Simposio ALAD Avances en la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2 "Documentos de posición ALAD" - Prevención de Nefropatía diabética

PREVENCION DE LA NEFROPATIA DIABETICA ALGUNAS IDEAS ALREDEDOR DEL CONSENSO DE ALAD DR. FRANCISCO J. GOMEZ PEREZ

Epidemiología e Historia Natural

La incidencia de la nefropatía diabética está aumentando en todo el mundo

Fisiopatología

La nefropatía se desarrolla en alrededor de 20-35% de los pacientes diabéticos

Después de 20 años con DM, solo alrededor de 30% de los pacientes con DM desarrollan nefropatía en comparación con casi 90% de retinopatía

Los hijos diabéticos de padres diabéticos que reciben tratamiento para la insuficiencia renal causada por diabetes tienen un riesgo 5 veces mayor que los que no tienen este antecedente familiar EXISTE AGREGACION FAMILIAR DE ENFERMEDAD RENAL EN ALGUNAS FAMILIAS DE DIABETICOS

Factores genéticos posiblemente asociados con predisposición a nefropatía diabética MODELO MULTIFACTORIAL
AGREGACION DE FACTORES
De hipertensión
De resistencia a la insulina
GENES INVESTIGADOS
Sistema renina-angiotensina aldosterona
Identification of specific angiotensin-converting enzyme variants and haplotypes that confer risk and protection against type 2 diabetic nephropathy (Diab Met Res Rev 2009; Sept 28)
Polimorfismos de insercion/deleción en japoneses pero no en caucásicos.
Receptor tipo 1 de Angiotensina II
Subunidad B3 de Proteina G
Apolipoproteina E.
TGF- 
Otro de importancia incierta : variante de aminoácido
(K121Q) en la glucoproteina PC-1 (asociada con resistencia
a la insulina).

¿QUE TAN TEMPRANAMENTE SE INICIA LA MICROALBUMINURIA?

ASOCIACION ENTRE EL NUMERO DE ELEMENTOS DEL SINDROME METABOLICO Y LA NEFROPATIA DIABETICA

FACTORES DE RIESGO/MARCADORES EN NEFROPATIA DIABETICA FACTORES DE RIESGO/MARCADORES Tipo 1 Tipo 2 Microalbuminuria + + Agregaci ó n familiar + + Predisposici ó n a HTA +/- + Aumento del contratransporte sodio/litio +/- - Condiciones é tnicas + + Inicio de la DM tipo 1 antes de los 20 a ñ os + ? Control gluc é mico + + Hiperfiltraci ó n +/- +/- Prorenina + ? Tabaquismo + +

Alteraciones asociadas con microalbuminuria
Hipertensión arterial
Dislipidemia
Elevación de fibrinógeno y PAI-1
Resistencia a la insulina
Trastornos del metabolismo del sodio
Aumento de la permeabilidad capilar con escape de albumina
Menor relajación vascular dependiente de endotelio
Aumento del volumen del ventrículo izquierdo
Retinopatía diabética
Neuropatia diabética
Enfermedad vascular periférica
Enfermedad cardiaca isquémica

FACTORES HEMODINAMICOS Y NO HEMODINAMICOS EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA NEFROPATIA DIABETICA FACTORES METABOLICOS FACTORES HEMODINAMICOS GLUCOSA HORMONAS VASOACTIVAS (Angiot. II, endotelina) HIPERTENSION AGES ROS POLIOLES SISTEMICA INTRAGLOMERULAR MOLECULAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR Y OTROS FACTORES PKC, MAPK, NFB, FACTORES DE CRECIMIENTO CITOCINAS: TGF  , IL-1, PDGF PATOLOGIA GLOMERULAR Y TUBULOINTERSTICIAL Brownlee M et al. Nature 2001. 414:813–820,

Sperling MA. Type 1 Diabetes, Etiology and Treatment 2003. Humana Press
Activación de Protein-cinasa C (PKC)
Aumento de productos avanzados de glucosilación
Activacion del flujo de la aldosa reductasa
Aumento del flujo a través de la via de hexosaminas
Aumento de la produccion de tromboxano y otros eicosanoides
Aumento de substancias oxidativas
Aumento de la producción renal de factores de crecimiento
proesclerosantes: TGF-  ,PDGF, IGF-1, HGF. Substancias vasoactivas: AII,
ET-1, y Quimocinas: IL-8, MCP-1.
Mecanismos implicados en el daño de las células renales y la expansión mesangial como consecuencia de la hiperglucemia

 eNOS  ET-1  VEGF  PAI-1  NF-  B  NAD (P) H OXIDASAS  TGF-   Colágena  Fibronectina  fibrinolisis  ROS Flujo sanguíneo anormal
Permeabilidad
Vascular
Angiogénesis
Oclusión Capilar Oclusión vascular Expresión de Genes proinflamatorios Efectos Múltiples HIPERGLUCEMIA  DIACILGLICEROL  DE FORMAS  Y  DE PKC

Prevalencia e incidencia de macroalbuminuria Estudios DCCT y EDIC MACROALBUMINRIA SE DEFINIÓ COMO  300 mg/dL

ARTHEROSCLEROSIS RISK IN COMMUNITIES (ARIC) STUDY 1871 ADULTS FOLLOWED FOR 11 YEARS

Fioretto, P. et al. N Engl J Med 1998;339:69-75 Trasplante pancreático y regresión de lesiones glomerulares BASAL A LOS 5 AÑOS A LOS 10 AÑOS

Standard Intensive

Militares veteranos
Edad media 60.4 años
Duración media de la DM 11.5 años
Eventos CV previos 40%
Hipertensos, fumadores actuales o previos, obesos, con descontrol crónico
Resultado final ( outcome): la aparición de un nuevo evento CV

JAMA 1991; 265: 614

ESTADIOS CLINICOS DE LA NEFROPATIA DIABETICA

ESTADIOS CLINICOS DE LA NEFROPATIA EN LA DIABETES TIPO 2 ESTADIO 1 0 A 2 AÑOS HIPERFILTRACION, NEFROMEGALIA MICROALBUMINURIA REVERSIBLE CON MEJORIA DE LA GLUCEMIA ESTADIO 2 2 A 5 AÑOS ENGROSAMIENTO DE LA MBG GLOMERULAR, EXPANSION MESANGIAL MICROALBUMINURIA SOLO CON EJERCICIO ESTADIO 3 10 A 15 AÑOS NEFROPATÍA INCIPIENTE MICROALBUMINURIA INICIALMENTE INTERMITENTE, DESPUES PERSISTENTE ESTADIO 4 15 A 20 AÑOS NEFROPATIA CLINICA MACROALBUMINURIA, FILTRACION GLOMERULAR DESCENDENTE ESTADIO 5 20 A 30 AÑOS NEFROPATIA TERMINAL ELEVACION PROGRESIVA DE AZOADOS. REQUIERE Tx SUBSTITUTIVO EN 2-3 AÑOS Mogensen

RIA O NEFELOMETRÍA, CINTA PRUEBA POSITIVA CON CINTA REACTIVA MULTITEST MICROALBUMINURIA RANGO NORMAL MACROALBUMINURIA RANGO NEFROTICO IRREVERSIBLE VALORES DE MICRO Y MACROALBUMINURIA Modificado de: Gómez Pérez FJ. Complicaciones. En: Fundamentos de Diabetes mellitus. Gómez Pérez FJ (Ed.) Ed Grupo Mind. 1997 10 <30  30 < 300 >300 < 3500 > 3500 mg/24 hrs. 7 <20  20 < 200 > 200 REVER SIBLE REFRE NABLE  g / min

Prevención diagnóstico y tratamiento temprano de la nefropatía diabética RECOMENDACIONES DE LA ASOCIACION LATINOAMERICANA DE DIABETES (ALAD) CONSENSO AVALADO POR LA SOCIEDAD LATINOAMERICANA DE NEFROLOGIA E HIPERTENSION Editores: Juan Rosas Guzmán (Presidente de la ALAD) (México) Ernesto García Rubí (México) Francisco J. Gómez Pérez (México) Jorge Calles Escandón (México/EUA) Grupo de trabajo: Alberto Barceló, OPS, (Washington DC, EUA) Agustín Lara (México) Guillermo García (SLANH) (México) Jorge Gross (Brasil) Ricardo Correa Rotter (SLANH) (México) Fadlo Fraige (Brasil) Derek Barragán (Bolivia) Maximino Ruiz (Argentina) Graciela Vitarella (Uruguay) Erika Naranjo Mondragón (Mexico) Jorge Valdivia (México) Henry Pérez (México) Jose Meza Pérez (Mexico/Cuba) Antonio García de León (México) Graciela Alexanderson Rosas (México) Martha Calvagno (Argentina) Omidres Pérez (Venezuela) Antonio González Chávez (México) Manuel Licea Puig (Cuba) Roberto Gómez Cruz (México)

Escrutinio de albuminuria en pacientes con diabetes INICIAR
AL DIAGNOSTICO EN LA DIABETES TIPO 2
A LOS 5 AÑOS DE Dx en la DM tipo 1
Examen general de orina: descartar hematuria ó infección (¿nitritos positivos, leucocituria?) ¿Es la albuminuria: postural, por fiebre, por ejercicio? Albuminuria positiva en ausencia de confusores Microalbuminuria por cinta* Negativa Repetir escrutinio en un año Positiva Cuantificar albuminuria de 24 hrs y medir depuración de creatinina NO SI INICIAR TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA * En rango anormal

Otras alteraciones que pueden producir microalbuminuria HIPERTENSION ARTERIAL ENFERMEDADES AGUDAS: FIEBRE INSUFICIENCIA CARDIACA EJERCICIO Pseudoalbuminuria infección Menstruación Hematuria Leucorrea

ENFOQUE MULTIFACTORIAL

FACTORES SALUDABLES: Hba1c < 8%, CT < 198 mg/dl, Tg < 145 mg/dl, TA sistólica < 115 m Hg El índice de “riesgo” es para regresión

REMISSION PROGRESSION

LINEAMIENTOS DE MANEJO DEL PACIENTE CON NEFROPATIADIABETICA
Iniciar detección anual
A los 5 años del diagnóstico en DM tipo 1
Al diagnóstico en DM tipo 2
Microalbuminuria
Medición de creatinina en suero y Dep. de Creatinina
CONTROL GLUCÉMICO (ETAPAS 1-4)
< de 7 % de Hba1c
CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL (ETAPAS 1-4)
TA < de 130/80
Utilizar I ECAs o BRA en normotensos con albuminuria.
CONTROL DE LIPIDOS (ETAPAS 1-4)
LDL-C < 100 mg/dl, < 70 mg/dl en pacientes con enfermedad CV
Los pacientes que lo requieran, deben ser tratados
con estatina. (la protección renal puede ser un efecto pleiotróipco)
PROTEINAS EN LA DIETA (ETAPAS 1-4)
800 mg/ Kg/dia
PERSEGUIR IMC IDEAL: 18.5-24.9 Kg/m2
TRATAR PATOLOGIA RENAL Y DE VIAS URINARIAS
SUPRIMIR TABACO
EVITAR NEFROTOXICOS
GUIAS CLINICAS

DETECCCION TEMPRANA Y MANEJO DE ACUERDO CON ESTADIOS DE KADOQI ESTADIO DESCRIPCION DEPURACION (TFG) MANEJO 1 Daño renal con TFG normal ó ↑ ≥ 90 ml/min Manejar comorbilidades: Glucemia, lípidos, HTA ↓ progresión, ↓ daño CV 2 Daño renal con ↓ leve de TFG 60-89 Comparación seriada de TFG, limitar proteínas 3 Reducción moderada deT FG 30-59 Medir fósforo: dieta baja en fosfatos, calcio adicional. En etapas mas avanzadas : ¿eritropoyetina? 4 Reducción severa de TFG 15-29 Manejo de TA, de sodio, hipotensores, control del fosfato. Preparativos para Tx substitutivo (seguro, donantes, etc.) 5 Insuficiencia renal < 15 Tratamiento substitutivo

MEDIDAS PARA LA PREVENCION Y EL CONTROL DE LA NEFROPATIA MONITORIZACION PARA PREVENIR E IDENTIFICAR TEMPRANAMENTE AL MENOS CADA AÑO, DESDE EL DIAGNOSTICO EN DM 2, DESDE LOS 5 AÑOS DE EVOLUCION EN DM1: MICROALBUMINURIA, FILTRACION GLOMERULAR. MONITORIZACION DE GLUCOSA DE ACUERDO CON EL TIPO DE DIABETES Y ESQUEMA TERAPEUTICO PRESION ARTERIAL EN VARIAS POSICIONES EVITAR DIETA HIPERPROTEICA SUSPENDER EL TABAQUISMO TRATAR OPORTUNAMENTE OTRAS PATOLOGIA RENALES Y DE LAS VIAS URINARIAS (INFECCIONES, OBSTRUCCIÓN) EVITAR O PREVENIR DAÑO POR TOXICOS: MEDICAMENTOS, MATERIAL DE CONTRASTE, ETC. USO TEMPRANO DE HIPOTENSORES

OBJETIVOS DE LAS MEDIDAS TERAPEUTICAS INTERVENCION META Microalbuminúrico Macroalbuminúrico IECA ó BRA y Dieta limitada en proteínas * Reducción o reversión de albuminuria ↓ de albuminuria hasta donde posible Estabilizacion de TFG Limitar ↓ de TFG a < 2 ml/min/año CONTROL DE LA HIPERTENSION < 130/80 < 125/75** CONTROL GLUCEMICO ESTRICTO Hba1c < 7 ( a menos que contraindicado) ESTATINAS Colesterol de LDL < 100 < de 70 si hay enfermedad CV ASPIRINA Prevención de trombosis SUSPENSIÓN DEL TABAQUISMO Prevención de la progresión de ateroesclerosis
La eficacia de la dieta baja en proteínas es controversial en estudios a largo plazo
** En casos con elevación de creatinina o con albuminuria > 1.0 g / 24 hrs

Presión arterial media ( mm Hg) 98 100 102 104 106 108 119 r = 0.66; p < 0.05 Bakris GL Diabetes Res 1993; 39 (Suppl.): S35-42 Declinación de TFG (ml/min/año) 0 2 4 6 8 10 Resultados de estudios de > 3 años en pacientes con nefropatía y DM 2 DISMINUCION MAS LENTA DE LA TFG CON METAS DE PRESION ARTERIAL MEDIA MAS BAJAS

Lurbe, E. et al. N Engl J Med 2002;347:797-805 CURVAS DE KAPLAN-MEIER QUE MUESTRAN LA PROBABILIDAD DE MICROALBUMINURIA DE ACUERDO CON EL PATRON NOCTURNO/DIURNO DE PRESION SISTOLICA

DIETA Dieta con < 10% grasas saturadas, < 200 mg de colesterol, resto carbohidratos complejos, < 10% az ú cares simples. Evitar cargas de prote í nas sobre todo de res (0.8-1 g/Kg/d í a) Baja en sodio Limitada en potasio sobre todo con uso de inhibidores de SRA En casos con TFG < 60 ml/min: dieta baja en fosfatos, adici ó n de carbonato de calcio, quelantes de fosfato. Restricci ó n mayor de prote í nas (0.6 g/Kg) ????

Pedrini, M. T. et. al. Ann Intern Med 1996;124:627-632 EFECTO DE LA RESTRICCION DE PROTEINAS EN LA DIETA EN LA PROGRESION DE LA NEFROPATIA DIABETICA (METANALISIS)

Diabetologia: Published on line August 4, 2009 Dic. 1997 a abril de 2006 112 japoneses con DM tipo 2

EFECTO DE LA RESTRICCION PROTEICA EN LA PROGRESION DE LA NEFROPATIA Diabetologia: Published on line August 4, 2009 NO HUBO DIFERENCIA SIGNIFICATIVA EN LA PROGRESION

DIVERSOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA DISMINUIR AGEs

25 620 PARTICIPANTS

CONCLUSIONES
Existen factores genéticos y ambientales en el desarrollo de la NEFROPATIA DIABETICA.
Es importante monitorizar y definir el grado de compromiso de la función renal pues las medidas para su control podrían ser diferentes.
La relación con el síndrome metabólico sugiere que deben controlarse en forma agresiva y temprana los elementos del síndrome.
Los factores más importantes en su desarrollo incluyen el control glucémico y a la hipertensión arterial.
Debe intervenirse temprana y enérgicamente pues en etapas avanzadas la intervencíón es menos útil.
la reestricción de proteinas, sobre todo mas allá de 0.8 g/Kg/ día es controversial
Deben considerarse los cambios en el metabolismo de calcio y la respuesta paratiroidea , para instalar medidas de prevención y control oportunas, para evitar más daño a través de estos mecanismos.
El uso de estatinas puede ser benéfica por efectos pleiotrópicos y por ↓ de LDL-C
Debe vigilarse al paciente para identificar y tratar factores adicionales de daño.

Conclusiones CONSIDERAMOS QUE EL DOCUMENTO QUE RESULTÓ DE LA REUNION DE UN GRUPO DE EXPERTOS SOBRE EL TEMA SERA DE UTILIDAD PARA ESTABLECER LINEAMIENTOS MINIMOS DE IMPORTANCIA PARA LA PREVENCION Y EL CONTROL DE LA NEFROPATIA DIABETICA.

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by rdaragnez on Dec 14, 2009

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