Simposio ALAD: Nefropatia Diabetica

1ª Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2009 Nefropatía Diabética Ricardo Correa-Rotter Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, MEXICO

El reto de salud mas grande para el nuevo SIGLO

Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000- 2000- 2030 (millones de afectados) NA UE 19.7 China 17.8 33.9 20.8 25.1 72% 42.3 41% MO 204% 20.1 52.8 263% India 31.7 LA 79.4 13.3 Africa 7.1 251% 33.0 248% 18.6 261% A+NZ 1.2 2.0 65% Wild, S et al.: Diabetes Care 2004

Transición epidemiológica y primeras cinco causas de muerte en México 1965 2000 Diarrea Cardiovas- cular Neumonía Diabetes Neonatal Cancer Accidentes & Accidentes Violencia Paludismo Enf hepática % 20 15 10 5 0 0 5 1 1 2 0 5 0 % Muertes % MUERTES Source :INEGI/DGEI-DG. EPID SSA, 2000. Correa-Rotter ISPD 05

Demographic Transition in Mexico 1970 2002 2050 AGE > 80 70 to 79 60 to 69 50 to 59 40 to 49 30 to 39 20 to 29 10 to 19 < 10 % 20 15 10 5 0 5 10 15 20 Men Women 1970 2002 2050 Source CONAPO 2002

DM como causa de IRCT requiriendo sustitución de la función renal 60 48 40 27.6 26 25.5 22.2 19 20 16.3 0 Argentina Venezuela Colombia Brasil Panama Uruguay Mexico (%) Adaptado de: Kidney International: 57, 2000.

Prevalencia de Enfermedad Renal Crónica en Población Mexicana Urbana Diseño: Población mexicana urbana adulta (Cd. Morelia) De una población de alrededor de 40,000, se estudió una muestra de 3560 individuos Información recabada: • edad, género, peso, altura, IMC, Presión arterial (x3) •Historia familiar: DM e hipertensión •Diagnóstico previo de hipertensión: DM, proteinuria entre otros •Análisis de orina:: microalbuminuria y creatinina urinaria •Muestras séricas: glucosa, BUN, Cr, colesterol, HDL, triglicéridos Amato et al, Kidney Int, 2005

Prevalencia de enfermedad renal crónica y entidades relacionadas en una población Urbana Mexicana Enfermedad Conocida Desconocida Totales CI 95% Falla renal moderada * 9,135 73,937 83,072 73,932-92,211 CrCl <60 ml/min IRCT * 1,427 1,356 - 2,069 286 1,713 CrCl <20 ml/min Diabetes Mellitus * * 5.3 5.6 11 % 9.89 - 11.94 Hipertensión * * 11.6 8.97 21 % 19.27 - 21.93 * Pacientes por millón de habitantes * * Porcentaje Amato et al. Kidney Int, 2005

Prevalencia de IRCT NO es igual que prevalencia de Terapia de Reemplazo de a Función Renal 1200 ? 1000 Pts/millón de habitantes 800 600 550 400 200 0 EUA Canada Chile Brasil Mex

Prevalencia porcentual de nefropatía en 756 pacientes mexicanos con DM2 Nefropatía Franca Función renal normal Nefropatía Temprana Cueto-Manzano et al. Am J Kidney Dis 2005; suppl, 68, 40-45.

Nefropatía franca Función renal normal 6 millones de diabéticos 1.75 millones con ND franca + Prevalencia 2.4 millones con ND de 10 % de DM temprana 4 millones con DM franca o Nefropatía temprana temprana mas 2 millones en riesgo ¡¡¡ 7000 pacientes con nefropatía franca o temprana por 600 nefrólogos nefrólogo !!!

Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas • Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular – Albuminuria y fibrosis intersticial • Expansión mesangial • Hialinización arteriolar – Hiperfiltración • Reducción del calibre de las arteriolas medias – Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo • Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular – Falla Renal

Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas Lesiones Nodulares Histología Normal (Kimmelstiel-Wilson) Bowman;s Capsule Capilaries Tubules Visceral Epithelial Cells Mesangial Cells Tubules Mácula densa Mácula densa Light Microscopy

Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas Engrosamiento de la membrana basal glomerular Normal Nefropatía Diabética Microscopía electrónica

Metabó Metabólicas Hemodinámicas Glucosa Flujo/presión Flujo/presión Glicación Glicación avanzada Estrés oxidativo Sist. Renina-Angiot Renina- Moléculas Moléculas de señalización intracelular Factores de crecimiento y citocinas Complicaciones de DM (Nefropatía diabética)

Hiperglucemia • La nefropatía diabética mejora cuando riñones de donadores diabéticos son trasplantados a receptores no diabéticos • La nefropatía diabética se desarrolla en riñones trasplantados de receptores con diabetes • El trasplante pancreático revierte las lesiones renales en diabetes

Fisiopatología del daño por hiperglucemia • Glucosilación no enzimática – Depende de la duración y del grado de exposición a concentraciones elevadas de glucosa – La glucosa se une no enzimáticamente a los grupos amino de cadenas peptídicas formando las bases de Schiff’s – Estas bases se transforman en productos Amadori (HbA1c) – En proteinas de larga vida, estos productos Amadori forman los productos finales de glucosilación avanzada o AGEs

Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación Avanzada • AGEs aumentan la rigidez de las proteinas • Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1 • Aumentan la formación de radicales libres • Disminuyen las cargas negativas de la MBG – Se unen al heparan sulfato

Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética Pérdida del balance entre vasodilatadores Y vasoconstrictores Dilatacion Arteriolar pre glomerular Pgc Constricción Arteriolar Post Glomerular El resultado de estos cambios hemodinámicos es el incremento de las presiones y de los flujos en el glomérulo o HIPERFILTRACION

Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular • Mecánicas – Incremento del depósito de proteinas en la membrana basal glomerular y en el mesangio – Daño endotelial al incremental el estres por rozamiento (shear stress) y la tensión de la pared vascular

Reguladores potenciales de la Hiperfiltración  Sistema renina angiotensina aldosterona  Actividad Local del SRRA  Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar postglomerular  Oxido Nítrico  Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular  La vasculatura es mas sensible al NO en DM  La inhibición del NO elimina la hiperfiltración  Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular  Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular

Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular  Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en DM  Factor transformante b (TGF b  Incrementa la producción de matriz  Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2  Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)  Aumenta la angiogénesis y la neovascularización  Juega un papel en la retinopatía  Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2

Hiperlipidemia • Posible contribuyente a la progresión del daño renal • Sin duda contribuye al daño cardiovascular • Algunos datos sugieren un papel primario

H i s t o r i a Natural Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND 1 2 3 4 5 Hiperfiltración Lesión Nefropatía Nefropatía IRCT Glomerular glomerular incipiente establecida nefromegalia temprana Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

H i s t o r i a Natural – TFG > 25 – 40% vs. controles – Hipertrofia glomerular 1 • Hiperfiltración: Dilatación A. aferente por del IGF-1, óxido nítrico y prostaglandinas Hiperfiltración • Hipertrofia: TGF- ß  estimula la síntesis de proteínas Glomerular nefromegalia • El tamaño renal puede ser 140% mayor al de los controles Reversible con la normoglucemia Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

H i s t o r i a Natural 1 • Engrosamiento leve y progresivo de 2 la MBG Lesión • Glucosilación de sus componentes glomerular temprana • Microalbuminuria durante el ejercicio – Única evidencia clínica de involucro renal Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

H i s t o r i a Natural 1 Fase microalbuminuria 2 3 Nefropatía DM 10 – 15 años de evolución incipiente – Elevación incipiente de T/A • Ausencia de caída nocturna de T/A • TFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año sin albuminuria) Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

H i s t o r i a Natural Fase de macroalbuminuria 1 3 2 4 DM 15 – 20 años de evolución Nefropatía establecida •Incremento progresivo  Sx. nefrótico – HTA manifiesta – TFG en descenso (hasta 1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año) •Correlación con control T/A – Microhematuria no dismórfica (66%) Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

H i s t o r i a Natural 1 2 3 4 5 IRCT Fase IRCT DM1 20 – 30 años de evolución – Microalbuminuria de 7 años de evolución – Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de evolución Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

Nefropatía Diabética Incipiente Micro alb uminuria Albuminuria 30-300 mg/24 hs Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m) “Fuerte predictor de desarrollo de ND avanzada” Mucho más que un predictor “ Marcador de disfunción endotelial” Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036

Nefropatía Diabética Franca • Albuminuria persistente > 300 mg/24h ó > 200 µg/min • Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m) Curso lento pero progresivo Modificable en etapas tempranas Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036

Detección Temprana Microalbuminuria

Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con Albuminuria en Diabéticos Tipo 2 Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100

La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES Estudio HOPE Población: 9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo Seguimiento: 4.5 años R.R. (95 % C.I.) Insuficiencia renal Microalbuminuria Insuficiencia renal y microalbuminuria Enfermedad Coronaria Riesgo incrementado 0.5 1 1.25 1.5 2.0 2.5 El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al de enfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada Jusuf et al., Am Int Med, 2001

Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular Estudio HOPE 25% 25 20 18.6% p<.001 p<.001 20 15 13.9% 15 9.3% 10 Microalbuminuria Normoalbuminuria

Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2 10.02 10 8 6.52 Mortalidad 6 CV (RM) 4 3.20 2.32 2 0 M. Alb Tabaq. TA diast Colesterol Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.

Obesidad Estilo de Vida Sedentarismo

Riesgo de diabetes según IMC Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002

Prevención de diabetes y modificación del estilo de vida Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes 1.0 Permanecer libre de diabetes Probabilidad acumulada de 0.9 0.8 n=265 0.7 0.6 n=257 0.5 0.4 0 1 2 3 4 5 6 Grupo con modificación Años en el estilo de vida Grupo control RR intervención vs control 0.4 (p=0.001) Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343

Tabaquismo

Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética No fumadores Caida de la TFG calculada mL/min/mes Fumadores -0.0 5 Incremento en Prot U/CrU Incremento en Prot U/CrU -0.2 * 4 -0.4 3 -0.6 2 -0.8 1 * ida -1.0 0 * p=0.0001 fumadores vs no fumadores Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343

Control Glucémico

Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1 Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con el control glucémico Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001

Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993.

Las estrategias prevalentes para reestablecer euglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no son suficientemente poderosas como para prevenir las complicaciones crónicas, en particular la nefropatía • En condiciones clínicas habituales, la obtención de EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil de lograr. • Es por esto que otras variables modificables deben ser tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de nefropatía diabética.

Restricción Protéica de la Dieta

Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética  En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal, incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renal mediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéica induce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofia glomerulares  En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en la progresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas.

Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética • El punto continua siendo controversial ya que los efectos de la restricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muy importante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muy bajas en proteínas. • La situación en México difiere radicalmente de lo que acontece en Europa, Estados Unidos de América, en donde habitualmente existen dietas con ingestas protéicas muy elevadas. • Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de las proteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta a un nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día

Hipertensión Arterial

Menor Deterioro de la Función Renal con Presión Arterial Media mas Baja Presión arterial media (mm Hg) 98 100 102 104 106 108 110 0 r = 0.66; p < 0.05 -2 Caida en la TFG (ml/min/año) -4 -6 -8 -10 Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.

Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2 Normoalbuminuria (UAE  30 mg/día) Macroalbuminuria ( 300 mg/día) Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día) Todos los pacientes 100 93 90 80 71 Prevalencia de Hipertensión 50 (%) 0 n=323 n=151 n=75 n=549 Hipertensión definida como 140/90 mm Hg. Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.

angiotensina II proteinuria progresión a IRCT daño histológico

Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1 40 Captopril Placebo Progresión a muerte 30 diálisis o trasplante renal (%) 20 * 10 0 0 1 2 3 4 Seguimiento (años) Collaborative Study Group * p = 0.006 vs placebo. Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.

IRMA 2: Punto Final Primario Desarrollo de Proteinuria Franca RR=70% P<0.001 18 RR=39% P=0.08 16 14.9 14 Sujetos 12 (%) 9.7 10 8 6 5.2 4 2 0 Control 150 mg 300 mg (n=201) (n=195) (n=194) Irbesartan Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

IDNT Tiempo para Duplicación de Creatinina Sérica 70 Irbesartan 60 RRR 37% P<0.001 RRR 33% Amlodipina P=0.003 50 P=NS Sujetos Control 40 (%) 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Seguimiento (meses) Lewis, et al. N Engl J Med 2001

RENAAL: Insuficiencia Renal Crónica Terminal (nefropatía diabética avanzada) 30 Risk Reduction: 28% p=0.002 Pbo % of Events 20 Losartan 10 0 0 12 24 36 48 Meses Brenner BM y col, N Engl J M ed 2001; 345: 861-869.

Prevención de la Nefropatía Diabética Cuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo • La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases tempranas (aun antes del establecimiento de microalbuminuria) • SIN EMBARGO: Existe clara oportunidad para intervención prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad.

Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética • Duración de la enfermedad • Factores familiares y genéticos • Control Glucémico • Presencia de hipertensión no controlada • Dislipidemia y sobrepeso • Proteinuria • Tabaquismo

Prevención y tratamiento de la nefropatía diabética • Modificación del estilo de vida – Dieta • Reducción de peso • Reducir la ingesta de alcohol • Reducción moderada de proteínas en la dieta – Suspensión del tabaquismo – Ejercicio • Control glucémico • Control de la presión arterial (uso de IECAs y ARAII) • Control de la dislipidemia

Diagnóstico • Escrutinio y detección (anual) – DM1 • Mayores de 12 años de edad • Tiempo de evolución mayor a 5 años – DM2  TODOS hasta los 70 años • Escrutinio: M/A, CrS y TFG e • Muestra de orina aislada (I A/Cr)  – Variación de excreción urinaria de Alb durante el día • Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un período de 3-6 meses AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007

Prevención y regtraso de la progresión en Nefropatía Diabética METAS DE TRATAMIENTO Variable Meta Glucosa En ayuno de 90 a130 mg/dL Postprandial (2 h) < 180 mg/dL HbA1c <7% Presión Arterial < 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II) Colesterol Total < 200 mg/dL LDL Colesterol < 100 mg/dL Proteina de la dieta 0.8 gr por kg de peso por día Otros Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica moderada, reducción de peso e ingesta de sal.

La vida es lo que tenemos en nuestra mente

Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral

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Simposio ALAD: Nefropatia Diabetica

by rdaragnez on Dec 08, 2009

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