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  • Schéma classique physio-path <br /> -1° dans les LNH de haut grade : avantage prolifératif : un grad nombre de cellules sont en cycle cellulmaire , sont en multiplication <br /> d ’où efficacité de la Chimiothérapie conventionnelle, qui agit, quelque soit la clasee des anti-mitotiques, sir de cellules en cycle : effet brillant <br /> -2° pour les LNH folliculaires: la proportion de cellules en cycle est beaucoup plus faible , d ’où une sensibilité moindre à la chimiothérapie : réponses mais incomplètes <br /> d ’autre part , la diminution de la mortalité des cellules du LNH pr inhibition de l ’apoptose (effet de l ’oncogène bcl-2 explique d ’autre part l ’augmentation du pool des cellules du LNH , Par définition insensibles à la chimio <br /> Il faut donc d ’autres dources thérapeutiques indépendantes du cycle cellulaire <br />

Lymphomes cf 11 02 14 Lymphomes cf 11 02 14 Presentation Transcript

  • E. P. U. LE BAILLEUL Mardi 11 Février 2014 Lymphomes Hodgkiniens et Non Hodgkiniens (LNH) Charles Foussard Service des Maladies du Sang CHU ANGERS
  • MALADIE DE HODGKIN  Fréquence stable :     1200 nouveaux cas / an en France Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :   L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?
  • MALADIE DE HODGKIN     Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :   L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?
  • MALADIE DE HODGKIN A : cervical haut A B : axillaire C : m édiastinal B D : sous diaphragm atique C D MALADIE DE HODGKIN : Les modes de dissémination
  • MALADIE DE HODGKIN    Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale :     Prédominance marquée chez le sujet jeune (15 – 40 ans) Histologie scléro-nodulaire et ses pièges au scanner Forme cervico-médiastinale Points récents :   L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?
  • MALADIE DE HODGKIN : problèmes à résoudre  Maladie loco-régionale :   Donc intérêt classsique de la chimio-radiothérapie Complications tardives de la radiothérapie dans une population à espérence de vie longue :       Thyroïde Coronaropathie Cancer du sein +++ Maladies malignes secondaires Les formes de mauvais pronostic Les formes d’emblée réfractaires
  • MALADIE DE HODGKIN     Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :   Faire aussi bien sans radiothérapie ? L’apport du TEP après 2 cures de traitement
  • MALADIE DE HODGKIN solutions en cours  Diminuer la radiothérapie     Dans les doses délivrées Voire sa suppression Intérêt d’évaluer précocement la maîtrise du traitement sur la maladie Tendances actuelles non définitives :   Intérêt persistant pour l’ABVD Passage au BEACOPP très souvent : 6 cures   Mais chimio lourde Fréquence accrue de la stérilité
  • Lymphomes Non Hodgkiniens Un défi
  • Lymphomes Non Hodgkiniens    Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes      Traitements :     Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Quelques principes Perspectives très encourageantes En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
  • Lymphomes Non Hodgkiniens    Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes      Traitements :     Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Quelques principes Perspectives très encourageantes En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
  • Lymphomes Non Hodgkiniens L. cérébral primitif Poppema L. T périphérique non spécifié lymphocytaire T ou B L. de Burkitt LLC L. B diffus à Transformation L. Leucémie pro- grandes cellules L. MALT 28% lymphoplasmocyta ire (MW) 6% L. Zone Marginale 6% L. Manteau 6% L. Hodgkinien 14% L. Folliculaire 23%
  • Lymphomes Non Hodgkiniens  Fréquence sans doute en forte augmentation :  Aux USA :     Années 1971 – 1990 : 3,7 %/an Années 1990 – 2007 : 4%/an Années 2007 – 2014 : ? LNH folliculaires : 5%/an ?
  • Lymphomes Non Hodgkiniens  Hétérogénéité :      Histologique : classification provisoire depuis 2008… en perpétuelle évolution Lymphomagenèse : mécanismes différents Manifestations révélatrices Du syndrome tumoral Evolutivité :     Doublement des cellules en 48 h Évolution sur plusieurs années Thérapeutique « d’urgence » ou simple surveillance Pronostique
  • Lymphomes Non Hodgkiniens    Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes        Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions
  • LNH : Modes de révélation très variables  LES LOCALISATIONS TUMORALES  L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS  LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
  • MODES DE REVELATION DES LNH  LES LOCALISATIONS TUMORALES   Ganglionnaires Extra-ganglionnaires
  • Adénopathie axillaire Adénopathie inguinale
  • Adénopathies profondes pelviennes
  • MODES DE REVELATION DES LNH  LES LOCALISATIONS TUMORALES   Ganglionnaires Extra-ganglionnaires
  • Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (1)  spléniques : zone marginale; grandes cellules, Manteau, Hodgkin  digestifs : MALT, grandes cellules, Burkitt, Manteau  cérébraux : diffus à grandes cellules
  • LNH SPLENIQUE
  • LNH splénique + ganglions abdominaux
  • LNH GASTRIQUE
  • LMNH B avec atteinte péri-orbitaire
  • LNH CEREBRAL
  • Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (2)  ORL :      Cutanés :    Diffus à grandes cellules Folliculaires Manteau Plasmocytomes … Epidermotropes T Non épidermotropes B Autres :       Paupières Glandes salivaires Thyroïde Os Testicules Vessie …
  • LNH : Modes de révélation très variables    LES LOCALISATIONS TUMORALES L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
  • LNH : MASSE ABDOMINALE    Risque de compression veineuse, digestive ou urétérale Burkitt, diffus à grandes cellules, folliculaires Urgence thérapeutique, risque de syndrome de lyse tumorale
  • Masse abdominale
  • MASSE PELVIENNE
  • MASSE PELVIENNE + 3 mois
  • LNH : révélation par des complications compression cave
  • LNH folliculaire transforme paraplégie
  • Lésion tumorale détruisant l’arc antérieur de T3 avec épidurite
  • LNH : Modes de révélation très variables    LES LOCALISATIONS TUMORALES L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
  • COMMENT faire le diagnostic ? Documentation histologique obligatoire
  • BIOPSIE : Ganglionnaire ou tissulaire  ACTE IMPORTANT ++++     La biopsie : donne des informations sur :     Préférer adénopathie > 3 cm Eviter adénopathies inguinales Coordination clinicien – chirurgien – ana-path les types cellulaires de la prolifération et leur quantité L’architecture pathologique (La cinétique de prolifération) La cytogénétique et la biologie moléculaire peuvent apporter des éléments diagnostiques essentiels (Burkitt, Manteau…) mais pas dans la majorité des cas
  • Bilan au diagnostic (1)   Diagnostic : histologique Bilan :  Clinique :     Complet pour la carte des atteintes Performans status : retentissement de la maladie sur activité du malade Les facteurs de co-morbidités associés: diabète coronaropathie Biologique : sans oublier les LDH  Peut comporter des examens de cytogénétique ou biologie moléculaire importants : cycline D1 dans LNH manteau, ou C-MYC dans le Burkitt
  • Bilan au diagnostic (2)  Biopsie de moëlle osseuse    Ponction lombaire :     Systématique Parfois couplée avec biologie spécialisée Lymphomes très évolutifs Lymphomes du sein ou du testicule Lymphomes ORL Echographie cardiaque
  • Bilan au diagnostic (3)  Imagerie :   Scanner TAP TEP :      Hodgkin LNH « évolutifs » : beaucoup Retrouve bien les localisations osseuses Pas d’intérêt dans les LNH à multiplication très lente (MALT, Lymphocytiques…) sauf si crainte de transformation histologique IRM (rarement ): crainte de compression sur le rachis
  • Lymphomes Non Hodgkiniens    Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation clinique « Focus » sur 4 lymphomes        Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Perspectives thérapeutiques En pratique : complexe et difficile pour le généraliste conclusions
  • « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • Lymphomes Non Hodgkiniens: exemple n° 1 : folliculaire (1)    Grande fréquence (n° 2) : 25 % Age médian au diagnostic : 60 ans Présentation :     Le plus souvent sans aucune plainte Adénopathies périphériques fréquentes et/ou profondes Syndrome tumoral le plus souvent important (stade III-IV) Atteinte fréquentes :   Moëlle : 70 % Splénique : 40 %
  • Lymphomes Non Hodgkiniens: exemple n° 1 : folliculaire (2)  Evolutivité très variable :    Syndrome tumoral faible : pas de traitement , parfois plusieurs années Syndrome tumoral important justifiant un traitement d’emblée Régression possible (10 - 15 % ) :    Complète ou incomplète Transitoire ou définitive Formes transformées en haut-grade B
  • Exemple de lymphome non traité : régression spontanée à 7 - 8ans
  • Lymphomes Non Hodgkiniens: exemple n° 1 : folliculaire (3)  Evolution :       Historiquement, médiane de survie : 10 ans Lymphomes à rechutes, en principe non « curable » La transformation histologique en haut grade B assombrit le pronostic , moins depuis 5 – 7 ans Apport majeur des anticorps monoclonaux antiCD20 (Mabthera ou Rituximab) Le traitement d’entretien par anti-CD20 améliore le taux et la durée des Rémissions complètes Actuellement,durée médiane de 1° rémission : 8 ans
  • LOW GRADE LYMPHOMA : INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 GROUPS Low risk low-intermediate risk high-intermediate risk high risk CR CR 2 years 2years 5 years 5 years RESPONSE AND SURVIVAL 182 patients
  • LNH FOLLICULAIRE : LE DEFI THERAPEUTIQUE (a) Tissu normal (b) Les voies de l’oncogénèse Prolifération Homéostasie Néoplasie Néoplasie Mort
  • LNH folliculaires : Attitudes thérapeutiques   Abstention : fréquente pour les LNH de faible masse Forte masse :  Anti-CD20 et avec adriamycine le plus souvent:    CVP (Marcus) CHVP ou CHOP Apport considérable des anticorps monoclonaux ® ou Mabthera :     En même temps que la chimiothérapie (FL 2000) En traitement d’entretien pendant 2 ans (tous les 2 mois) Intérêt de la Bendamustine En rechute :   Larges possibilités Plus auto-greffe + allo-greffe (sujets jeunes)
  • Lymphomes Non Hodgkiniens faible grade de malignité GOELAMS 05.1 : traitement différé ou non 1 ,8 Cum. Survival (0) Event Times (0) Cum. Survival (1) Event Times (1) ,6 ,4 ,2 0 0 20 40 Time 60 80 100
  • Rituximab ou Mabthera ou Anticorps monoclonal anti- CD20 Anticorps monoclonal chimérique : - Humain - Murin Cellule B Antigène CD20
  • FL 2000 E.F.S. according to treatment arm % Survival 100 67% 75 Arm B 50 Log-Rank nu F no t ub rt si Dl av vr uS i i i 25 0 46% P<0.0001 Arm A Months 0 10 20 30 CHVP-I arm (A) : R-CHVP-I arm (B) : 40 50 60 50% 3 years 67% at 42 months 70
  • Overall Survival according to treatment arm (follow-up 42 months) % Survival 100 Arm B 91% 75 84% 50 Log-Rank Arm A P= 0.029 nu F no t ub rt si Dl av vr uS i i i 25 Months 0 0 10 20 30 40 50 60 CHVP-I arm (A) : 84% R-CHVP-I arm (B) : 91 % CF- GS ASCO 2006
  • PRIMA à 6 ans
  • « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • LNH : exemple n° 2 : lymphomes B de haute malignité (LNH B HG)   Fréquents : 1/3 des cas de LNH Le plus souvent atteinte diffuse à la présentation :    seulement 25 % de LNH localisés Intérêt majeur des facteurs pronostiques Traitement :     Pas de place à l’abstention Classique : R-CHOP Intensification, parfois d’emblée : auto-greffe de CSP Pronostic plus réservé à la rechute : auto-greffe +++
  • LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)  Age  Stade  Performance status  Atteintes extra-ganglionnaires  LDH
  • LNH B HG: INDEX PRONOSTIQU INTERNATIONAL (IPI)  Age :    > 60 ans < 60 ans Stade :    I – II III - IV Performance status :  <2  >2  Atteintes extra-ganglionnaires  LDH  Nle  > Nle
  • LNH : Evolution des malades selon le groupe pronostique initial 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % RFS 2 yr RFS 5 yr Survival 2 yr RFS 2 yr 4 RFS 5 yr 3 Survival 5 yr 2 CR 1 0% CR Survival 2 yr Survival 5 yr
  • CHOP vs R-CHOP
  • CHOP vs R-CHOP
  • « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • LNH : exemple n° 3 : lymphomes cérébraux     LNH rare… sauf au CHU d’Angers Toujours d’histologie B de haut grade Présentation déficitaire neurologique Le lymphome oculaire vrai est inclus : (globe oculaire à l’exclusion des annexes de l’œil)    Documentation histologique requise (neuro-chirurgie) Traitement : chimiothérapie + intra-thécales puis radiothérapie Du fait de la barrière hémato-méningée , les agents chimiothérapiques efficaces sont limités, à haute dose : méthotréxate + aracytine HD associés au Rituximab
  • « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Définition :   Prolifération monoclonale constituée de cellules lymphoïdes monomorphes de taille petite à moyenne Histologie : variants   Classique : cellules lymphoïdes petites à moyennes Blastoïde : cellules plus grandes et pléomorphes, index mitotique élevé, agréssivité clinique
  • LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Epidemiologie :      8 % des LNH Touche l’adulte après 40 ans, âge médian 60 ans Prépondérance masculine sexe ratio H/F 2/1 Prédisposition familiale Association au K du rein ?
  • LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Clinique :      Stade étendu (III ou IV) : 90 % Signes B : 40 % Syndrome tumoral : splénomégalie (60 %), adénopathies (90 %), hépatomégalie (30 %) Infiltration médullaire (80 %) Atteinte extra-ganglionnaire :    Tube digestif (20 %) avec polypose lymphomateuse multiple Anneau de Waldeyer (10 %) Lymphocytose circulante (30 à 50 %)
  • lymphomes à cel. du manteau
  • lymphomes à cel. du manteau
  • LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Cytogénétique et biologie moléculaire :    t(11;14)(q13;q32) Surexpresion de la cycline D1 (régulateur de la phase G1 du cycle cel.) Pronostic « classique » :   Médiane de survie : 3 à 5 ans Temps de progression court, malgré une réponse à la chimiothérapie d’induction
  • Lymphome à cellules du manteau : traitement d’induction  Les 2 drogues actuellement les plus actives sont     Sujets jeunes : standart R- DHAP (X) Sujets âgé > 65 ans :   1 l’Aracytine 2 le Rituximab R-CHOP si traitement d’entretien par Rituximab : nouveau « gold standart » » Non car :  R-CHOP vs R-Benda : sous groupe de 88 patients :  RC :    R-CHOP : 30,8 % R-Benda : 40,1 % Médiane PFS :   R-CHOP : 34,8 mois R-Benda : 54,8 mois
  • Lymphome à cellules du manteau : traitement du sujet « jeune » : induction (rR-ara-C) puis auto-greffe     Rémission complète : 96 % Suivi médian : 67 mois EFS médian : 87 mois Survie à 5 ans : 75 % (médiane non atteinte)
  • Lymphomes Non Hodgkiniens    Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation clinique « Focus » sur 4 lymphomes        Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions
  • Lymphomes Non Hodgkiniens : quelques principes thérapeutiques       la découverte d’un lymphome non Hodgkinien n’implique pas nécessairement un traitement (LNH bas grade de malignité) Le traitement implique le plus souvent un protocole chimiothérapique Ces protocoles tiennent compte de la nature du lymphome, de l’âge des malades, de l’étendue, de la localisation et de l’évolutivité de la maladie Les anticorps monoclonaux (Rituximab) ont apportés une action synergique à la chimiothérapie dans les LNH B Les greffes (le plus souvent auto-greffes) consolident les résultats obtenus par les traitements chimiothérapiques conventionnels dans les cas les plus graves Place modeste de la radiothérapie dans le traitement des LNH
  • Exemples de Traitement de « Sauvetage » de LNH réfractaires/rechute
  • Traitemments émergents des LNH réfractaires/rechutes
  • Voies thérapeutiques en développement dans les LNH
  • Figure 3.  Therapeutic targets in ABC DLBCL. The pathogenesis of ABC DLBCL involves constitutive activation of BCR, MyD88, and IL-6/IL-10 signaling pathway, promoting cell survival through NF-κB, STAT3, and PI3K signaling pathways. Signaling in these pathways is induced or accentuated by recurrent mutations in ABC DLBCL that affect CD79B, MyD88, CARD11, and A20 (denoted with asterisk). Therapeutic targets in ABC DLBCL and exemplar small molecule inhibitors include: (i) Src-family kinase (Dasatinib) (71); (ii) SYK (fostamatinib/R406) (71, 210); (iii) PI3Kδ (CAL-101) (71, 215, 218); (iv) mTOR (rapamycin) (71); (v) BTK (PCI-32765, Dasatinib) (71); (vi) PKCβ (Sotrastaurin) (71, 211); (vii) MALT1 (50, 74); (viii) IKKβ (MLN120B) (54, 98, 99); (ix) HSP90 (geldanomycin) (204, 205);
  • Lymphomes Non Hodgkiniens    Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes      Traitements :     Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Quelques principes Perspectives très encourageantes En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
  • Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (1)  Rôle initial majeur : y penser +++     Les localisations extra- ganglionnaires sont très difficiles à rattacher à un LNH Tout ganglion qui ne fait pas sa preuve à 1 mois : biopsie La fréquence augmente Toujours considérer le pire : LNH de Burkitt temps de dédoublement des cel. en 24 – 48 heures
  • Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (2)  Avis spécialisé rapidement +++   Médecin hématologue d’astreinte 24h/24 h Pour le spécialiste des lymphomes l’indication de biopsie n’est pas toujours facile !!!
  • Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (3)  Pendant le traitement chimiothérapique :        Aplasie médullaire fréquente de J 10 à J 15 (parfois décalée) Donc polyneutro <500/mm3 : les antibiotiques classiques « petite infection pulmonaire » sont insuffisants, avec risque infectieux rapidement évolutif Pas de paracétamol chez ces malades, surtout si traitement chimio récent Pas de poly donc pas d’afflux sur le site bactérien : fièvre « nue » faussement rassurante Infections du catheter : frissons 1 à 2 heures après le passage de l’infirmière pour le soin de KT : elle pousse de l’héparine pour éviter la coagulation du KT ; si un germe niche, il passe dans la circulation : décharge Plaquettes souvent diminuées : transfusion si saignement ou < 20 000 /mm3, seuil parfois supérieur si traitement anticoagulant Besoins transfusionnels en rouge : seuil à 8 g/dl ou + élevé
  • Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (4)  Les malades (en principe) quittent le service de soins avec prescriptions :      de facteurs de croissance (G-CSF) pour diminuer la durée et le nadir des poly durant l’ intercure Des antibiotiques en association à prendre à la pharmacie : à débuter si fièvre > 38°5 EPO : moins souvent NF + plaquettes hebdomadaire voire bi-hebdomadaire selon le risque individualisé du traitement Les résultats sanguins sont généralement faxés donc « traités » dans la journée par les infirmières de l’hospitalisation de jour si les chiffres de poly et/ou plaquettes et/ou Hb sont dans les zones rouges
  • Lymphomes Non Hodgkiniens diversités multifactorielles :         Histologique Mode de révélation Extension clinique Imagerie Intrusions biologiques pointues Abstention thérapeutique Thérapeutiques innovantes L’espoir justifié Gardons le malade au cœur du problème :   traitement individualisé Et humanisé