Simposio ALAD Nefropatia Diabetica - Nefropatia Diabetica: Razones para su Tratamiento

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  • 1. NEFROPATIA DIABETICA RAZONES PARA SU TRATAMIENTO DR. ERNESTO GARCIA RUBI
  • 2. La diabetes es una enfermedad vascular Apoplejía Retinopatía Aumento en la mortalidad diabética cardiovascular y ~ 50% apoplejía de 2 a Causa principal de veces3 ceguera en adultos Enfermedad en edad de trabajo1 cardiovascular ~ 45% 8/10 pacientes diabéticos mueren de eventos CV4 Nefropatía diabética Neuropatía ~ 35% diabética Causa principal de ~ 40% enfermedad renal en etapa Causa principal de terminal2 amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores5 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.
  • 3. Índices de transición anual a través de las etapas de ND No hay nefropatía 1.4% 2.0% (1.3% a 1.5%) (1.9% a 2.2%) Microalbuminuria 3.0% 2.8% (2.6% a 3.4%) (2.5% a 3.2%) Macroalbuminuria 4.6% 2.3% (3.6% a 5.7%) (1.5% a 3.0%) Creatinina plasmática elevada o terapia de reemplazo renal 19.2% ND = nefropatía diabética (14.0% a 24.4%) Adler et al. Kidney Int. 2003;63:225-232.
  • 4. Mortalidad excesiva con hipertensión y proteinuria en Diabetes de tipo 2 Estado de hipertensión (H) y proteinuria (P) en diabetes de tipo 2 1000 Índice normalizado de mortalidad 500 0 P-H- P-H+ P+H- P+H+ P-H- P-H+ P+H- P+H+ Hombres Mujeres Wang SL et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312.
  • 5. Diabetes: La causa más común de la enfermedad renal en etapa terminal Diagnóstico primario en pacientes que comienzan diálisis Otros Glomerulonefritis 12% 18% 700 Diabetes Hipertensión 600 44% 26% 500 No. de pacientes de diálisis 400 (miles) Pacientes (n) 300 520,240 Proyección 281,355 200 IC del 95% 243,524 100 r2 = 99.8% 0 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report. June 2003.
  • 6. Relación entre GFR y Mortalidad y Eventos Cardiovasculares en una Población basada en la Comunidad (n = 1,120,295) Go et al. NEJM 2004;351:1296-1305
  • 7. Riesgo Relativo de CVD y Mortalidad en 3498 MD por Cuartil de Albuminuria (ACR) RR por Cuartiles de ACR (mg/mmol) (IC del 95%) 1st 2nd 3rd 4th Variable <0.22 0.22-0.57 0.58-1.62 >1.62 P for trend IM, apoplejía 1 0.85 1.11 1.89 <0.001 y muerte CV (0.63-1.14) (0.86-1.43) (1.52-2.63) Toda causa 1 0.86 1.41 2.38 <0.001 de mortalidad (0.58-1.28) (1.01-1.95) (1.80-3.20) CHF 1 0.72 1.83 3.65 <0.001 (0.32-1.63) (0.98-3.43) (2.06-6.46) Gerstein et al. JAMA 2001
  • 8. Factores de riesgo de mortalidad en pacientes con DM de tipo 2 Vigilancia de 9 años RR (IC del 95%) ajustado por factores de riesgo comunes AER Micro 2.36 (1.54-3.63)* Macro 4.74 (2.82-7.96)* vWf 67.9% 1.02 (0.59-1.76) 111.9% 1.89 (1.17-3.08)* CRP 1.9 mg/L 1.80 (1.06-3.08)† 5.5 mg/L 2.92 (1.76-4.85)* N = 328 pacientes; *P < 0.01; †P < 0.05. vWf = factor de von Willebrand; CRP = proteína C- reactiva. Stehouwer et al. Diabetes. 2002;51:1157-1165.
  • 9. Velocidad de la Onda de Pulso (PWV) en DMT2 con y sin AER elevada ACR ≥3 mg/mmol ACR< 3mg/mmol Sujeto no. 51 (M 39 F 12) 83 (M 50 F 33) Edad, años 62 (33 -77) 59 (40 -76) Duración de DM, años 10.1 ± 7.1 8.4± 5 PWV m/s* 10.9 ± 2.8 9.8 ± 2.3 SBP mmHg* 146 ± 22 132 ± 13 PP mmHg* 68 ± 19 56 ± 11 HbA1c %* 8.4 ± 1.6 7.5 ± 1.6 Smith A et al. 2004; Unpublished data
  • 10. Relación entre SBP y ACR en Pacientes de DMT2 con diferentes grados de AER 100 ACR mg/mmol 10 1 0.1 80 100 120 140 160 180 200 220 240 SBP mmHg Smith et al 2004
  • 11. Metabólico Hemodinámico Glucosa Flujo/presión Glicación avanzada Renina Angiotensina Estrés oxidativo Moléculas de señal intracelular Factores de crecimiento y citocinas Glomerulosclerosis diabética
  • 12. Mecanismos de Nefropatía Diabética H M E E M Citocinas TGF- TGF-b1 VEGF MCP-1 MCP- T O A D Receptores de Citocina B I AT1 Tipo II TGF-b1 TGF- Ó N L A Moléculas que Señalan PKC - P38 MAPK I M C I O A Matriz Extracelular Esclerosis Glomerular
  • 13. GLUT-1: El Transportador de Glucosa Fuera GLUT-1 es el transportador principal de glucosa en las células GLUT1 mesangiales Dentro La expresión exagerada de GLUT-1 semeja las anormalidades inducidas por la glucosa Matriz Matriz Matriz
  • 14. Vasos capilares glomerulares DSL/ WKY PGC 35 mmHg DSH PGC 55 mmHg SHR PGC 35 mmHg
  • 15. Niveles de presión sistólica en ratas hipertensas y ratas de control (de 12 semanas) 250 * * Systolic Blood Pressure 200 (mmHg) 150 100 50 0 * p<0.05 DSN DSH WKY SHR Gnudi et al Hypertension 2003
  • 16. Expresión de GLUT-1 en la corteza renal de rata DSH DSN SHR WKY Gnudi et al Hypertension 2003
  • 17. La expresión de la proteína de GLUT-1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de ratas Dahl hipertensas y sensibles a la sal GLUT-1 GLUT-1 2 2 * 1.6 1.6 1.2 1.2 0.8 0.8 0.4 0.4 0 0 WKY SHR DSN DSH Gnudi et al Hypertension 2003
  • 18. La expresión de la proteína TGFβ-1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de ratas Dahl sensibles a la sal e hipertensas TGF-β1 TGF-β1 WKY SHR DSN DSH * % de cambio % de cambio 350 350 300 300 250 250 200 200 150 150 100 100 50 50 0 0 WKY SHR DSN DSH Gnudi et al Hypertension 2003
  • 19. Método •Células Mesangiales: Elongación Rigidez de glomérulos de muestras Flexible Control humanas de nefrectomía caracterizadas por IF •Unidad de Estrés: Frecuencia: 60 ciclos/minuto Elongación: 10% Vacío
  • 20. El elongación induce GLUT1 y el transporte basal de glucosa en células mesangiales humanas Gnudi et al Hypertension 2003
  • 21. La activación de HBP induce TGFβ1 a través de PKC y P38-MAPK TGFβ1 P38- glucosa GFAT hexosaminas Glut1 glucosa PKC Sorbitol PKC Diacilglicerol Especies de oxígeno reactivo ERK1/2 P38-MAPK SAPK/JNK1-2 TCF/Elk-1 ATF2 C-jun TGFb1 C-fos AP-1 Burt et.al. Diabetologia 2003
  • 22. Hipótesis • Un ataque hemodinámico, a través de una expresión exagerada de los transportadores de GLUT1, aumenta el metabolismo intracelular de la glucosa en todo nivel dado de glicemia predominante. • Por lo tanto, la HMC estirada detecta una concentración mayor que la glucosa ambiental real y responde exageradamente. Especulación • Un efecto directo de esta “cooperatividad mecánica y metabolica” es la esclerosis que favorece la falla del órgano.
  • 23. ELONGACIÓN E INFLAMACIÓN
  • 24. Inflamación en ND La infiltración temprana de macrófagos dentro de los glomérulos se encuentra en la diabetes humana y experimental. La prevención del reclutamiento de macrófagos es una acción protectora en animales diabéticos. La proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1) está expresada exageradamente en los glomérulos del diabético. Diabetes inducida por SZT Tinción de ED-1
  • 25. El elongación induce la quimiotaxis de los monocitos en las células humanas mesangiales a 150 través de MCP-1 células migradas * 100 Número de 50 0 no no estirada estirada estirada estirada + + MCP-1 ab MCP-1 * p<0.01 Gruden G et al submitted ab
  • 26. El elongación favorece la unión de NFkB DNA EMSA: ensayo del cambio de movilidad electroforética Inespecífico NFkB NS S Cambio exagerado +p50 +p65 Ab Ab 1 2 3 4 1) Sólo sonda de NFkB marcado (no hay extracto nuclear 2) Extracto nuclear no provocado por elongación + sonda de NFkB 3) Extracto nuclear por elongación + sonda de NFkB Gruden G et al submitted 4) control (exceso de sonda de NFkB no marcada)
  • 27. La inhibición de NFkB impide la producción de MCP-1 inducida por elongación en las células mesangiales humanas 2.5 * 2 1.5 1 0.5 0 ninguna ninguna Elong. Elong. elong. elong. + + SN50 SN50 SN50: inhibidor muy específico de NFkB (1µM) * p<0.05 Gruden G et al submitted
  • 28. La Estrategia Terapéutica: Clásico y Moderno
  • 29. RENAAL: Meta Final Primaria Compuesta Duplicación de la Creatinina Sérica ESRD Placebo Placebo % Con Eventos % Con Eventos 30 RR 25% 30 P = 0.006 RR 28% P = 0.002 20 20 Losartan 10 10 Losartan 0 0 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Meses Meses P (+CT) 762 689 554 295 36 P (+CT) 762 715 610 347 42 L (+CT) 751 692 583 329 52 L (+CT) 751 714 625 375 69 ESRD o Muerte 50 Placebo % Con Evento 40 RR 20% P = 0.010 30 20 Losartan 10 0 0 12 24 36 48 Meses P (+CT) 762 715 610 347 42 L (+CT) 751 714 625 375 69 RENAAL = Reducción de las Metas en NIDDM con Losartan, un antagonista de la angiotensina II; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
  • 30. RENAAL: Cambio del nivel basal en Proteinuria* 40 20 Placebo Mediana 0 del % de cambio -20 P = 0.0001 35% de reducción general -40 Losartan -60 0 12 24 36 48 Meses P (+CT) 762 632 529 390 130 L (+CT) 751 661 558 438 167 *La proteinuria es medida como el cociente de albúmina:creatinina en orina a partir de la primera micción. Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
  • 31. RENAAL: Contribución de SBP basal o proteinuria a ESRD en la nefropatía diabética 20 15.4 15.7 17.1 13.2 Proporción de 15 riesgo 10 5.5 6.7 5 2.4 1.8 2.0 3.6 1.4 0 1.6 1.0 0.9 1.1 1.0 Cuartiles de las SBP basales Cuartiles basales de (mm Hg) proteinuria (g/g) No publicado
  • 32. RENAAL: Proteinuria basal como una determinante de eventos renales en la DMT2 100 Meta Compuesta 100 ESRD  3.0 g/24h 80 80  3.0 g/24h % con meta de ESRD 60 60 % con meta renal 40 <1.5 g/24h 40 20 20 <1.5 g/24h 0 0 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Mes Mes De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20
  • 33. RENAAL: Respuesta basal antiproteinúrica vs. Riesgo renal Meta Renal ESRD 2.5 2.5 2.0 2.0 Índice de riesgo 1.5 1.5 1.0 1.0 0.5 0.5 0.0 0.0 -90 -25 0 25 50 72 -90 -25 0 25 50 72 Reducción de albuminuria (%) Reducción de albuminuria (%) De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20
  • 34. La presión sanguínea y las respuestas proteinúricas ante una dosis en aumento de ACE-Is Dosis de Lisinopril (mg) 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 0 -10 -20 -30 % de reducción -40 vs. Control -50 -60 -70 MAP Proteína en orina -80 Adapted from Palla R et al. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14:35-43.
  • 35. Estudio de Steno 2: La terapia intensiva reduce el riesgo relativo de la enfermedad microvascular en pacientes con DM de tipo 2 y microalbuminuria: vigilancia de 7.8 años Riesgo Relativo Valor de P Variable (IC del 95%) Nefropatía 0.39 (0.17-0.87) 0.003 Retinopatía 0.42 (0.21-0.86) 0.02 Neuropatía 0.37 (0.18-0.79) 0.002 autonómica Neuropatía 1.09 (0.54-2.22) 0.66 periférica 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Mejor Mejor terapia terapia intensiva común Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.
  • 36. Steno 2: La terapia intensiva reduce la morbilidad y mortalidad por CVD 60 Terapia común 50 Índice de riesgo = 0.47 40 (IC del 95% 0.24 a 0.73; P = 0.008) Meta Primaria 30 Compuesta (%) 20 Terapia intensiva 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Meses de vigilancia Meta compuesta = Muerte por causas CV, IM no fatal, injerto de derivación de las arterias coronarias, Intervención percutánea coronaria, apoplejía no fatal, amputación, o cirugía en una enfermedad de arterias ateroscleróticas periféricas. Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.
  • 37. Landmark ACE Inhibitor Trials in Diabetics Study Study Drug N Dosing Endpoint P-value years Doubling of Captopr 25 mg Lewis 409 ~3 serum P=0.007 il tid creatinine Correlation of Lebovit Enalapri 5-40 MAP w/ rate 165 ~3 P=0.026 z l mg qd of change in GFR 5-40 24-hr ABCD Enalapri 470 5 creatinine NS Trial l mg qd ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial clearance Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Lebovitz HE, et al. Kidney Int. 1994;45(suppl45):S150-S155. Estacio RO, et al. Diabetes Care. 2000;23(suppl2):B54-B64. www.hypertensiononline.org
  • 38. ACE-I Is More Renoprotective Than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes 100 Baseline creatinine >1.5 mg/dL % with 75 doubling of Placebo baseline 50 n=202 creatinine P<.001 25 0 Captopril n=207 0 1 2 3 4 Years of follow-up Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org
  • 39. ACE-I Is More Renoprotective than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes 40 P<.001 2 Decrease in mean arterial % change in proteinuria pressure (mmHg) 20 0 0 2 -20 -4 -40 -6 -60 -8 NS Placebo Captopril Placebo Captopril Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org
  • 40. Relationship of Achieved Mean Arterial Pressure to Parameters of Renal Function in Type 1 Diabetes Mean # patients Serum arterial Final total with final creatinin GFR pressure n proteinuria(mg/24 proteinuria e (mL/min) (mmHg) h) <500 (mg/dL) * mg/24h 4 1,073 + 1,535† < 92 +0.14† -5.2† 27 7 (418) 92.1– 4 1,830 + 1,701 +0.38 -6.2 11 99.9 1 (1,798) 3 4,249 + 4,754 100–107 +0.38 -11.6 2 2 (2,659) 4,882 + 2,878 107.1 6 +0.92 -11.0 0 (5,825) Note: Values expressed as mean + SD. Data based on achieved blood pressures, not randomized blood pressure goals. *Mean of all pressure readings observed during the trial for each patient. † P < 0.05 when < 92 group is compared with these patients with MAP >92.1 mmHg. Lewis JB, et al. Am J Kidney Dis. 1999;34(5):809-817. www.hypertensiononline.org
  • 41. Impact of ACE-I on BP and GFR: Acute and Chronic Effects GFR ml/min/1.73m2 * * * * * *P<0.05 compared to baseline Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):685-93. ©American Medical Association www.hypertensiononline.org
  • 42. ARB (Losartan) Reduces Urinary Albumin and TGF-1 in Type 2 Diabetes with Microalbuminuria 160 100 24-hour Systolic BP Urinary Albumin Excretion 90 P<0.01 vs baseline P<0.01 vs baseline mcg/min 140 80 mmHg 70 130 60 120 50 90 6 24-hour Diastolic BP TGF- P<0.03 vs baseline 5 P<0.005 vs baseline ng/mL 80 mmHg 4 3 70 2 60 1 Baseline 4 Weeks 8 Weeks Baseline 4 Weeks 8 Weeks Esmatjes E, et al. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(Suppl1):90-93. www.hypertensiononline.org
  • 43. Landmark Trials in Diabetics and Non-Diabetics with ESRD/Death as an Endpoint Endpoint Achieved Trial Year significance BP Captopril 1993 P=0.007 141/82 AIPRI 1996 P<0.001 139/82 REIN 1997 P=0.03 142/84 RENAAL 2001 P=0.01 142/77 IDNT 2001 results pending results pending Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org
  • 44. Landmark Renal Trials in Non-Diabetics with ACE Inhibitors Stud Dosin Survival Study Drug y g Benefit Duration 10-20 AIPRI Benazepril mg qd P<0.001 ~3.0 years 5-10 REIN Ramipril mg qd P=0.03 ~ 3.5 years AIPRI = ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study REIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy Study Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863. www.hypertensiononline.org
  • 45. AIPRI: Baseline Prognostic Factors and Reduction of Risk for Progressive Renal Insufficiency with ACE-I Creatinine Clearance 24-Hr Urine Protein Excretion >45 ml/min ≤45 ml/min ≤1gm >1 to <3gm ≥3gm 31% 46% 53% 66% 71% Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. www.hypertensiononline.org
  • 46. REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-Diabetic Nephropathy % of patients without 100 combined endpoint* 80 Ramipril 60 40 P=0.02 20 0 Placebo 0 6 12 18 24 30 36 Baseline Baseline ∆ SBP ∆ DBP SBP DBP Ramipr -5.8 -4.2 149.8 92.4 il mmHg mmHg Placeb -3.4 -3.4 *Combined endpoint = doubling of baseline serum creatinine concentration or end stage renal failure 148.0 91.3 www.hypertensiononline.org o mmHg The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. mmHg
  • 47. REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non- Diabetic Nephropathy 1.6 70 Placebo of baseline Cr or ESRD Mean rate of GFR decline % pts with doubling 1.4 60 Ramipril (mL/min/month) 1.2 50 1.0 40 0.8 30 0.6 20 0.4 0.2 10 0.0 n = 61 n = 36 n = 20 0 n = 87 n = 48 n = 31 3–4.5 4.5–  7.0 3–4.5 4.5–7.0  7.0 7.0 Baseline urinary Baseline urinary protein excretion protein excretion (g/24 h) (g/24 h) The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org
  • 48. REIN Study: Ramipril Group Median Change in Urinary Protein Excretion Months % change in urinary protein excretion The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org
  • 49. ACE-I Provides Greater Renoprotection Than Non-ACE-I in Patients with Diabetic and Non-Diabetic Nephropathy Conclusions about Study Year ACE inhibitors (ACE-I) Bjork et ACE-I reduced both the rate of decline in GFR and 1992 the amount of albuminuria. al In Type I diabetics, ACE-I reduced proteinuria, Lewis et 1993 risk of doubling serum creatinine, and risk of al ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced. In non-diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk REIN 1997 of doubling serum creatinine, and risk of ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced. ACE-I reduced progression of proteinuria from MicroHOP 2000 normoalbuminuria to microalbuminuria and from E microalbuminuria to macroalbuminuria. ACE-I was superior to amlodipine in reducing AASK 2001 proteinuria among non-diabetic African Americans with hypertension and kidney disease. www.hypertensiononline.org
  • 50. HOPE TRIAL: Independent Predictive Variables for Combined Endpoints of CV Death, MI, and Stroke Variable Hazard Ratio Microalbuminuria 1.59 Creatinine > 1.4 mg/dL 1.40 CAD 1.51 PVD 1.49 Diabetes Mellitus 1.42 Male 1.20 Age 1.03 Waist-Hip Ratio 1.13 Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. www.hypertensiononline.org
  • 51. HOPE Trial: Main Outcomes and Serum Creatinine All Patients Placebo Ramipril *p=<0.001 Primary Myocardial Infarction* Events per 1000 Person-Years, n Outcome* Person <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL Cardiovascular All Death* Death* <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. Reprinted by permission, ACP-ASIM. www.hypertensiononline.org
  • 52. HOPE Trial: Primary Outcomes and Serum Creatinine Placeb Ramipril o Diabetic Hypertensive Patients Events per 1000 Person-Years, n Patients Person <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL Non-Diabetic Patients Normotensive Patients <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. Reprinted by permission, ACP-ASIM. www.hypertensiononline.org
  • 53. Comparison of Anti-Hypertensive Regimens on Proteinuria With similar reductions of blood pressure… • Dihydropyridine calcium channel blockers (DHPCCB) increase proteinuria − Ref: Mimran A, et al. Diabetes Care. 1988;11:850-853. − Ref: Demarie BK, Bakris GL. Ann Intern Med. 1990;113:987-988. − Ref: Agodoa L, et al. JAMA. 2001;285(21):2719-2728. • Non-DHPCCB reduces proteinuria when a DHPCCB produces no change or increase in proteinuria • Ref: Smith AC, et al. Kidney Int. 1998;54:889-896. • Ref: Kloke H, et al. Kidney Int. 1998; 53:1559-1573. www.hypertensiononline.org
  • 54. Mean Changes in Albuminuria and Mean Arterial Pressure (MAP) in Studies of Patients with HTN and Proteinuria Other Diltiazem & Dihydropyridine Verapamil All Nifedipine CCBs CCBs ACE Inhibitors N=173 N=121 N=111 N=723 Kloke H, et al. Kidney Int. 1998;53:1559-1573. www.hypertensiononline.org
  • 55. ACE-I + Verapamil: Additive Reduction of Proteinuria in Type 2 Diabetes at 1 Year Trandolapril Verapamil Trandolapril (2.9 mg/d) (5.5 mg/d) (315 mg/d) + Verapamil (219 mg/d) n=12 n=11 n=14 Percent reduction -27% -33% -62% * *p <0.001 combination vs either monotherapy Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289. Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc. www.hypertensiononline.org
  • 56. Nuevas Oportunidades Terapéuticas: Tratamiento de la causa original
  • 57. El síndrome metabólico: Una red de factores escleróticos Factores genéticos Factores Hiperglicemia/IGT ambientales Dislipidemia Hipertensión Resistencia a la Insulina Disfunción endotelial/ Microalbuminuria Hipofibrinólisis Inflamación Enfermedad Microvascular Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:713–718.
  • 58. Diseño Experimental STZ ip Diabética Ratas Diabética + RSG Sprague Dawley Control (10 semanas) n=8 Control + RSG por grupo Vehículo ip 1 3 9 months •Peso corp. •Peso corp. •Peso corp. •BG •BG •BG •SBP •SBP •SBP •AER (24 h) •AER (24 h) •AER (24 h) •Peso riñón •Peso riñón •Macrófago •Macrófago
  • 59. Glucosa en Sangre Glucosa Sanguínea mM 35 Diabético 30 Diabético + RSG Control 25 Control + RSG 20 15 10 5 0 basal 1 3 9 meses
  • 60. Presión Sanguínea 200 1 mes 150 mmHg 100 50 0 DBP 200 3 meses SBP 150 mmHg 100 50 0 200 9 meses 150 mmHg 100 50 0 Diabético Diabético Control Control RSG RSG
  • 61. Rosiglitazona impide la albuminuria en ratas diabéticas con Estreptozotocina * p<0.05 Albuminuria (mg/24 horas) horas 100 Diabético Diabético + RSG 10 Control Control + RSG 1 0 1 mes 3 meses 9 meses
  • 62. Rosiglitazona impide la infiltración glomerular de macrófagos a los 9 meses Diabético Control Diabético + RSG Control + RSG Setti G et al, ADA 2004 # 837-P 837-
  • 63. Rosiglitazona impide la quimiotaxis de monocitos inducida por elongación en células mesangiales humanas (número de veces de aumento) Niveles de Proteína de MCP-1 * p < 0.05 ** p < 0.01 MCP 250 3 2.5 200 2 150 1.5 100 1 50 0.5 0 0 sin elong sin elong sin elong sin elong elong elong + elong elong + + RSG + RSG RSG RSG Gruden G et al submitted
  • 64. Rosiglitazona Impide la Unión del ADN de NFkB Inducida por la Elongación Unión de ADN de NFkB (# de veces de cambio) 4 * 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 SE E SE+R S+R sin elong elong sin elong elong *p< 0.03 + rosiglitazona SE: sin elongación E: elongación R: rosiglitazona Gruden G et al submitted
  • 65. Resumen Respuesta inflamatoria inducida por la diabetes en el riñón está bloqueado por rosiglitazona
  • 66. Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en la Presión Diastólica Media de la presión diastólica ambulatoria de 24 horas GLI + MET RSG + MET N = 87 N = 94 Media Media Basal Basal 78.5 mm Hg 79.7 mm Hg Efecto ajustado  Cambio respecto el valor basal 0.5 por tratamiento 0 =0.3 -0.5 P=0.5984 (mmHg) -1 -1.5 -2 -2.5 =-2.3 P=0.0001 =-2.5 -3 P=0.0024 Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo
  • 67. Rosiglitazona: Efecto en el flujo sanguíneo en el antebrazo, una medida de la función endotelial Media del cambio en la pendiente de la dosis (% de flujo sanguíneo por log de g/min/dl 200 respuesta de acetilcolina (Ach) *† Aumento de 100 123% en la de ACh) estimación del flujo 0 sanguíneo (función endotelial) -100 PBO MET RSG 1.5 g/día 8 mg/día % n= 22 28 24 basal = 240 317 277 *P < 0.05 vs. basal Barras de error = EEM † P < 0.005 vs. placebo Natali A, et al. Diabetes Care 2004; 27:1349–1357.
  • 68. Rosiglitazona: Efecto en E-selectina, un Marcador de la Disfunción Endotelial 10 Media geométrica del cambio del basal en E-selectina (%) * 5 0 E –5 –10 –15 †‡ PBO RSG 8 mg/día n= 51 48 Basal = 76 ± 6 ng/ml *P = 0.3051 vs. basal Barras de error = IC del 95% †P = 0.03 vs. basal ‡P = 0.004 vs. PBO Albertini JP, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A117.
  • 69. Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en Endotelina-1 Endotelina-1 Inmunorreactiva GLI + MET RSG + MET N = 148 N = 161 Media Geométrica Media Geométrica Basal Basal 1.2 pg/mL 1.2 pg/mL Efecto ajustado 3 por tratamiento 2 =-4.8 =-6.1  Cambio respecto del 1 P=0.0304 P=0.0291 valor basal (pg/ml) 0 -1 =2.0 -2 P=0.3702 -3 -4 -5 -6 -7 Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo
  • 70. Rosiglitazona agregada a Metformina: Efecto en ACR Análisis ITT del Índice Urinario de Albúmina:Creatinina GLI + MET RSG + MET N = 149 N = 157 Media Geométrica Media Geométrica Efecto ajustado Basal Basal por tratamiento 58.6 mcg/mg 68.3 mcg/mg 0  Cambio respecto del -5 =-3.3 valor basal (mcg/mg) P=0.6517 -10 -15 -20 =-19.5 -25 P=0.0368 -30 =-27.5 P=0.0001 Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo
  • 71. Rosiglitazona: Efecto en los factores involucrados en los procesos escleróticos generación de ROS MCP-1 CRP Cambio del basal (%) 0 –10 –20 –30 * * –40 * Pacientes obesos con diabetes tipo 2, n = 11 *P < 0.05 vs. basal y control MCP-1 Basal = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/ml Tratamiento de 6 semanas con 4 mg/día de RSG Barras de error = EE Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735.
  • 72. Rosiglitazona: Potencial de impacto en riesgos vasculares RSG Hyperglycemia  hiperglicemia RSG  HDL y  sdLDL Dyslipidemia RSG  BP Hypertension RSG  PAI-1 Hypofibrinolysis Microalbuminuria RSG  microalbuminuria INSULIN RSG  IR RESISTANCE CRP,  MCP RSG Inflammation-1 MCP- RSG  Endothelial dysfunction reactividad  Infiltración de vascular macrófagos  ¿Enfermedad microvascular? Vascular disease Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.
  • 73. CONCLUSIONES Las fuerzas mecánicas y el metabolismo alterado de la glucosa interactúan estrechamente en la patobiología del daño terminal de los órganos en la diabetes Las intervenciones nuevas que tratan las causas originales de las complicaciones microvasculares pueden fortalecer aun más nuestras estrategias terapéuticas y preventivas