Anticoagulants pr 13 12  11
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Anticoagulants pr 13 12  11 Anticoagulants pr 13 12 11 Presentation Transcript

  • Nouveaux anticoagulantsFMC Raymond Teyrouz du 13 12 2011
  • 1 Sites d’action des anticoagulants2 Traitement préventif de la maladie veineuse thrombo-embolique3 Traitement curatif de la maladie veineuse thrombo-embolique4 Traitements anticoagulants de la fibrillation auriculaire (FA) Epidémiologie à venir de la FA Apprécier le risque embolique d’une FA (Score CHADS2) Quelle place pour les nouveaux anticoagulants par rapport aux AVK ? Comment les prescrire et quelle surveillance ? Plan
  • 1Sites d’action desanticoagulants Coagulation View slide
  • XII XIIa Voie intrinsèque Voie extrinsèque XI XIa Facteur tissulaire X IX IXa VIIa VII VIII VIIIa Xa V Va ATIII Thrombine II Fibrine Fibrinogène Coagulation View slide
  • XII XIIa Voie intrinsèque Voie extrinsèque XI XIa Facteur tissulaire X IX IXa VIIa VII VIII VIIIa Xa V Va ATIII AVK Thrombine II Baisse taux Fibrine Fibrinogène Anti-vitamine K
  • Héparines- Héparine non fractionnée HéparinesActivité anti thrombine > anti Xa- Héparines de bas poids moléculaire1,7 < Activité anti Xa / anti thrombine < 4 Xa + V Va ATIII Thrombine II Fibrine Fibrinogène Anti-thrombine indirects
  • Per os Voie intra veineuse- Dabigatran : Pradaxa® - Hirudine : Réfludan®(Boehringer Ingelheim®) (Celgene France®)- Ximelagatran : Exanta® - Bivalirudine : Angiox ®(Astra Zeneca®) (Medicines company ®)Retiré du marché en 2006 - Desirudine : Revasc ® Arrêtée en France en octobre 2010 - Thrombine II Fibrine Fibrinogène Anti-thrombine directs
  • Per os- Apixaban : Eliquis®(Bristol Myers Squibb® et Pfizer®) X- Rivaroxaban : Xarelto ®(Bayer®) -- Edoxaban : ? ® Xa(Daiichi Sankyo Company®) V Va Thrombine II Fibrine Fibrinogène Anti-Xa
  • 2Traitement prophylactiquede la maladie veineusethrombo-embolique Maladie veineuse thrombo-embolique
  • Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® RECORD-3 (Genou) NEJM 2008;358:2776-86- Héparine non fractionnée Apixaban : Eliquis® Héparines- HBPM / Arixtra ® ADVANCE-3 (PTH) NEJM 2010;363:2487-98 ADOPT (médical) NEJM 2011;13 Nov 2011 Dabigatran : Pradaxa® - Xa + V Va ATIII - Thrombine II AVK Fibrine Fibrinogène Prévention maladie veineuse thrombo-embolique
  • Indications du traitement prophylactique de la MVTE en pathologie médicalePatient ! 40 ans hospitalisé pour une durée ! 3 jours : Décompensation cardiaque aigüe traitement < 14 joursou Décompensation respiratoire aigüeou Infection sévère Age ! 75 ans Affection rhumatologique inflammatoire aigüe + Cancer Antécédent thrombo-embolique veineux Affection inflammatoire intestinale aigüe Traitement hormonal Insuffisance cardiaque chronique Insuffisance respiratoire chronique Syndrome myéloprolifératifAprès un AVC ischémique : Plutôt HBPM que HNF traitement < 14 joursPoursuite du traitement ! 14 jours si le risque persiste(Accord professionnel)Contention veineuse élastique délivrant 15 à 20 mmHg Prévention maladie veineuse thrombo-embolique 10 Mars 2010
  • Spécialités Chirurgie orthopédique Chirurgie digestive Pathologie médicale Prophylaxie Prophylaxie prolongée malade à haut risque malade à haut risque initiale PTG PTH FHHBPM Arixtra ® 5-9 j 10 jours à 35 jours (PTH) < 14j 1,5 à 2,5 mg/j Lovenox ® 10 jours à 4 semaines (PTH) < 14j 2000 à 4000 UI/j Fragmine ® 10 jours à 35 jours (PTH) < 14j 2500 à 5000 UI Fraxiparine ® < 10 jours ! 0,3 à 0,6 ml Innohep ® < 10 jours ! 4500 UIAnti-thrombine direct Pradaxa ® 10 j (PTG) à 28-35 j (PTH) ! ! ! 2 gélules 110 mg/jAnti-Xa Xarelto ® 2 sem (PTG) à 5 sem (PTH) ! ! ! 10 mg/j AVK ! ! En relais des héparines ! Orgaran ® 7 jours à 10 jours (PTH) Prévention maladie veineuse thrombo-embolique 10 Mars 2010
  • Service Médical Rendu important mais ASMR de bas niveau Spécialités Chirurgie orthopédique Chirurgie digestive Pathologie médicale Prophylaxie Prophylaxie prolongée malade à haut risque malade à haut risque initiale PTG PTH FHHBPM Arixtra ® ASMR III ASMR III ASMR V ASMR V 1,5 à 2,5 mg/j Antécédents MVTE Antécédents MVTE Poids > 50 Kg Poids > 50 Kg Cl créat > 50 ml/min Cl créat > 50 ml/min Innohep ® < 10 jours ! 4500 UI ASMR VAnti-thrombine direct Pradaxa ® 10 j (PTG) à 28-35 j (PTH) ! ! ! 2 gélules 110 mg/j ASMR VAnti-Xa Xarelto ® 2 sem (PTG) à 5 sem (PTH) ! ! ! 10 mg/j ASMR IV Prévention maladie veineuse thrombo-embolique 10 Mars 2010
  • 3Traitement curatif de lamaladie veineusethrombo-embolique Maladie veineuse thrombo-embolique
  • Traitement conventionnel par AVK (INR 2 à 3) : 3 mois 6 mois 1 anHNF Si présenceHBPM MVTE avec facteur facteur liste 1 déclenchant transitoireFondaparinux X (récidive 3%/an) 5j MTVE idiopathique (1er épisode)AVK dès J1 MTVE avec facteur déclenchant persistant (K, thrombophilie) MTVE idiopathique récidivante (Risque de récidive 9%/an) Thrombophilie : Liste 1 Pour décider de prolonger le traitement par AVK au delà de 3 mois : Déficit anti thrombine Déficit homozygote V Leiden On ne doit pas : Mutation homozygote gène prothrombine Thrombophilie multiple - Réaliser de doppler veineux Récidive MTVE - Doser les D-dimères Embolie pulmonaire grave Thrombose superficielle : HTAP Pas d’anticoagulant mais l’Arixtra (2,5 mg/j) a une AMM depuis Juin 2011 pour une durée de traitement de 30 à 45 jours (ASMR V) Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique 2009
  • Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® EINSTEIN-DVT NEJM 2010;363:2499-510 EINSTEIN-Extension NEJM 2010;363:2499-510- Héparine non fractionnée Edoxaban Hokusaï (en cours) EINSTEIN-PE (en cours) Héparines- HBPM / Arixtra ® Apixaban AMPLIFY (en cours) AMPLIFY-Extension (en cours) - Dabigatran : Pradaxa® Xa RE-COVER NEJM 2009;361:2342-52 + V Va RE-MEDY ATIII Abstract ISTH, Juillet 2011 RE-SONATE Abstract ISTH, Juillet 2011 - Thrombine II AVK Fibrine Fibrinogène Pas d’AMM pour le moment pour les nouveaux anticoagulants Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • Rivaroxaban : Xarelto ® Dabigatran : Pradaxa®Bayer® Boehringer Ingelheim ®EINSTEIN-DVT RE-COVERNEJM 2010;363:2499-510 NEJM 2009;361:2342-52Etude de non infériorité Etude de non inférioritéOuvert Double aveugleDurée : 3, 6 ou 12 mois Durée : 6 moisPhlébite proximale Phlébite proximale ou embolie pulmonaire non graveHBPM/HNF ! 5j Rivaroxaban HBPM/HNF ! 5j HBPM/HNF ! 5jpuis relai par 15mg x 2/j (3 sem)Warfarine ou Sintrom ® puis 20mg x 1/j Warfarine Placebo Warfarine Critères d’exclusion Placebo Dabigatran Dabigatran 150 mg x 2/j - Clearance créatinine < 30 ml/min Warfarine Placebo Warfarine - Transaminases > 2 ou 3 N - Contre indication aux AVK - Nécessité AVK pour une autre affection - Espérance de vie < 3 ou 6 mois - Grossesse - P450, endocardite, HTA ! 180/110 (Einstein) - Phlébite ! 14j, antiagrégants, angor instable (Recover) Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • EINSTEIN-DVT RE-COVER NEJM 2010;363:2499-510 NEJM 2009;361:2342-52 AVK Rivaroxaban AVK Dabigatran 20mg x 1/j 150mg x 2/j n=1718 n=1731 n=1266 n=1273Récidives TVP / EP 3% 2,1%* 0,68 (0,44-1,04) 2,1% 2,4% 1,10 (0,65-1,84) (n=51) (n=36) p<0,001 non inf* (n=27) (n=30) p<0,08 sup*Saignements majeurs 1,2% 0,8% 0,65 (0,33-1,30) 1,9% 1,6% 0,82 (0,45-1,48) (n=20) (n=14) p<0,21 non inf (n=24) (n=20)AVC hémorragique ? ? n=3 n=0Transfusions 0,7% 0,6% 1,4% 1,6Tous saignements 8,1% 8,1% 0,97 (0,76-1,22) 2,1% 2,4% 1,10 (0,65-1,84) (n=138) (n=139) p<0,77 non inf (n=27) (n=30)Gastro intestinal ? ? n=35 n=53Bénéfice clinique net 4,2% 2,9%* 0,67 (0,47-0,95) (4%) (4%) Non évalué (n=73) (n=51) p=0,03 non infArrêt de l’étude 4,7% 4,9% 6,8% 9%* p=0,05 (n=81) (n=85) (n=86) (n=115) Saignements majeurs - Saignement extériorisé - Baisse Hémoglobine ! 2g/dl - Transfusion ! 2 Unités - Site critique (intra cranial, articulaire, poumon) - Fatal Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • Rivaroxaban : Xarelto ® Dabigatran : Pradaxa®Bayer® Boehringer Ingelheim ®EINSTEIN-Extended RE-MEDY RE-SONATENEJM 2010;363:2499-510 Abstract ISTH, Juillet 2011 Abstract ISTH, Juillet 2011Etude de supériorité Etudes de non infériorité Etude de supérioritéDouble aveugle Double aveugle Double aveugleDurée : 6 à 12 mois Durée : 6 à 36 mois 6 moisPhlébite proximale ou embolie pulmonaire Phlébite proximale ou embolie pulmonaire déjà traitéesdéjà traitées 6 à 12 mois 3 à 12 mois 6 à 18 mois Placebo Rivaroxaban AVK Dabigatran Placebo Dabigatran 20mg x 1/j 150mg x 2/j 150mg x 2/j Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • EINSTEIN-Extended RE-SONATE RE-MEDY NEJM 2010;363:2499-510 Abstract ISTH, Juillet 2011 Abstract ISTH, Juillet 2011 Placebo Rivaroxaban Placebo Dabigatran AVK Dabigatran 20mg x 1/j 150mg x 2/j 150mg x 2/j n=594 n=602 n=662 n=681 n=1426 n=1430Récidives TVP / EP 7,1% 1,3%* 0,18 (0,09-0,39) 5,6% 0,4%* 0,08 (0,02-0,25) 1,3% 1,8%* 1,44 (0,78-2,64) p<0,001 p<0,0001 p=0,03 (n=42) (n=8) (n=37) (n=3) (n=18) (n=26) p=0,11 p=0,5 0,52 (0,27-1,01)Saignements majeurs 0% 0,7% 0% 0,39% 1,8% 0,9%* p=0,058 (n=0) (n=4) (n=0) (n=2) (n=25) (n=13)AVC hémorragique n=0 n=0 n=0 ?Transfusions n=0 n=4 ? ?Tous saignements 1,2% 6%* 5,19 (2,3-11,7) 1,8% 5,3%* 2,9 (1,5-5,6) 26% 19%* 0,71 (0,61-0,83) p<0,001 p<0,0001 (n=7) (n=36) (n=12) (n=36) (n=373) (n=277)Gastro intestinal ? ? n=0 n=2Bénéfice clinique net 7,1% 2%* 0,28 (0,15-0,53) (5,6%) (0,79%) Non évalué (3,1%) (2,7%) Non évalué P<0,001 (n=42) (n=12) p=0,02Syndrome coronaires ? ? 0,3% 0,4% 0,2% 0,9%* (n=2) (n=3) (n=36) (n=13) Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • Spécialités TV/ EP Poids Inj. Boîte Prix uni. Prix (") Prix (") (UI anti Xa) (seringues) (") (Kg) 6 jours (6 ou 12inj) 10 jours (10 ou 20 inj)Enoxaparine : Lovenox ® +/+ 60 6000 10 79,59 79,59 } 97,59 159,18100 UI anti-Xa/kg x 2/j 2 18 18 - 80 8000 10 88,49 88,49 176,98 2 20,07 20,07 } 108,56 - 100 10000 10 108,86 217,72 217,72Dalteparine : Fragmine ® +/- 50 5000 6 37,57 75,14 112,71 } 125,92100 UI anti-Xa/kg x 2/j 2 13,21 - 13,21 75 7500 10 66,98 66,98 133,96 2 15,03 15,03 } 82,01 - 100 10000 10 83,63 108,86 167,26 2 18,93Nadroparine : Fraxiparine ® +/- 60 (5100 UI/inj) 5700 6 44,90 89,80 134,70 } 150,7485 UI anti-Xa/kg x 2/j 2 16,04 - 16,04 80 (6800 UI/inj) 7600 10 89,07 66,98 178,14 2 20,21 15,03 } 109,28 - 100 (8500 UI/inj) 9500 2 20,21 121,26 202,10(Nadroparine : Fraxodi ® +/- 60 (10260 UI/inj) 11400 6 130,89 130,89 130,89 2 30,03 - 30,03 } 190,95171 UI anti-Xa/kg x 1/j) 80 (6800 UI/inj) 15200 10 164,55 - 164,55 2 37,08 111,24 - 100 (8500 UI/inj) 19000 10 164,55 - 164,55 2 37,08 111,24 Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • Spécialités TV/ EP Poids Inj. Boîte Prix uni. Prix (") Prix (") (UI anti Xa) (seringues) (") (Kg) 6 jours (6 prises) 10 jours (10 prises)Tinzaparine : Innohep ® +/+ 60 (10500 UI/inj) 10000 10 109,07 - 109,07 2 24,90 74,7 -175 UI anti-Xa/kg x 1/j 80 (14000 UI/inj) 14000 10 134,29 - 134,29 2 30,81 92,43 - 100 (17500 UI/inj) 18000 10 169,07 - 169,07 2 38 114 -Fondaparinux : Arixtra ® +/+ < 50 Kg 5 mg 10 161,33 - 161,33 2 36,45 109,35 -< 50 Kg : 5 mg x 1 /j 50-100 Kg 7,5 mg 10 161,33 - 161,3350- 100 Kg : 7,5mg x 1/j 2 36,45 109,35 ->100 Kg : 10 mg x 1/j > 100 Kg 10 mg 10 161,33 - 161,33 2 36,45 109,35 - Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • Spécialités Dosage Boîtes Prix Posologie Prix (") Prix (") boîte (")) 6 mois 1 anAVKWarfarine Coumadine ® 2 mg 20 cp 2,25 2 mg /j 21 42 5 mg 30 cp 6,90 5 mg /j 42 84 7,5 mg /j 63 126Acenocoumarol Sintrom ® 4 mg 30 cp 2,85 1 mg /j 16 32 4 mg /j 17 35 Mini Sintrom ® 1 mg 20 cp 1,72 6 mg /j 26 52Fluindione Préviscan ® 20 mg 30 cp 3,92 10 mg /j 12 24 20 mg /j 24 48 30 mg /j 36 72Anti-thrombine directDabigatran Pradaxa ® 75/110 mg 30 gél 83,39 110 mg x 2 /j 1000 ? 2000 ? 150 mg ? ? 150 mg x 2 /j ? ?Anti-XaRivaroxaban Xarelto ® 10 mg 30 gél 189,83 10 mg /j 1139 ? 2278 ? 15 mg ? ? 15 mg x 2 /3 sem ? ? 20 mg ? ? 20 mg /j ? ? Prix Dabigatran / Xarelto en curatif non fixés Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • Coût du suivi d’un patient sous AVKPrélèvement Technicien IDE IDE libérale Prélèvement Pharmacien biologiste 3,78 " 4,72 " 4,73 " 2,30 " (2km) puis 0,35 " / kmTransport VSL 3,78 " (3 km) puis 0,85 " / km (Non remboursé)LaboratoireDosage biologique B20 5,4 "Forfait sécurité B12 3,24 " 9,99 "Frais de dossier B5 1,35 " Coûts directs Coûts indirectsVisite médicale 23 " 14 contrôles / an Coûts accidents + hémorragiques = 570 " / an ? ? Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • Conclusion : Les nouveaux anticoagulants sont une alternative aux AVK Rivaroxaban Dabigatran 20mg x 1/j 150mg x 2/jAvantages par rapport aux AVK InconvénientsNe sont pas inférieurs pour les récidives de TVP ou d’EP Attention aux interactions médicamenteuses(Non inférieur pour le Dabigatran, Supérieur pour le Rivaroxaban) Attention aux contre-indicationsNe sont pas inférieurs pour les hémorragies graves Clearance Créatinine < 30 ml/minNe nécessitent pas de contrôles biologiques Insuffisant hépatique (transaminases > 2N) Angor instable (Dabigatran) ?Pas de relai Héparine / Rivaroxaban Ne nécessitent pas de contrôles biologiquesDemi vie courte Pas d’antidote Pas d’AMM pour le moment Prix ?? Intérêt dans un traitement prolongé après TVP / EP ? Moins de récidives de TVP / EP après un traitement de durée conventionnelle par AVK au prix de plus d’événements hémorragiques non graves (Notamment gasto intestinaux pour le Dabigatran). Traitement curatif maladie veineuse thrombo-embolique
  • 4Fibrillation auriculaireUne maladie d’avenir Fibrillation auriculaire
  • Evolution démographique de la population française La population augmente en nombre 1960 1970 1980 1990 2000 2007 2020 2030 2040 2050 2060http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320Mise à jour Octobre 2010 AC/FA une maladie d’avenir…
  • Evolution démographique de la population française L’espérance de vie à la naissance augmente considérablementhttp://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320Mise à jour Octobre 2010 AC/FA une maladie d’avenir…
  • Evolution démographique de la population française La population vieillit … 1960 1970 1980 1990 2000 2007 2020 2030 2040 2050 2060http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320Mise à jour Octobre 2010 AC/FA une maladie d’avenir…
  • Projection du nombre de cas de fibrillation auriculaire (USA) Nombre de cas (millions) Miyasaka, Circulation 2006;114:119-125 AC/FA une maladie d’avenir…
  • Usage des AVK chez 11082 patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire % % % %Utilisation de la warfarine chez les Parmi les patients éligibles aux AVKpatients éligibles aux AVK (%) % 30 à 45% ne reçoivent pas le traitement * (n=1064) (n=1596) (n=3707) (n=3752) (n=963) * Registres américains et européens Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular AF Go, Ann Intern Med 1999;131:927-934 Sous usage des AVK dans la vraie vie
  • Temps passé dans la zone thérapeutique (2<INR<3) % temps passé dans la zone (1) (2) Comparaison des 2 études (Pr Mabo, Rennes)(1) Kalra, BMJ 2000;320:1236-9(2) Samsa, Arch Intern Med. 2000;160:967-973 Qualité de l’anticoagulation insuffisante
  • 600000 patients en France sont traités par AVK soit 1% de la populationAccidents hémorragiques sont au 1er rang des accidents iatrogènes : -13% des hospitalisations pour effet indésirable des médicaments - 17000 hospitalisations / an Source HAS 2008 - 4000 décès par an Nécessité de trouver de nouveaux anticoagulants ayant un meilleur profil efficacité / sécurité Effets iatrogènes des AVK
  • Risque d’AVC chez les patients en Fibrillation auriculaire sans AVK Score C H A D S 2 Congestive heart failure 1 point (récente) Taux d’AVC pour 100 patients x années Histoire d’Hypertension 1 point Age ! 75 ans 1 point Diabète 1 point Stroke 2 points Californie Connecticut LouisianeNRAF Maine Missouri New Hampshire Score CHADS2 VermontValidation of clinical classification schemes for predicting strokeGage, JAMA 2001;285:2864-70 Score CHADS2
  • * Autres facteurs de risque Score CHADS2 ! 2Age 65-74 ansFemmePathologie vasculaire Non Oui Age ! 75 ans Non Oui ! 2 autres facteurs de risque* Non Oui Anticoagulants 1 autre facteur de risque * Non Oui Anticoagulants (ou aspirine) Rien (ou aspirine) Stratégie thérapeutique ESC Guidelines
  • Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Pradaxa® Xarelto ® Eliquis®Laboratoire Boehringer Ingelheim® Bayer® Bristol Myers Squibb® & Pfizer®Action Inhibiteur compétitif Inhibiteurs directs du facteur Xa direct de la thrombineBiodisponibilité 6,5% > 80% > 50%Excrétion 80% rénale 70% rénale 27% rénaleT-max 0,5 à 2 heures 2 à 4 heures 3 à 4 heuresDemi-vie 12 à 17 heures 7 à 11 heures 12 heures AC/FA une maladie d’avenir…
  • Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Pradaxa® Xarelto ® Eliquis® Inhibiteurs Glyc P-gp Inhibiteurs du CYP3A4 et de la Glyc P-gpInteractions Ketoconazole Amiodarone Ketoconazole (Fluconazole possible) Ciclosporine Quinidiniques Itraconazole Tacrolimus Verapamil Voniconazole Inhibiteurs protéase VIH Posaconazole Inhibiteurs protéase VIH Inducteurs du CYP3A4 Rifampicine Carbamazepine Phénytoïne Phénobarbital Millepertuis Clearance créatinine # 30 ml/min Clearance créatinine # 15 ml/min (! 30<cl créatinine<49 ml/min) (! 16<cl créatinine<29 ml/min)Contre indic. (! 30<cl créatinine<49 ml/min + médicaments) Insuffisance hépatique Hépatopathie avec coagulopathie Grossesse Grossesse AC/FA une maladie d’avenir…
  • Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® ROCKET-AF NEJM 2011;365:883-91- Héparine non fractionnée Edoxaban ENGAGE-AF (en cours) Héparines- HBPM Apixaban AVERROES NEJM 2011; 364 : 806-17 ARISTOTLE NEJM 2011; 365 : 981-92 - Dabigatran : Pradaxa® Xa RE-LY NEJM 2009;361:1139-51 + V Va ATIII - Thrombine II AVK Fibrine Fibrinogène Pas d’AMM pour le moment pour les nouveaux anticoagulants Fibrillation auriculaire
  • RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 NEJM 2011; 364 : 806-17 AVK Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban Aspirine Apixaban 110 ou 150mg x 2/j 20 mg /j 5mg x 2/j 5mg x 2/jn=6022 n=6015 et 6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 n=2791 n=2808 Simple aveugle Double aveugle Etudes de non infériorité Etude de supériorité Critères d’inclusion FA < 6 mois FA à l’inclusion FA à l’inclusion FA < 6 mois 2 épisodes ! 15 j dans les 2 mois ! 50 ans + + + + ! 75 ans ! 75 ans ! 75 ans ! 75 ans Atcd AVC/AIT Atcd AVC/AIT/ Embolie syst. Atcd AVC/AIT/ Embolie syst. Atcd AVC/AIT NYHA ! 2 dans les 6 mois HTA traitée HTA traitée HTA traitée FE # 40% Diabète traité Diabète traité Diabète traité Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque < 3 mois NYHA ! 2 à l’inclusion 65-74 ans + Diabète traité FE # 35% FE # 35% FE # 35% HTA traitée Coronaropathie Artériopathie (Au moins 1 critère) (Au moins 1 critère dont AVC (Au moins 1 critère) + sinon au moins 3 critères) Non éligible aux AVK CHADS2 1 33% 1 - 1 34% 1 34% 2 35% 2,1 2 13% 3,5 2 36% 2,1 2 36% 2 !3 32% 3 43% !3 30% !3 30% 4 29% 5 13% 6 2% Fibrillation auriculaire
  • RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 NEJM 2011; 364 : 806-17 AVK Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban Aspirine Apixaban 110 ou 150mg x 2/j 20 mg /j 5mg x 2/j 5mg x 2/jn=6022 n=6015 et 6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 n=2791 n=2808 Critères d’exclusion Valvulopathie sévère ? Fibrillation auriculaire réversible Valvulopathie chirurgicale AVC < 6 mois Rétrécissement mitral AVK au long cours Cl créatinine # 30 ml / min AVC < 7 jours Haut risque hémorragique Hépatopathie active Cl créatinine # 25 ml / min Ulcère actif Plaquettes < 100000 /mm3 Grossesse Nécessité d’AVK Hb < 10 g /dl Aspirine > 165 mg/j AVC < 10 j Aspirine et clopidogrel Alcool / drogue Antisocial Espérance de vie < 1 an AVC < 6 mois Saignement majeur ≤ 6 mois Cl créatinine # 25 ml / min Hépatopathie active SGOT/SGPT ! 2N Bilirubine ! 1,5N Allergie aspirine Utilisation Thienopyridine Fibrillation auriculaire
  • RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 NEJM 2011; 364 : 806-17 AVK Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban Aspirine Apixaban 110 ou 150mg x 2/j 20 mg /j 5mg x 2/j 5mg x 2/jn=6022 n=6015 et 6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 n=2791 n=2808 Durée de suivi 2 ans 1,9 ans 1,8 ans 1,1 ans Temps moyen passé dans la zone thérapeutique (2 # INR # 3) 64% 55% 62,2% - Arrêt du traitement 16,6% 20,7% 21,2% 22,2% 23,7% 27,5% 25,3% 20,5% 17,9% Fibrillation auriculaire
  • RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban 110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 0,91 (0,74-1,11) 0,88 (0,75-1,03) 0,79 (0,65-0,95)Critère Iaire efficacité p<0,001 non inférieur p<0,001 non inférieur p<0,001 non inférieur AVC isch. & hémor. / 1,69%/an 1,53%an* 1,11%an* 2,4%/an 2,1%an* 1,6%/an 1,27%an* embolies syst. (n=199) (n=189) (n=134) (n=306) (n=269) (n=265) (n=212) 0,66 (0,53-0,82) p=0,01 supérieur p<0,001 supérieurCritères IIaire efficacité nsAVC ischémiques 1,20%/an 1,34%an 0,92%an* 1,05%/an 0,97%an (n=142) (n=159) (n=111) (n=175) (n=162) 0,76 (0,60-0,98) ns p=0,03 nsDécès toutes causes 4,13%/an 3,75%an 3,64%an (n=487) (n=446) (n=438) 0,88 (0,77-1) p=0,051 Fibrillation auriculaire
  • RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban 110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 0,80 (0,69-0,93) 0,69 (0,60-0,80)Critère Iaire sécurité p=0,003 supérieur p<0,001 non inférieur Saignements majeurs 3,36%/an 2,71%an* 3,11%an 3,4%/an 3,6%an 3,09%/an 2,13%an* (n=397) (n=322) (n=375) (n=386) (n=395) (n=462) (n=327) "Hb ! 2g/dl Transfusion ! 2U ns ns Hémorragie critique Hémorrragie « létale » Fatale Intra crânienne "Hb ! 5g/dl Transfusion ! 4U Recours à une chirurgie Recours aux inotropes +Saignements majeurs 1,80%/an 1,22%an* 1,45%an* - -menaçant le pronostic (n=45) (n=14) (n=12)vital 0,68 (0,55-0,83) p<0,001 supériorité 0,68 (0,55-0,83) p<0,001 0,81 (0,66-0,99) p=0,04Gastro intestinal 1,02%/an 1,12%an 1,51%an* 2,2%/an 3,2%an* ns (n=120) (n=133) (n=182) (n=154) (n=224) 1,5 (1,19-1,89) p<0,001 Fibrillation auriculaire
  • RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban 110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120AVC hémorragiques 0,38%/an 0,12%an* 0,10%an* 0,7%/an 0,5%an* 0,47%/an 0,24%an* (n=45) (n=14) (n=12) (n=84) (n=55) (n=78) (n=40) 0,31 (0,17-0,56) 0,67 (0,47-0,93) 0,51 (0,35-0,75) p<0,001 p=0,02 p<0,001 0,26 (0,14-0,49) p<0,001 nsBénéfice clinique net 7,64%/an 7,09%an 6,91%an* 6,3%/an 5,9%an 7,20%/an 6,13%an* (n=901) (n=844) (n=832) (n=747) (n=691) (n=1168) (n=1009) AVC toutes causes Embolies systémiques Embolie pulmonaire 0,91 (0,82-1) 0,85 (0,78-0,92) Infarctus p=0,04 p<0,001 Décès Hémorragies majeuresDyspepsie 5,8% 11,8%* 11,3%* (n=348) (n=707) (n=688) p<0,001 Fibrillation auriculaire
  • RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 Réduction relative AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban du risque 110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 Critère Iaire efficacité -9% AVC isch. & hémor. / Non inférieur - 21 % - 21 % Non inférieur Supérieur embolies syst. - 34 % SupérieurCritère Iaire sécurité Saignements majeurs - 20 % +4% - 31 % Supérieur Supérieur NS -7% NS Fibrillation auriculaire
  • Conclusion : Les nouveaux anticoagulants sont une alternative aux AVK Dabigatran Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/jAvantages par rapport aux AVK InconvénientsSont au moins non inférieurs voir supérieurs Attention aux interactions médicamenteuses(Dabigatran 150mg x 2/j) pour la survenue d’AVC / embolies Attention aux contre-indicationsMoins d’AVC hémorragiques Clearance Créatinine < 30 ml/min Insuffisant hépatique (transaminases > 2N) Angor instable (Dabigatran) ?Ne sont pas inférieurs pour les hémorragies graves(supérieur pour le Dabigatran 110mg x 2/j) Ne nécessitent pas de contrôles biologiquesNe nécessitent pas de contrôles biologiques Pas d’antidoteDemi vie courte Pas d’AMM pour les autres… ce jourAMM pour le Dabigatran Prix ?? Fibrillation auriculaire
  • AMM : Dabigatran Dabigatran 110mg x 2/j Dabigatran 150mg x 2/jPas toutes les fibrillations auriculaires Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque suivants : - Antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique - Fraction d’éjection < 40% - Insuffisance cardiaque symptomatique, classe NYHA ! 2 - Age ! 75 ans - Age ! 65 ans associé à l’une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle Fibrillation auriculaire
  • Contre indications : Dabigatran - Hypersensibilité à la substance active - Clairance créatinine < 30 ml/min (Cockroft) Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée - Saignement évolutif cliniquement significatif à un ou plusieurs facteurs de risque suivants : - Lésion organique susceptible de saigner - Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase - Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur l’hémostase - Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l’itraconazole et le tacrolimus - Grossesse Fibrillation auriculaire
  • Mises en garde : DabigatranRisque hémorragique accru Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients- adultes, présentantet 50fibrillation atriale )non valvulaire associée Clairance entre 30 une ml/min * (Cockroft à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :- Age > 75 ans * Réduction de posologie* ?- Poids < 50 Kg * Dabigatran Dabigatran 150mg x 2/j 110mg x 2/j- Co-médication * avec aspirine, clopidogrelAINS- Co-médication avec les inhibiteurs de laP-glycoprotéïne : Amiodarone Quinidine Vérapamil* Fibrillation auriculaire
  • Conclusions :- Respecter l’AMM vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients Prévention de l’accident adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :- Evaluer le rapport bénéfice / risque individuel- Ré-évaluation régulière de la fonction rénale- Ré-évaluation régulière du risque hémorragique(Age, oesophagite/ulcère, co-médications nouvelles…) Fibrillation auriculaire