de Animo Ansioso. Ansiedad secundaria a otro Trastorno Mental (por ej. Depresión), a Abuso de Sustancias o a Enfermedad Médica (por ej. Hipertiroidismo). Síndrome de Abstinencia Alcohólica. Insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrés. Farmacodinamia: Su mecanismo de acción consiste en su actividad agonista sobre el complejo receptor postsinático GABA-Benzodiazepínico de tipo "A" [facilita la actividad neurodepresora del neurotransmisor aminoacídico ácido gamma aminobutírico (GABA) sobre el SNC (sistema nervioso central)]. Farmacocinética: Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y después de la administración por vía IM (intramuscular) la absorción es rápida y completa. El lorazepam es de vida media intermedia (12 a 14 horas) y el comienzo de la acción, luego de la administración oral, se evidencia entre 15 y 45 minutos. Su unión a las proteínas es alta, se metaboliza en el hígado no generando metabolitos activos y se elimina por vía renal.
  • 3. Contraindicaciones: Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en presencia de intoxicación alcohólica aguda, coma o shock, antecedentes de abuso o dependencia de drogas, glaucoma de ángulo cerrado, disfunción hepática o renal, hipoalbuminemia, depresión mental severa, miastenia Reacciones Adversas: Los pacientes geriátricos y debilitados; los niños y los pacientes con enfermedades hepáticas son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas en el SNC. La administración parenteral puede ocasionar apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco. Son de incidencia más frecuente: torpeza o inestabilidad, somnolencia, cansancio o debilidad no habituales. Rara vez se observa: confusión (por intolerancia), debilidad muscular, visión borrosa u otros trastornos de la visión, constipación, náuseas o vómitos. Son signos de sobredosis que requieren atención médica: confusión continua, somnolencia severa, agitación, bradicardia, tambaleos y debilidad severa. Precauciones y Advertencias: Evitar el consumo de alcohol o de otros depresores del SNC durante el tratamiento. Tener precaución en los ancianos, sobre todo si se produce somnolencia, mareos, torpeza o inestabilidad. La administración IV muy rápida puede producir apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio para su administración durante el embarazo, ya que atraviesa la placenta y puede originar depresión del SNC en el neonato. Debido a que se excreta en la leche materna, durante el período de lactancia puede producir sedación en el recién nacido, dificultades en la alimentación y pérdida de peso. Interacciones: El uso de antiácidos puede retrasar pero no disminuir la absorción; la administración previa de lorazepam puede disminuir la dosis necesaria de un derivado del fentanilo para inducir anestesia. El uso simultáneo con levodopa puede disminuir los efectos terapéuticos de esta droga. La escopolamina junto con lorazepam parenteral puede aumentar la incidencia de sedación, alucinación y comportamiento irracional. gravis, porfiria, psicosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa Oxazepam Acción Terapéutica: Ansiolítico. Miorrelajante. Hipnótico. Indicaciones: Trastornos de Ansiedad. Trastorno Adaptativo con Estado de Animo Ansioso. Ansiedad secundaria a otro Trastorno Mental (por ej. Depresión), a Abuso de Sustancias o a Enfermedad Médica (por ej. Hipertiroidismo). Síndrome de Abstinencia Alcohólica. Insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrés. Farmacodinamia: Es un derivado benzodiazepínico que actúa como un neurodepresor del SNC, con diferentes efectos terapéuticos según la dosis (sedación, letargia, hipnosis y coma). Actúa por un mecanismo de activación garbaérgica y facilita la acción inhibitoria del neurotransmisor ácido gamma aminobutírico (GABA), que es el mediador de la inhibición, tanto en el nivel presináptico com opostsináptico, en todo el neuroeje. En el nivel molecular interactúa con un sitio específico localizado en el complejo molecular (receptor garbaérgico) y aumenta la frecuencia de apertura del canal del cloro en respuesta al GABA, a diferencia de los barbitúricos que prolongan el tiempo de apertura. Como otros benzodiazepínicos, tiene una acción relajante del músculo esquelético (miorrelajante) en pacientes hipertónicos, espásticos, discinésicos, que se desarrolla en varios niveles del SNC sin afectar la placa neuromuscular, como los curares. La acción miotonolítica tiene lugar al facilitar los fenómenos de inhibición presináptica, en la formación reticular activadora descendente y en los ganglios de la base. Se sabe que el área neuroanatómica más sensible al efecto de las benzodiazepinas es el sistema límbico y, dentro de él, el hipocampo y la amígdala, con depresión tanto de la actividad neuronal basal como de su capacidad de respuesta frente a la estimulación eléctrica. La actividad farmacológica se debe al incremento de la acción inhibitoria del GABA, directamente sobre el sistema límbico o bien en forma indirecta por inhibición de la acción de la vía serotoninérgica de los núcleos del rafe que se proyectan hacia la amígdala y el hipocampo. Se la considera una benzodiazepina clorada de acción intermedia. Farmacocinética: Luego de su administración por vía oral el oxacepam es rápida y completamente absorbido por la mucosa gastrointestinal, lo que le otorga una elevada biodisponibilidad plasmática (90-95%) y una concentración sérica máxima (Tmáx) a las 2 h. Su ligadura con las proteínas plasmáticas es alta (85%) y su volumen de distribución 1 a 15 L/kg. Sufre biotransformación hepática (glucuronoconjugación) para finalmente eliminarse en gran proporción (90%) por vía renal. Su vida media plasmática es de 8 horas y su clearance plasmático de 113 ml/minuto. Precauciones y Advertencias: Evitar el consumo de alcohol o de otros depresores del SNC durante el tratamiento. Tener precaución en los ancianos, sobre todo si se produce somnolencia, mareos, torpeza o inestabilidad. La administración IV muy rápida puede producir apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio para su administración durante el embarazo, ya que atraviesa la placenta y puede originar depresión del SNC en el neonato. Debido a que se excreta en la leche materna, durante el período de lactancia puede producir sedación en el recién nacido, dificultades en la alimentación y pérdida de peso.
  • 4. Interacciones: El uso de antiácidos puede retrasar pero no disminuir la absorción; la administración previa de lorazepam puede disminuir la dosis necesaria de un derivado del fentanilo para inducir anestesia. El uso simultáneo con levodopa puede disminuir los efectos terapéuticos de esta droga. La escopolamina junto con lorazepam parenteral puede aumentar la incidencia de sedación, alucinación y comportamiento irracional. Contraindicaciones: Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en presencia de intoxicación alcohólica aguda, coma o shock, antecedentes de abuso o dependencia de drogas, glaucoma de ángulo cerrado, disfunción hepática o renal, hipoalbuminemia, depresión mental severa, miastenia gravis, porfiria, psicosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa. Clorazepato Dipotásico Acción Terapéutica: Ansiolítico. Sedante/hipnótico. Relajante del músculo esquelético. Indicaciones: Trastornos de Ansiedad. Trastorno Adaptativo con Estado de Animo Ansioso. Ansiedad secundaria a otro Trastorno Mental (por ej. Depresión), a Abuso de Sustancias o a Enfermedad Médica (por ej. Hipertiroidismo). Síndrome de Abstinencia Alcohólica. Insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrés. Farmacodinamia: El clorazepato dipotásico pertenece a la familia de las benzodiazepinas. Su mecanismo de acción, como el de las demás benzodiazepinas, es potenciar o facilitar la acción inhibidora del neurotransmisor ácido gammaaminobutírico (GABA), ya que actúa como agonista del complejo receptor postsináptico GABA-Benzodiazepínico de tipo "A". Farmacocinética: Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Su principal metabolito (activo), el nordiazepam, aparece rápidamente en circulación. Su vida media es extremadamente corta, de modo tal que la droga madre se vuelve difícilmente detectable, en tanto que la vida media del nordiazepam es de alrededor de 50 horas. Este metabolito se une a proteínas en un alto grado 97%-98%. Se ha demostrado que la administración por tiempo prolongado de dosis diarias de hasta 120 mg carece de toxicidad. El nordiazepam, sufre metabolismo ulterior y se elimina por vía renal, principalmente como oxazepam conjugado, aunque también se encuentran cantidades pequeñas de nordiazepam conjugado. Reacciones Adversas: Adormecimiento, somnolencia, ataxia, vértigo, hipotensión, trastornos gastrointestinales, retención urinaria, cambios en la libido, ictericia, discrasias sanguíneas. Reacciones paradójicas: excitación y agresividad (niños y ancianos). En pacientes geriátricos o debilitados así como en niños o individuos con enfermedades hepáticas, aumenta la sensibilidad a los efectos de las benzodiazepinas en el SNC. Precauciones y Advertencias: El clorazepato puede modificar la capacidad de reacción cuando se maneja maquinaria pesada vehículos y máquinas de precisión. Luego de la suspensión brusca pueden aparecer depresión, insomnio por efecto rebote, nerviosismo, salivación y diarrea. La dependencia psíquica y física puede presentarse cuando se usan dosis elevadas durante períodos prolongados. Se ha descripto síndrome de abstinencia (estados confusionales, manifestaciones psicóticas y convulsiones) luego de la suspensión de dosis elevadas y administradas por largo tiempo. No se recomienda su uso en el primer trimestre del embarazo y durante la lactancia. La seguridad y efectividad en niños menores de 9 años no ha sido establecida. Interacciones: Efecto aditivo con alcohol, neurolépticos, antidepresivos, hipnóticos, hipoanalgésicos, anticonvulsivos y anestésicos. No debe consumirse alcohol durante el tratamiento con benzodiazepinas. El uso simultáneo de antiácidos puede retrasar pero no disminuir su absorción. Las benzodiazepinas pueden disminuir la eficacia de la levodopa. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al clorazepato; glaucoma de ángulo agudo Clordiazepóxido Clordiazepóxido es una droga hipnótica derivada de las benzodiacepinas. Posee propiedades de sedación, ansiolisis y relajación muscular. Mecanismo de Acción Se cree que el clordiazepóxido actúa sobre los receptores GABA tipo A, produciendo un efecto inhibitorio similar al de otras benzodiazepinas. El clordiazepóxido bloquea el aumento de actividad electrica cerebral proveniente de la estimulación de la formación reticular en el tronco del encéfalo. En estudios animales se ha visto una acción sobre el sistema límbico del cerebro, lo cual tiene que ver con los efectos emocionales de la droga. Estos efectos son fundamentalmente la disminución del miedo y la agresión.
  • 5. Indicaciones        Insomnio. Ansiedad. Trastorno de pánico. Síndrome de abstinencia alcohólica. Síndrome de abstinencia de opiáceos. Colitis ulcerosa. Enfermedad de Crohn. Efectos Adversos :    Somnolencia.   Nerviosismo. Depresión. Trastornos en la función motora: o Trastornos en la coordinación. o Trastornos del equilibrio. o Vértigo. Amnesia anterógrada (especialmente con altas dosis). Contraindicaciones   Miastenia gravis     Ataxia   Apnea del sueño severa. Intoxicación aguda por: o Alcohol o Narcóticos o Otras sustancias psicoactivas. Hipoventilación severa. Glaucoma de ángulo estrecho. Deficiencia hepática severa: o Hepatitis. o Cirrosis hepática. Alergia o hipersensibilidad a cualquier droga de la clase de las benzodiazepinas. Alprazolam Acción Terapéutica: Ansiolítico, antipánico y antifóbico. Indicaciones: El alprazolam está indicado para el control de los desórdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad. Está indicado en el tratamiento de: 1. Ansiedad: Corresponde más cercanamente al diagnóstico del estado de ansiedad generalizado (de acuerdo con el Manual de Diagnóstico DSM IV TR) o para el tratamiento a corto plazo de los síntomas de ansiedad. Los estados de ansiedad o de tensión asociadas con el estrés de todos los días, usualmente no requieren tratamiento con un ansiolítico. El estado de ansiedad generalizado se caracteriza por una excesiva preocupación o ansiedad en los cuales la persona se ha sentido afectada más de lo debido, por dos o más circunstancias de la vida, durante 6 meses o más. Los síntomas que se manifiestan en estos pacientes son variados. Por lo menos, 6 de los siguientes síntomas deben estar presentes. - Tensión motora: temblor, tensión muscular, dolores, pérdida de energía, agitación psicomotora, insomnio, sensaciones de culpa. - Hiperactividad autonómica: agitación, palpitaciones, sudoración, sequedad de boca, escalofríos, dificultades en la deglución. - Vigilancia y seguimiento: perturbaciones cognitivas, dificultad para concentrarse, irritabilidad, sensación de "mente en blanco", excesiva preocupación por el trabajo, ineptitud por excesiva ansiedad, preocupación por caerse o quedarse dormido. Todos estos síntomas no deben acompañarse secundariamente de otros trastornos psicóticos o ser causados por un factor orgánico. 2. Estados de pánico: Alprazolam está indicado para el tratamiento de los estados de pánico, con o sin agorafobia. Los trastornos del pánico se caracterizan por ataques de pánico recurrente. Estos ataques, por lo menos al principio, son inesperados. Luego, algunas situaciones como, manejar un auto o estar en lugares con mucha gente, pueden desencadenarlos. Los ataques de pánico se caracterizan por lo menos por 4 de los
  • 6. siguientes síntomas: disnea, mareos, sensación de desmayo, palpitaciones o taquicardia, sudoración, náuseas, diarrea, precordialgia, dolor de pecho, temor a la muerte, temor a enloquecer. Por lo menos algunos de los síntomas del ataque de pánico deben desarrollarse repentinamente y no debe atribuirse a algún factor orgánico. El ataque de pánico puede estar asociado a algún síntoma de agorafobia. La demostración de la eficacia del alprazolam mediante estudios clínicos sistemáticos se limita a 4 meses para el tratamiento de la ansiedad y de 4 a 10 semanas para los ataques de pánico. A pesar de ello, hay pacientes con estado de pánico que fueron tratados durante 8 meses sin pérdida aparente del beneficio. El médico debe confirmar periódicamente la utilidad del tratamiento en cada paciente individualmente. 3. Ansiedad asociada a depresión. Farmacodinamia: Los agentes del grupo de las 1,4-benzodiazepinas ejercen su acción sobre el SNC al unirse a los receptores estereoespecíficos en los distintos sitios del SNC. Todas las benzodiazepinas causan depresión del SNC relacionadas con la dosis, variando desde un leve deterioro del rendimiento en el trabajo hasta la hipnosis. Farmacocinética: El alprazolam se absorbe rápidamente luego de su administración oral. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan entre las primeras 24 a 48 hs después de su administración. La vida media promedio del alprazolam es de 11,2 horas en adultos sanos y circula en un 80% unido a las proteínas plasmáticas. El alprazolam se metaboliza por oxidación siendo los metabolitos predominantes el alfa-hidroxi-alprazolam y la benzofenona. Los niveles en plasma de estos metabolitos son extremadamente bajos. La actividad biológica del alfa-hidroxi-alprazolam es aproximadamente la mitad de la actividad del alprazolam, siendo la benzofenona, esencialmente inactivo. El alprazolam y sus metabolitos son excretados predominantemente por orina Farmacodinamia: Los agentes del grupo de las 1,4-benzodiazepinas ejercen su acción sobre el SNC al unirse a los receptores estereoespecíficos en los distintos sitios del SNC. Todas las benzodiazepinas causan depresión del SNC relacionadas con la dosis, variando desde un leve deterioro del rendimiento en el trabajo hasta la hipnosis. Farmacocinética: El alprazolam se absorbe rápidamente luego de su administración oral. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan entre las primeras 24 a 48 hs después de su administración. La vida media promedio del alprazolam es de 11,2 horas en adultos sanos y circula en un 80% unido a las proteínas plasmáticas. El alprazolam se metaboliza por oxidación siendo los metabolitos predominantes el alfa-hidroxi-alprazolam y la benzofenona. Los niveles en plasma de estos metabolitos son extremadamente bajos. La actividad biológica del alfa-hidroxi-alprazolam es aproximadamente la mitad de la actividad del alprazolam, siendo la benzofenona, esencialmente inactivo. El alprazolam y sus metabolitos son excretados predominantemente por orina Farmacocinética: El alprazolam se absorbe en forma completa después de su administracion oral y las concentraciones plasmáticas pico se obtienen 1 a 2 horas después de la dosis. Su vida media de eliminación plasmática es de alrededor 11,2 horas en los adultos sanos (rango 6,3 a 26,9 hs) y de 16,2 horas en ancianos sanos. Su eliminación se realiza por biotransformación hepática mediante reacciones oxidativas y glucuronización. El CYP 3A4 podría mediar la oxidación de alprazolam. Sus dos principales metabolitos son alfa - hidroxi - alprazolam que tiene la mitad de la actividad de alprazolam y una benzofenona inactiva. Durante dosis repetidas, su acumulación es mínima. La concentración plasmática estable se alcanza a los pocos días de comenzado el tratamiento. Al finalizar el mismo, las concentraciones plasmáticas son subclínicas a las 24hs y desapareen en 4 o menos días. El alprazolam y sus metabolitos se eliminan principalmente con la orina In vitro, el alprazolam se une en un 80% a las proteínas séricas humanas(principalmente a las albuminas). El alcohol, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal modifican la farmacocinética de alprazolam. También se registraron cambios en los pacientes seniles, los obesos, los pacientes alcohólicos con enfermedad hepática, las mujeres sanas recibiendo anticonceptivos orales y los pacientes en tratamiento con cimetidina, en quienes se registró un alargamiento de la vida media promedio de alprazolam. Al igual que con las otras benzodiazepinas, el alprazolam atraviesa la barrera placentaria y se excreta con la leche humana. Contraindicaciones: Los comprimidos de alprazolam están contraindicados en pacientes con conocida sensibilidad a esta droga u a otras benzodiazepinas, o cualquier otro componente del producto. alprazolam puede ser administrado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto que estén recibiendo apropiado tratamiento, pero está contraindicado en pacientes con glaucoma agudo de ángulo estrecho. Está contraindicada la co-administración de alprazolam con ketoconazol e itraconazol, ya que dichas medicaciones alteran el metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP 3 A). Interacciones medicamentosas: Las benzodiazepinas, incluyendo el alprazolam, producen efectos depresores adicionales sobre SNC, cuando son co-administrados con otros psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, etanol u otras drogas depresoras del SNC. Se ha informado que la concentración plasmática de imipramina y desipramina se incrementa en un 31% y 20% respectivamente, con la concomitante administración de alprazolam en dosis de hasta 4 mg/día. El significado clínico de estos cambios es desconocido. Aunque las interacciones entre las benzodiazepinas en las pruebas de laboratorio clínico han sido informadas, ocasionalmente, no hay un patrón consistente para una droga específica o una prueba específica. Generalmente, no se requiere la realización de estudios de laboratorio, especialmente en personas sanas. Interacciones del alprazolam con drogas que inhiben el metabolismo, vía el citocromo P 450 3A, de posible importancia clínica cuando se las administra en conjunto: Fluoxetina: La administración conjunta de fluoxetina y alprazolam aumenta las concentraciones plasmáticas máximas del alprazolam en un 46%, disminuye el clearance en un 21%, incrementa la vida media en un 17% y disminuye el rendimiento psicomotor.
  • 7. Propoxifeno: La administración conjunta de propoxifeno y alprazolam disminuye la concentración plasmática de alprazolam en alrededor del 6%, retarda la eliminación en un 38% e incrementa la vida media del mismo en un 58%. Anticonceptivos orales: La administración conjunta de anticonceptivos con alprazolam aumenta la concentración plasmática máxima de alprazolam en un 18%, disminuye la eliminación en alrededor de un 22% e incrementa la vida media en un 29%. Nefazodona: Duplica la concentración plasmática máxima de alprazolam. Fluvoxamina: Duplica la concentración plasmática máxima de alprazolam, disminuye la eliminación en un 49% e incrementa la vida media en un 71% y disminuye el rendimiento psicomotor. Cimetidina: Aumenta la concentración plasmática máxima de alprazolam en un 86%, disminuye la eliminación en alrededor de un 42% e incrementa la vida media en un 16%. Las interacciones entre los Inhibidores de las Proteasas del HIV (ritonavir) y el alprazolam son complejos y tiempo dependientes. Bajas dosis de ritonavir han dado como resultado grandes alteraciones en el clearance de alprazolam, prolongada eliminación por aumento de la vida media del compuesto y aumento de los efectos clínicos de dicha medicación. Sin embargo, cuando se producen prolongadas exposiciones al ritonavir, el complejo de inducción CYP3A compensa esta inhibición. Esta interacción podría requerir un ajuste de dosis o discontinuar el tratamiento con alprazolam. Otras benzodiazepinas que inhiben al citocromo P450 3A cuyo metabolismo es semejante al alprazolam. Se debe tener precaución cuando se administra alprazolam en conjunto con: diltiazem, isoniazida, antibióticos macrólidos del tipo de la eritromicina y claritromicina y con jugo de frutas. Los datos extraidos de estudios in-vitro con alprazolam sugirieron una posible interacción con sertralina y paroxetina. Los datos extraidos de estudios in-vitro con otras benzodiazepinas sugirieron una posible interacción con: ergotamina, ciclosporina, amiodarona, nicardipina y nifedipina. Reacciones Adversas: Los efectos secundarios de alprazolam se observan al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen con la continuidad del mismo. En el paciente tratado habitualmente, los efectos secundarios más comunes son debidos a una extensión de la actividad farmacológica del alprazolam, por ejemplo, somnolencia y aturdimiento. Las reacciones adversas informadas, en orden de creciente evidencia, son las siguientes: somnolencia, leve pesadez de cabeza, sequedad bucal, depresión, dolor de cabeza, constipación, diarrea, confusión, náuseas, vómitos e insomnio. Otras raramente observadas son: palpitaciones, taquicardia, congestión nasal, visión borrosa, nerviosismo, hipotensión, rigidez y/o temblor muscular, dermatitis, alergia, vértigo, aumento o pérdida de peso, incremento de la salivación. Al igual que con otras benzodiazepinas, el tratamiento con alprazolam no debe interrumpirse abruptamente. La dosificación deberá disminuirse gradualmente para evitar la posibilidad de aparición de efectos indeseables: distonía, irritabilidad, dificultad de concentración, anorexia, amnesia transitoria o deterioro de la memoria, pérdida de coordinación, fatiga, lenguaje entrecortado, sedación, ictericia, debilidad musculoesquelética, prurito, diplopía, disartria, cambios en la libido, irregularidades menstruales, incontinencia y retención urinaria. Como con todas las benzodiazepinas, pueden ocurrir en raras instancias y de modo casual, reacciones paradojales como estimulación, agitación, ira, incremento de la espasticidad muscular, perturbaciones del sueño, alucinaciones y otros efectos adversos del comportamiento. De ocurrir éstos, se debe abandonar el uso de la droga. La incidencia de anormalidades hematológicas, urinarias y sanguíneas no son consideradas de importancia fisiológica (recuento sanguíneo, hematocrito, albúmina, creatinina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, etc.). En tratamientos prolongados, se recomienda efectuar periódicos controles sanguíneos, y urinarios. Se han observado también cambios menores de significado no conocido en los patrones de ECG, habitualmente, actividad rápida de bajo voltaje, en pacientes durante la terapia con alprazolam. Se han reportado casos de hiperprolactinemia en pacientes tratados con alprazolam. Hidroxicina La hidroxicina es un medicamento derivado de la piperidina empleado generalmente como antihistamínico (en el tratamiento de los pruritos), como antiemético (para reducir las náuseas) y como ansiolítico (para disminuir la ansiedad). Puede ser utilizado también como ayuda en la medicación pre- y postoperatoria y tiene un débil efecto analgésico. Se comercializa bajo las marcas Atarax, Ulcerax, Serecid y Vistaril Farmacocinética La hidroxicina se puede administrar de forma oral como clorhidrato o mediante una inyección intramuscular. Cuando se ingiere por vía oral, es absorbida rápidamente en el tracto gastrointestinal, siendo su efecto notable a partir de los 30 minutos. Se difunde a través del cuerpo, pero su concentración es mayor en la piel que en el plasma sanguíneo. Se metaboliza en el hígado, y el principal metabolito (45%) es la cetiricina, obtenido a partir de la oxidación a ácido carboxílico de su grupo alcohol. La vida media de eliminación de este medicamento es de 14 horas en adultos, pero puede ser de 5 horas en niños pequeños o de hasta 30 horas en gente de más edad. La hidroxicina se excreta mayoritariamente con la orina, así como sus metabolitos.
  • 8. Efectos secundarios Los efectos secundarios de la hidroxicina suelen ser moderados, e incluyen somnolencia y sequedad bucal (debido a una ligera acción anticolinérgica del medicamento). En raras ocasiones pueden aparecer temblores musculares y/o convulsiones. En personas sensibles a los antihistamínicos puede darse somnolencia severa con o sin sueños vívidos o pesadillas. La hidroxicina no es adictiva, al contrario que las benzodiacepinas. Buspirona Acción Terapéutica: Ansiolítico. Indicaciones: Ansiedad. Trastorno de ansiedad generalizado. Farmacodinamia: Es un ansiolítico no relacionado estructuralmente con las benzodiazepinas, barbituratos u otros agentes ansiolíticos. Pertenece a un nuevo grupo químico (azaspirodecanodionas) con un perfil farmacológico distinto del de la benzodiazepinas pues carece de acciones hipnóticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes, no altera la memoria y más que sedación produce insomnio. Su eficacia ansiolítica es escasa (menor que las benzodiazepinas) y lenta ya que se presenta luego de 2 semanas. Su mecanismo de acción se debería al efecto agonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT1A. No se ha descripto el desarrollo de dependencia física y abstinencia, no altera la memoria ni provoca trastornos congnoscitivos o psicomotores. Las azaspirodecanodionas no interactúan con el alcohol ni con otros neurodepresores. La buspirona ha resultado casi ineficaz en sujetos tratados previamente con benzodiazepinas. Farmacocinética: Es rápidamente absorbida y sufre un extenso metabolismo de primer paso; 95% de la droga circulante se halla unida a proteínas plasmáticas. La influencia de la insuficiencia hepática o renal en su metabolismo y biodisponibilidad no se ha establecido. Se genera un metabolito activo N-desmetilbuspirona. Su vida media es de 3 a 4 horas. Reacciones Adversas: Mareos, náuseas, nerviosismo, excitación. Por suspensión del tratamiento: mareos, insomnio, náuseas, trastornos gastrointestinales. Precauciones y Advertencias: No administrar a pacientes que ingieren drogas inhibidoras de la monoaminooxidasa (IMAO). El retiro de la droga debe ser gradual. La falta de experiencia clínica no avala su uso en embarazadas y mujeres en lactación. No debiera administrarse a pacientes con insuficiencia renal o hepática. Interacciones: Con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) pueden desencadenarse crisis hipertensivas. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la buspirona. Mianserina Acción Terapéutica: Antidepresivo. Indicaciones: Síndromes depresivos, Depresión Mayor, Distimia, Trastorno Bipolar (maniaco-depresivo). Depresión reactiva. Insomnio crónico. Propiedades farmacodinámicas La mianserina pertenece al grupo de los compuestos piperacino-acepinas que no se encuentran químicamente relacionadas con los antidepresivos tricíclicos. Su estructura carece de la cadena lateral básica responsable de la actividad anticolinérgica de los antidepresivos tricíclicos, la mianserina aumenta la neurotransmisión noradrenérgica central mediante un bloqueo de los receptores 2 presinápticos y la inhibición de la recaptación de la noradrenalina. Por otro lado, se observaron interacciones con los receptores serotoninérgicos en el sistema nervioso central. Estudios fármaco-electroencefalográficos humanos confirmaron el perfil antidepresivo de mianserina. La eficacia antidepresiva de la mianserina se demostró en ensayos controlados con placebos y mostró ser similar a otros antidepresivos usados comunmente. Además posee propiedades
  • 9. ansiolíticas y de mejoramiento del sueño que son de valor en el tratamiento de pacientes con ansiedad o disturbios del sueño asociados con la depresión. La actividad antagonista histamina H1 parece ser la responsable de sus propiedades sedativas. Propiedades farmacocinéticas Después de la administración oral de la mianserina es rápidamente y bien absorbida, alcanzando niveles plasmáticos máximos dentro de las 3 horas. La biodisponibilidad es del 30%. La unión de la mianserina a lasproteínas plasmáticas es de aproximadamente del 95%. La vida media de eliminación (21-61 horas) es suficiente para justificar una administración única por día. Los niveles plasmáticos de la base estable se alcanzan dentro de los 6 días. La mianserina es extensivamente metabolizada y eliminada por orina y heces dentro de los 7-9 días. Las principales vías de biotransformación son la demetilación y la oxidación, seguidos por la conjugación. Contraindicaciones: -Episodios maníacos. -Insuficiencia hepática severa -Asociación con inhibidores de la M.A.O. Interacciones medicamentosas - La mianserina puede potenciar la acción depresora nerviosa central del alcohol y se debe aconsejar a los pacientes que eviten tomar alcohol durante el tratamiento. - La mianserina interactúa con la clonidina y otros depresores del SNC. - La mianserina no interactúa con la betanidina, metildopa, guanetidina, o propanol (solo o combinado con hidralazina). De todos modos, se recomienda monitorear la presión sanguínea de aquellos pacientes que son tratados concomitantemente con agentes antihipertensivos. - Como ocurre con otros antidepresivos, la mianserina puede afectar el metabolismo de los derivados cumarínicos como la warfarina, lo que requiere su supervisión Acciones colaterales y secundarias Se ha observado frecuentemente la presentación de somnolencia. Se han informado ocasionalmente discrasias sanguíneas, convulsiones, hipomanía, hipotensión, disturbios de la función hepática, artralgia, edema, hiperquinesia y exantema. Se han reportado casos de aumento de peso corporal. Se ha observado sedación al inicio del tratamiento que disminuye a medida que se continúa con el mismo (de todos modos la reducción de la dosis no produce generalmente una menor sedación pero puede alterar la eficacia antidepresiva). La frecuencia y severidad de los síntomas relacionados con la depresión como sequedad de la boca y constipación no se incrementan generalmente durante el tratamiento con mianserina. Se ha reportado hipotensión ortostática, sudores y temblores. Los efectos antimuscarínicos y cardíacos de la mianserina son menores que otros antidepresivos tricíclicos. Debe ser usado con precaución en pacientes con cardiopatía previa.