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  • 1. Analyses de situations où des anomalies génétiques prédisposent à différents cancers Ce n’est pas de la recherche ONCOGENETIQUE FMC Le Bailleul 13 sept 2011 Dr Olivier Ingster CCP Angers
  • 2. 90% - 95% Cas sporadiques Cas héréditaires (première maladie génétique) Multifactoriels ? Héréditaires cachés ? 5 % – 10 % Buts • Dépistage, prévention • Traitements Prédisposition Génétique au cancer Digestif : inca à développer <ul><ul><ul><li>Cancer du sein /ovaire OK </li></ul></ul></ul>Endocrinologie/Pédiatrie/Dermatologie
  • 3. PREAMBULE <ul><li>Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer durant ces 15 dernières années (penser et pouvoir reprendre des anciens dossiers) </li></ul><ul><li>Cas index / Famille à risque ne signifient pas mutation +++ </li></ul><ul><li>Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas index </li></ul><ul><li>Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif </li></ul><ul><li>Un patient indemne d’une mutation familiale évite le suivi lourd d’un patient muté en sur-risque de cancer </li></ul>
  • 4. C. NOGUES Eurocancer 2009 Prédisposition cancers seins / ovaires
  • 5. <ul><ul><li>Tumeurs fréquentes </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>cancer du sein / ovaire </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>cancer colorectal / utérus </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tumeurs rares </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>rétinoblastome </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>néphroblastome </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>carcinome médullaire de la thyroïde </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>mélanome malin </li></ul></ul></ul>Syndromes de Prédisposition Héréditaire au Cancer
  • 6. BRCA1 Sein - Ovaire - - Cancer Sein/Ovaires Fam. BRCA2 Sein - Ovaire - Pancréas - Prostate Cancer Sein/Ovaires Fam. MMR Colon - Endomètre - Estomac - Grêle HNPCC Voies biliaires - Rein/Uretère - Ovaire + Glioblastome Turcot + Tumeurs sébacées Muir-Torre NF1 Phéochromocytome - Sarcomes Neurofibromatose 1 Méningiomes - Ependymomes - T. endocrines APC Colon - Duodénum - Desmoïdes PAF Hépatoblastome - Thyroïde - Médulloblastome NF2 Schwannomes - Méningiomes - Gliomes Neurofibromatose 2 STK11 Ovaire - Testicule - Pancréas - Colon Peutz-Jeghers Duodénum - Grêle - Foie - Col utérin TCS1-2 Rein - Ependymomes Sclérose Tubéreuse Astrocytomes - Hamartomes WT1 Néphroblastome - Mésothéliome WAGR, Denys-Drash Gonadoblastome RB1 Rétinoblastome - Ostéosarcomes Rétinoblastome Familial Pinéalome - Leucémies - Lymphomes p53 , CHK2 Sarcomes - Lymphomes - Sein - Colon Li-Fraumeni VHL Rein - Hémangioblastomes von Hippel Lindau Phéochromocytome PTEN Sein - Rein - Pancréas - Spinocellulaires Cowden SMAD4 BMPR1A Colon - Polypose Juv. ou Mixte MEN1 Carcinoïdes - Ovaire Néoplasie Endocrine 1 RET Thyroïde - Phéochromocytome Néoplasie Endocrine 2 T. parathyroïde MTS1, CDKN2 Mélanome - Colon - Pancréas Mélanome Familial CDH1 Estomac - Colon - Sein Cancer de l’Estomac Fam . MYH Colon , duodénum Nombreux gènes dont les anomalies prédisposent aux cancers
  • 7.
  • 8. Consultation d’Oncogénétique , en pratique <ul><li>Les consultants viennent </li></ul><ul><ul><li>soit de leur propre initiative en fonction des antécédents familiaux et/ou personnels </li></ul></ul><ul><ul><li>soit envoyés par un médecin généraliste ou spécialiste </li></ul></ul>
  • 9. <ul><li>Critères de suspicion de cancers familiaux </li></ul><ul><li>Transmission Autosomique Dominante : 1 gène muté entraîne la maladie </li></ul><ul><li>Homme = Femme </li></ul><ul><li>Risques de transmission de 50% / Plusieurs générations </li></ul><ul><li>Début précoce, sujets jeunes </li></ul><ul><li>Atteintes multiples d’emblée </li></ul>
  • 10. Consultation d’Oncogénétique <ul><li>Première étape </li></ul><ul><li>ATCD personnels et familiaux (ATCD du conjoint +++) </li></ul><ul><ul><li>CR anapath; attention chez les femmes pb ventre ??? </li></ul></ul><ul><ul><li>(colon, utérus, ovaires) </li></ul></ul><ul><li>Possibilités d’infirmer ou de confirmer le caractère génétique </li></ul><ul><ul><li>Génétique moléculaire sur le sang ou les tumeurs +++ </li></ul></ul><ul><ul><li>Immunohistochimie sur la tumeur </li></ul></ul><ul><li>TESTER LA PERSONNE ATTEINTE </li></ul><ul><li> Évaluation pour la famille </li></ul><ul><ul><li>BRCA 1 , BRCA2 : 1/2 </li></ul></ul><ul><ul><li>MLH1, MSH2, MSH6 : 1 / 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>APC : 1 / 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>MYH : 1 / 4 </li></ul></ul>
  • 11. Consultation d’Oncogénétique <ul><li>Deuxième étape </li></ul><ul><li>Confirme ou infirme une prédisposition génétique </li></ul><ul><li>Évaluer les risques de cancer chez la personne qui consulte </li></ul><ul><li>Dispositions à prendre en matière de dépistage ou de prévention </li></ul><ul><li>- Décrire les stratégies adaptées aux différents niveaux de risque </li></ul><ul><li>Les cas-index devront transmettre l’information à leurs apparentés </li></ul><ul><ul><li>(courriers aux correspondants complets , MG) </li></ul></ul><ul><li>Consentement éclairé en consultation OBLIGATOIRE </li></ul><ul><li>Rendu des résultats en consultation OBLIGATOIRE </li></ul>
  • 12. <ul><li>Prédisposition cancers seins/ovaires </li></ul>
  • 13.
  • 14. Transmission autosomique dominante : maternelle et paternelle
  • 15. Deux types de test génétiques sein/ovaire <ul><li>Test du cas index </li></ul><ul><ul><li>Long, difficile, nécessité de cribler tous les gènes impliqués </li></ul></ul><ul><ul><li>Signification limitée si test – </li></ul></ul><ul><li>Test du cas apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée </li></ul><ul><ul><li>Simple, limité au gène et à la mutation identifiée </li></ul></ul><ul><ul><li>Rapide en quelques semaines </li></ul></ul><ul><ul><li>Réponse claire si test -, on permet de rassurer 50% des femmes </li></ul></ul><ul><ul><li>Réponse claire si test +, prise en charge médicale, chirurgicale </li></ul></ul>
  • 16. Risque tumoral des patientes porteuses d’une M BRCA1/2 <ul><li>Risque de cancer du sein &lt; 70 ans </li></ul><ul><ul><li>BRCA 1 : 75 % </li></ul></ul><ul><ul><li>BRCA 2 : 50 % </li></ul></ul><ul><li>Risque de cancer de l’ovaire &lt; 70 ans </li></ul><ul><ul><li>BRCA 1 : 45 % </li></ul></ul><ul><ul><li>BRCA 2 : 10 % </li></ul></ul><ul><li>Risque de cancer &lt; 45 ans </li></ul><ul><ul><li>BRCA1: sein 25% et ovaire 10% </li></ul></ul><ul><ul><li>BRCA2: sein 7% et ovaire 1% </li></ul></ul>
  • 17. <ul><li>INDICATIONS DE CONSULTATIONS </li></ul>
  • 18. On additionne chaque branche parentale séparément Séreux avant 70 ans INCA 2008 Ne pas se poser de questions Médullaire, GradeIII, Triple négatif, Prostate, Pancréas
  • 19. 1, 2, 3 : T Sein, 65 ans 3 1 2 P prédisposition 1, 2, 3 : 20 % 1 2 3 P prédisposition 1, 2, 3 : 74 % 1, 2, 3 : T Sein, 55 ans T Sein, 28 ans 1 P prédisposition 1 : 36 % 1 T Sein, 28 ans P prédisposition 1: 5 % âge 65 ans
  • 20. <ul><li>RECOMMANDATIONS </li></ul>
  • 21. INCA 2009 Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants <ul><li>Examen clinique 2 fois / an à partir de 20 ans </li></ul><ul><li>Examen radiologique : échographie, mammographie IRM / an / 30 ans </li></ul><ul><li>Chirurgie prophylactique ovarienne </li></ul><ul><li>Chirurgie prophylactique mammaire </li></ul>5 ans avant le premier cancer Attention : Famille à haut risque sans mutation
  • 22. Prédisposition aux cancers du colon
  • 23. 3 pathologies : HNPCC / APC / MYH
  • 24. Syndrome de Lynch ou HNPCC Hereditary non polyposis colorectal cancer (5% CCR) <ul><li>Autosomique dominant </li></ul><ul><li>Gène MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 </li></ul><ul><li>Risque de 50 % pour la descendance mais aussi pour les frères et sœurs et les parents (Étendre l’enquête oncogénétique) </li></ul><ul><li>Tester les apparentés dès 18 ans </li></ul><ul><li>Faire attention, il n’y a pas que le cancer du colon il y a les autres localisations appartenant au spectre HNPCC /difficultés différents spécialistes d’organes </li></ul>
  • 25. Spectre tumoral étroit Cancer colorectal +++ (gastro-entérologues) Cancer de l’endomètre +++ (gynécologues) Cancer intestin grêle Carcinome urothélial voies urinaires supérieures (urologues) Spectre tumoral élargi Adénocarcinome gastrique Cholangio-carcinome Cancer de l’ovaire (gynécologues) Glioblastome (neurochirurgiens) Carcinome sébacée (dermatologues)
  • 26. Critères simplifiés/Alerte <ul><li>K colon &lt; 50 ans </li></ul><ul><li>Adénome 10 mm &lt; 40 ans </li></ul><ul><li>2 sujets liés au premier degré sur 2 générations du spectre étroit HNPCC (colorectal, endomètre , ovaire, estomac , intestin grêle , urothélial) </li></ul><ul><li>K primitifs multiples des spectres HNPCC dont un &lt; 50 ans </li></ul><ul><li>K &lt; 60 ans IHC /MSI (tumeur instable), le demander facilement +++ </li></ul><ul><li>MUTATION FAMILIALE (ne pas faire de calcul de risque) </li></ul>Etroit colon, endomètre, grêle, urothélium Élargi ovaire, estomac, cholangio, glioblastome,carcinome sébacée
  • 27. Si mutation Risques tumoraux et HNPCC <ul><li>% à 70 ans </li></ul><ul><li>HOMMES FEMMES </li></ul><ul><li>CCR 40 % 30 % </li></ul><ul><li>ENDOMETRE 30 +++ </li></ul><ul><li>ESTOMAC 1 % 1 % </li></ul><ul><li>GRELE 1 % 1 % </li></ul><ul><li>VOIES BILIAIRES 1 % 1 % </li></ul><ul><li>VOIES URINAIRES 1% 1 % </li></ul><ul><li>OVAIRES 8 % </li></ul>
  • 28. Même si mutation absente parfois même CAT que famille à risque HNPCC + 15% des CCR sporadiques Et IHC HNPCC Normale Demande facile mais récupérer les résultats +++ D ’après S.Olchwang
  • 29. <ul><li>Dès 20 ans coloscopie complète avec coloration vitale tous les 2 ans (CCR parfois très jeune, dégénérescence accélérée et lésion plane) </li></ul><ul><li>Au moins une fibroscopie gastrique lors de la première coloscopie (sauf si ATCD on la renouvelle) </li></ul><ul><li>Examen gynécologique avec échographie endovaginale au moins tous les 2 ans avec échographie et prélèvement endométrial à partir 30 ans </li></ul>INCA 2009 Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants
  • 30. INCA MAI 2009 <ul><li>Hystérectomie avec annexectomie </li></ul><ul><ul><li>peut être envisagée chez les femmes mutées après l’accomplissement des projets parentaux </li></ul></ul><ul><ul><li>en cas de chirurgie colique chez les femmes ménopausées </li></ul></ul>
  • 31. ( Faivre et al 2009) Recommandations groupe à risques en dehors HNPCC/APC/MYH/autres maladies génétiques
  • 32. <ul><li>Peu de consultations inutiles </li></ul><ul><li>Déjà poser la question des ATCD familiaux c’est répondre +++ </li></ul><ul><li>Famille découverte souvent tardivement après plusieurs cancers </li></ul>CONCLUSIONS
  • 33. POURQUOI Y PENSER <ul><li>BENEFICES </li></ul><ul><li>- Suivi différent ---&gt; dépistage précoce d’une autre tumeur pour le cas index/ chirurgie prophylactique </li></ul><ul><li>- Prise en charge de la famille évitant une découverte tardive d’un cancer </li></ul><ul><li>INCONVENIENTS </li></ul><ul><li>- Psychologiques +++ </li></ul>
  • 34. <ul><li>Médecins généralistes </li></ul><ul><li>Spécialistes </li></ul><ul><li>Cancérologues </li></ul><ul><li>Chirurgiens </li></ul><ul><li>Anatomopathologistes </li></ul><ul><li>Généticiens </li></ul><ul><li>RCP </li></ul><ul><li>FAMILLE </li></ul>COLLABORATIONS

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