Working Paper for Industry Studies Association 2011 Annual ConferencePittsburgh, PA, USA                                  ...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics1 Project Background and Pr...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics        The scope of these ...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economicsundertake activities to clo...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsEU’s EMEA, Japan, Brazil, e...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsTable 1: Market(s) served w...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics       Changes around qual...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics    90%    80%    70%    60...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsThese three metrics are pre...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics    6    5    4    3    2  ...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsFor example, based on the p...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economicswithout a reported quality ...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsTable 5: Potential logics o...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economicsetc); and inspection outcom...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics4 References Armstrong, M.,...
WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsU.S. FDA. About the Center ...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Preliminary site survey data for biopharmaceutical manufacturing regulatory economics

675
-1

Published on

Published in: Health & Medicine, Business
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
675
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
4
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Preliminary site survey data for biopharmaceutical manufacturing regulatory economics

  1. 1. Working Paper for Industry Studies Association 2011 Annual ConferencePittsburgh, PA, USA WORKING PAPER: Preliminary Site Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics CURRENT AUTHORS: Domike, R.D.1,2; Macher, J.T.1,3; Pande, R.1; Barone, P.W.1; Springs, S.L.11: M.I.T. Center for Biomedical Innovation, M.I.T., USA2: School of Business, University of Prince Edward Island, Canada3: McDonough School of Business, Georgetown University, USA ABSTRACT: Efforts to understand and quantify trade-offs and economics relevant to the regulation of biopharmaceutical manufacturing sites from the perspective of the US FDA are underway. Preliminary results from a site survey that includes fifteen sites and thirty-one products manufactured in North America, Europe, and Asia are presented. These preliminary results suggest that sites expect more types of drivers or influencers regarding their quality activities, with particularly increased expectations of the role of new technology, cost reduction, and the pursuit of new markets. Also reported are the site perceptions of the presence of variation between inspections completed at their facilities. With the product- specific data, logistic regression suggests that the presence of a self-reported quality deviation is statistically related to whether the product was previously produced elsewhere at similar scale, use of advanced analytical approaches, regular manufacturing, use of mammalian cell culture, and whether the site considers the process relatively complex. Ongoing efforts and research objectives of the full project are described, with particular focus on incorporating US FDA inspection data. Page 1 of 16  
  2. 2. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics1 Project Background and Preliminary Work Completed to Date 1.1 Background  The use of biopharmaceutical products has increased dramatically over the past twenty years and is expected to continue  to  increase  in  volume  and  importance  in  years  to  come.    Current  worldwide  market  is  approximately  $100 billion and expected to double by 2020.  Compared to small molecule pharmaceuticals, biopharmaceuticals represent approximately 7.5% of marketed products, but 32% of pipeline research programs.  Biopharmaceuticals are currently in use  or  development  to  help  humans  fight  diseases  such  as  cancer,  viral  infections,  diabetes,  hepatitis  and  multiple sclerosis.    Biopharmaceuticals  are  common  in  high  importance  situations:  in  cases  of  life‐saving  or  end‐stage applications, biopharmaceuticals are administered with nearly twice the frequency of small molecule pharmaceuticals.  Biopharmaceuticals  are  pharmaceuticals  manufactured  by  biotechnology  methods,  involving  live  organisms  or their active components.  Types of biopharmaceuticals include recombinant proteins, (monoclonal) antibodies, vaccines, and  blood/plasma‐derived  products.    The  biological  nature  and  criticality  of  the  products  result  in  complex manufacturing, quality assurance, and supply chain management.  The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is tasked with ensuring public safety and health in the production of  biopharmaceuticals  consumed  within  the  United  States.  Federal  statutes  mandate  that  firms  manufacturing biopharmaceutical products for human administration operate under standards termed “current Good Manufacturing Practices”  (cGMPs),  which  require  that  all  drug  products  and  drug  components  be  in  conformance  with  guidelines related  to  safety  and  have  the  identity,  strength,  quality  and  purity  that  they  purport  or  are  represented  to  possess. Beyond manufacturing establishment inspection, the FDA is also tasked with the responsibility of recalling defective or potentially harmful FDA‐regulated products, which can entail either removing them from the market or correcting the underlying  problems.  The  responsibility  of  these  activities  falls  under  the  Center  for  Drug  Evaluation  and  Research (CDER)  of  the  FDA.  CDER  faces  a  significant  challenge  in  fulfilling  their  regulatory  mission,  given  the  increasing complexity of biopharmaceutical manufacturing and the increasingly global nature of biopharmaceutical production.   CDER  is  faced  with  the  difficult  tasks  of  inspecting  all  manufacturing  establishments  that  produce biopharmaceutical products for U.S. consumption at least once every two years, as well as monitoring and alerting the public  of  any  product‐related problems  that  exist.  While  some effort  is  made  in focusing  investigational  resources  on those establishments that are considered most critical to public health, CDER must make inspection decisions across a range of establishments—from raw materials to intermediate products, fill and finish services, and final products.   Page 2 of 16  
  3. 3. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics The scope of these myriad activities is against a backdrop of an increasingly complex regulatory environment. Over the past decade, the sheer number and unique geographic locations of biopharmaceutical manufacturing facilities requiring  inspection  have  increased  substantially.  Many  new  biopharmaceutical  manufacturing  sites  have  been established—many  in  China  and  India.  New  sites  in  China  and  India  represent  greater  than  40%  of  FDA‐registered foreign  pharmaceutical  locations—making  inspection  and  oversight  increasingly  costly  and  cumbersome  (Woo, Wolfgang  and  Batista  2008).  The  net  effect  of  these  two  factors  has  increased  the  complexity  with  which  CDER structures its cGMP inspection and recall programs, given the limited resources (in both dollars and people) available.  1.2 Full Project Intent  The full intent of this research project seeks to examine the effect of globalization on regulatory compliance for biopharmaceutical product manufacturing, the behavior of manufacturing firms in this environment, and the impact of FDA policy on biopharmaceutical manufacturing regulatory performance.    A  central  motivation  for  this  research  is  the  increasing  complexity  and  globalization  of  biopharmaceutical manufacturing.  This  combination  has  increased  the  policy  challenges  for  effective  safety  regulation  by  the  FDA,  and enhanced the potential for manufacturers to locate in environments where regulation may be less onerous. While the research will be largely empirical, it is grounded in theoretical work on optimal regulation, and will have implications for improving regulation and policy.   Most prior economic analyses of the regulatory process are based on principal‐agent models that incorporate asymmetric information assumptions between the regulator and the firm, whereby the regulator attempts to optimize its use of limited resources to provide oversight of the firms. This central tenant of asymmetric information has led to research on the design of optimal regulatory mechanisms in an attempt to better align regulator incentives with those of firms they regulate (e.g., Armstrong and Sappington, 2007; Baron, 1989; and Laffont and Martimort, 2002).   Additional  research  in  the  modeling  of  regulation  examines  whether  regulators  act  rationally  toward  or  are influenced  by  various  interest  groups.  This  general  theory  of  “regulatory  capture”  treats  the  regulator  as  a  single, monolithic  and  homogenous  entity  (Beard,  Kaserman  and  Mayo,  2003;  Becker,  1983;  Laffont  and  Tirole  1991;  Olson, 1995;  Spiller,  1990;  Weingart  and  Moran,  1983).  While  the  existing  literature  on  regulatory  design  and  modeling  has advanced understanding of the regulatory process, the actual implementation of suggested schemes is rare (e.g., Blank and  Mayo,  2007).  Some  proposed  reasons  for  this  outcome  include  the  costs  associated  with  making  changes  in  an existing regulatory interaction; assumptions that information asymmetry is static (however in practice, regulators may  Page 3 of 16  
  4. 4. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economicsundertake activities to close the information gap); the lack of “real” data in regulatory modeling; and assumptions that the regulator acts as a homogenous entity (e.g., Macher, Mayo and Nickerson, 2009).   The  FDA  is  aware  of  the  existing  challenges  and  trade‐offs  associated  with  monitoring  the  safety  of  drug products  consumed  within  the  U.S.  Towards  framing  a  coordinated  solution  to  these  challenges  and  trade‐offs,  the agency has actively pursued a risk‐based approach to manufacturing establishment inspection (U.S. FDA, 2004), and an active  reporting  and  monitoring  system  for  recalls.  Explicit  inputs  to  the  FDA  risk‐based  facility  inspection  selection include  the  types  of  products  manufactured  (e.g.,  prescription  (Rx)  versus  over‐the‐counter  (OTC)  drug  products, therapeutic  classes,  approved  versus  unapproved  drug  products);  the  control  and/or  contamination  potential  of  the manufacturing environment (e.g., facility size, facility type, number of drug products, sterility requirements, etc.); and cost (e.g. domestic versus international locations). More practical outcomes of the risk‐based approach include which manufacturing establishments to inspect and when, as well as how much time and how many resources to dedicate to each inspection.  Additionally, the FDA has recently allowed a comprehensive review of their inspection patterns and outcomes on pharmaceutical manufacturing facilities worldwide (Macher, Mayo and Nickerson, 2009). The compiled data covers in  excess  of  10,000  inspections  at  2,400  manufacturing  facilities  from  1990‐2003.  These  data  provide  insight  into  the determinants  of  inspection  frequency  and  inspection  outcomes.  The  empirical  analyses  uncover  several  interesting findings  in  FDA  inspection  patterns  and  outcomes.  For  instance,  substantial  regulator  heterogeneity  exists  in  the propensity of FDA investigators to find manufacturing establishments in violation of regulatory standards which, in part, are  found  to  depend  on  the  amount  and  type  of  training  investigators  receive  and  the  frequency  with  which investigators  participate  in  inspections.  Another  finding  examines  inspection  patterns  at  international  facilities. Moreover,  foreign  manufacturing  establishments,  in  comparison  to  domestic  (U.S.‐based)  manufacturing establishments experience: 1) lower frequencies of inspection; 2) greater rates of citations of mild noncompliance; and 3) comparable rates of citations of significant noncompliance.   This full research project’s intent is to build on the learning from pharmaceutical manufacturing and focus on the regulatory economics of biopharmaceutical manufacturing.  Data will be collected from FDA databases on inspections and product non‐compliance.  Additionally, a survey of biopharmaceutical manufacturing sites will be completed to understand the perceptions and activities of the firms.  Results will hopefully have the potential to aid CDER and FDA in better designing and refining regulatory approaches toward foreign manufacturing establishments is seen as beneficial. Moreover, with calls for increased harmonization between and among different drug agencies (e.g.,  Page 4 of 16  
  5. 5. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsEU’s EMEA, Japan, Brazil, etc.), leadership by the FDA in this area will also likely have positive impact on health regulators worldwide (Vogel, 2002). Finally, biopharmaceutical manufacturing may represent a special (and important) case for consideration, given the complexity, limited analytical tools for ensuring quality, and risk associated with manufacturing globally. 1.3 Preliminary Work Completed to Date To date, a comprehensive survey on topics related to site characteristics, quality approaches, quality activities, perception of relative consistency of regulators, product‐level process details, and product‐level compliance performance has been developed, tested, and deployed.  The firm survey is being administered as a secure web‐based questionnaire and full deployment was initiated in March, 2011. The individuals selected for inclusion as survey respondents have been manufacturing plant managers or their representatives and, once the required information is readily available, requires 30‐60 minutes to complete. In the first six weeks of the survey being deployed, fifteen (15) sites representing thirty‐one (31) commercially manufactured products have completed the survey and it is the data from these preliminary results that are presented and discussed in this working paper.  2 Preliminary Results and Discussion 2.1 Site‐Level Results The following characteristics summarize the fifteen (15) biopharmaceutical manufacturing sites that are including in this preliminary results and discussion:   Geographic location: Five each are from Asia, Europe, North America   Market(s) served: The market(s) served as a function of manufacturing site location are presented in Table 1 and of  the five Asian biopharmaceutical manufacturing sites surveyed to date, only one provides product outside of Asia   Age of site: Five sites are ten years of age or less and the sample average age is twelve years   Contract manufacturing: Six sites do less than 20% of their production volume for others and five do greater than 80%  of their production volume for others as contract manufacturers   Batch capacity: Four sites have less than 1,000 liters of batch capacity and seven have between 1,000 and 5,000 liters   Perfusion capacity:  Six sites have no perfusion capacity and six have 100 to 1,000 liters of perfusion capacity  Page 5 of 16  
  6. 6. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsTable 1: Market(s) served with biopharmaceutical product based on physical location of manufacturing site  Manufacturing Site Location North  Europe  Asia (n=5) America (n=5) (n=5) USA 100% 80% 20% Market(s) Served Europe 80% 100% 20% Canada 60% 60% 0% Japan 60% 60% 20% Asia 60% 40% 80% Middle East 60% 40% 0% South America 40% 40% 0%  Three site‐level intentions of the survey of biopharmaceutical manufacturing sites that can be discussed with the preliminary survey data include:   What, in practice, drives quality efforts at the sites both experienced in the past and expected in the future?   To what extent are the sites undertaking common quality activities to increase the effectiveness of their quality  assurance and control?   What perspectives do the sites have of the regulators in terms of relative consistency between inspections? Preliminary answers to these three questions are described in the following sub‐sections using the data available to date from the survey of biopharmaceutical manufacturing sites.  A number of other questions related to site location will be considered once more survey data and FDA inspection data is collected – these are discussed in a later section of this working paper and described as ongoing efforts. 2.1.1 Quality Drivers and Activities 2.1.1.1 Quality drivers past and anticipated future As part of the survey of biopharmaceutical manufacturing sites, each site was asked to identify significant sources, or drivers, for changes in quality efforts and activities at their site.  The respondents indicated whether the quality drivers had been experienced by the site in the past, are anticipated drivers for the site in the future, both, or neither past nor future.  The preliminary results from the survey of the sites are presented in Figure 1 ordered from left to right in descending order of fraction of sites identifying the type of driver as one that has historically been experienced.  Of particular note, albeit based on preliminary data, are the following:  Page 6 of 16  
  7. 7. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics  Changes around quality approach and activities driven by the regulator, although not necessarily due to site non‐ compliance, was the most frequently experienced driver   Drivers potentially directly related to profitability of the product (cost reduction and pursuit of new markets) have  been very infrequently experienced   A number of drivers of quality approach and activities are expected to be experienced by more than twice the  number of sites that have experienced them to date, specifically the introduction of new technology, cost reduction,  and pursuit of new markets – perhaps based on a hope for more efficient and profitable future or based on current  economic climate   The number of types of quality drivers expected to be experienced per site is significantly higher than the number of  types of quality drivers historically experienced per site, increasing from an average of 39% to 62% (excluding the  “Other” category) suggesting that, in the future, sites will have more drivers of change in quality approach and  activities – these different drivers could have different outcome priorities (e.g. cost reduction and anticipated  regulatory change) and therefore involve trade‐off decisions for the sites  Page 7 of 16  
  8. 8. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Non‐compliance Equipment Change from Regulator New Technology Other Raw Material Management Objective Scale‐up Production Process Cost Reduction Pursuit of New Markets Past Drivers Experienced Expected Future Drivers  Figure 1: Experienced and expected drivers of quality activities and resources (preliminary data: number of respondents ranges within 7 and 11) 2.1.1.2 Site‐Level Quality Activities Three quality efforts and activities about which the biopharmaceutical manufacturing sites were surveyed are presented in Table 2 for each of the sites that provided sufficient detail for analysis in this area of the survey.  The three metrics associated with quality effort and activity shown are:   Fraction of total technical personnel at the site that are part of the quality control (QC) and quality assurance (QA)  divisions of the site – this quantity was calculated from number of personnel in each division and is color‐coded from  red (0%) to green (100%)   Site‐reported extent of using multi‐disciplinary (including engineering, technical support, etc.) internal quality teams  with color‐coding from red (1 = low use) to green (5 = high use)   Number of third party inspections (as practice for inspections from regulators) conducted in the past five years with  color‐coding from red (0) to green (10)  Page 8 of 16  
  9. 9. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsThese three metrics are presented alongside a relevant quality performance outcome of reported deviation at the commercial scale for any of the products produced at the site (where reported) within the past five years with color‐coding of red for deviation reported and green for reporting that no deviations were encountered.  The one site that ranks high in quality activity intensity for both internal and external efforts is also the one site reporting that no deviations were encountered.  Sites having strong focus on either internal or external activities, but not both, were amongst those reporting deviations.  Conclusions beyond these observations may be possible in the ongoing work as details of regulatory performance will be collected and a larger data set from the survey will be available. Table 2: Intensity of quality activities and associated presence of reported deviation in commercial product with color‐coding from red (low intensity, negative outcome) to green (high intensity, positive outcome)   2.1.2 Perception of Interaction with Regulatory Bodies As noted previously, recent quantitative analysis of FDA inspection data of the manufacture of small molecule pharmaceuticals identified the presence of statistically significant differences in inspection outcomes for different FDA inspectors (Macher, Mayo and Nickerson, 2009).  A similar analysis for biopharmaceutical manufacture using FDA inspection data is intended to be completed as part of the ongoing work of this research project.  As part of the preliminary biopharmaceutical manufacturing site survey results, a histogram of site‐reported perception of significant variation between inspections completed by the FDA compared to the EMA as well as significant variation between inspections by the same agency is presented in Figure 2.  Only sites familiar with inspections by both agencies provided responses.  In this preliminary data, respondents were more likely to perceive variation within a given agency than between the FDA and EMA.  The logic for this may be that the responses are framed relative to expectations, such that variation from a single agency appears more obvious than variation between agencies and is therefore more likely to be recalled.  Page 9 of 16  
  10. 10. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics 6 5 4 3 2 1 0 Strongly  Somewhat  Neither Agree  Somewhat Agree Strongly Agree Disagree Disagree Nor Disagree FDA ‐ EMA Within FDA Within EMA  Figure 2: Site perceptions of whether significant variation exists across inspections based on experience 2.2 Product‐Specific Results The following characteristics summarize the thirty‐one (31) biopharmaceutical products that are including in this preliminary results and discussion:   Geographic location: Fifteen of the products are produced at sites in North America, ten in Europe, and six in Asia   Processing: Twenty two of the products were produced by mammalian cell culture, nine by microbial fermentation   Prior production: Three of the products were reported as being produced previously elsewhere at a similar scale   Complexity: Fourteen of the products were site‐reported as significantly complex   Role of Quality by Design (QbD) and continuous improvement (CI) initiatives: Four of the products were site‐reported  as being significantly impacted by one or both of these initiatives   Advanced analysis: Eight of the products were site‐reported as being significantly impacted by novel process  analytical technology, management information systems, and/or multivariate data analysis   Regularly manufactured: Eighteen of the products were site‐reported as being regularly produced at that site Correlations of significance between these characteristics for the products in the preliminary survey data are presented in Table 3.  Positive correlation values between two variables indicate a likelihood of both having the same binomial direction.   Page 10 of 16  
  11. 11. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsFor example, based on the preliminary site‐reported survey data, products manufactured at the sites in Asia are most likely to be characterized as not mammalian cell culture processes (therefore microbial fermentation), experienced significant input from QbD and/or CI initiatives, utilized advanced analysis, and reported critical issues in commercial‐scale manufacturing within the past five years. Table 3: Correlation matrix for site‐reported product‐level quality compliance outcomes (shown in gray boxes) and product characteristics.  Correlations significant at a 0.05 level are bold and correlations found to be significant at a 0.10 level are italicized.  Critical Advanced Quality Quality Quality Mammalian Process Prior Major Analysis Regularly Produced Issue(s) in Issue(s) in Issue(s) in Cell Culture Described Role of QbD Used Manufactured Elsewhere Produced in Development Commercial Commercial Process as Complex or CI Previously at this Site Previously Asia Quality Issue(s) 1 0.33 0.43 in Development Quality Issue(s) 0.33 1 0.51 in Commercial Critical Quality 0.51 1 0.35 0.54 Issue(s) in Commercial Mammalian Cell 0.43 1 -0.41 Culture Process Process 1 Described as Complex Prior Major Role 0.35 1 0.79 of QbD or CI Advanced 1 0.46 Analysis Used Previously Regularly 1 Manufactured at Produced 1 Elsewhere Produced in Asia 0.54 -0.41 0.79 0.46 1 2.2.1 Preliminary results from logistic regression Direct logistic regression was performed using PASW Statistics Version 18 software to assess the impact of a number of factors on the likelihood that a product has had a reported quality defect at commercial scale within the past five years.  Five independent variables were found to be significant at the 0.10 level and the resulting model was statistically significant at the 0.019 level  with χ2 (5, N=31) = 13.572.  The model as a whole explained between 35.5% (Cox and Snell R squared) and 47.3% (Nagelkerke R squared) of the variance in reported quality defect of a given product, and correctly classified 74.2% of cases.  The strongest predictor of a reported quality defect was whether the product had been produced previously at a similar scale at another site, recording an odds ratio of 0.016 as shown in the “Exp(B)” column of Table 4, indicating that products with a reported quality defect were 0.016 times as likely to report previous production elsewhere at a similar scale than products  Page 11 of 16  
  12. 12. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economicswithout a reported quality defect, controlling for all other factors in the model.  The variables shown in Table 3 that are not shown in Table 4 were included in the logistic regression analysis but were not found to be statistically significant. Table 4: Logistic regression model independent variables of significance level of at least 0.10.  Row highlighting is shown to improve readability of the table, but has no further meaning.  95% C.I.for EXP(B) Variables in the Equation B S.E. Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper Produced Elsewhere Previously at Similar Scale -4.127 2.055 4.036 1 .045 .016 .000 .904 Advanced Analysis Used Previously 2.986 1.492 4.006 1 .045 19.810 1.064 368.886 Regularly Manufactured at this Site -1.930 1.044 3.416 1 .065 .145 .019 1.124 Mammalian Cell Culture Process 1.614 .913 3.123 1 .077 5.021 .839 30.065 Process Described as Complex 1.760 1.002 3.085 1 .079 5.813 .816 41.440  The logic of relation between presence of a reported commercial scale defect within the past five years for a product and the independent variables used in the logistic regression could take on multiple descriptions, as summarized in Table 5.  It is hopeful that ongoing work in this research project will provide further detail into the potential logics.  Page 12 of 16  
  13. 13. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsTable 5: Potential logics of independent variables as being a cause or an effect of quality defect(s)  Independent Variable Direction of Relationship with Potential Logic of Quality Defect Potential Logic of Quality Defect Presence of Quality Defect Depending on Independent Variable Causing Independent Variable Produced Elsewhere Occurrence of independent Products produced elsewhere More robust products more likely to Previously at Similar variable correlated with previously more likely to have more be considered for transfer between Scale decrease in likelihood of total lots produced, therefore greater sites reported defect process understanding, thereby reducing likelihood of defects Advanced Analysis Occurrence of independent Use of advanced analysis techniques Process(es) that have had quality Technique(s) Used variable correlated with increase involves greater level and frequency defects may be more likely in likelihood of reported defect of inspection, thereby increasing the candidates for further and advanced likelihood of detecting defect(s) analysis technique(s) Regularly Occurrence of independent Regularly manufactured products Process(es) that have had quality Manufactured at this variable correlated with may have well established quality defects may have to be Site decrease in likelihood of analytical techniques that increase manufactured more regularly to reported defect the likelihood of detecting defect(s) compensate for rejected lots Mammalian Cell Occurrence of independent The mammalian cell culture process More complex products may be Culture Process variable correlated with increase is generally considered to be more more likely candidates for cell in likelihood of reported defect complex than microbial fermentation culture than microbial fermentation (Molowa and Mazanet, 2003) Manufacturing Occurrence of independent Complex process(es) more likely to Process(es) that have had quality Process(es) Reported variable correlated with increase be difficult to operate, monitor, and defects are apparently less well as Complex in likelihood of reported defect control, thereby increasing likelihood understood than others and of defects therefore considered more complex  3 Ongoing Efforts As noted previously, the intent of this research is to incorporate data from both the FDA and biomanufacturing firms.  Ongoing efforts are being made on both of these fronts to obtain the data and connect the data on site‐specific and product‐specific  bases  between  the  sources.    The  FDA  databases  contain  very  detailed  information  on  a  variety  of dimensions.  For  instance,  the  Registration  and  Listing  (R&L)  database  contains  detailed  manufacturing  establishment information, including the number and types of registered and listed drug products; establishment function(s), location, and  ownership  characteristics;  drug  product  therapeutic  area,  dosage  form,  and  release  profile  characteristics.  The Inspections  database  provides  detailed  data  on  cGMP  inspection  outcomes,  including  the  date  and  length  of inspections;  manufacturing  facility  characteristics;  FDA  characteristics  (e.g.,  district  involved,  investigator(s)  involved,  Page 13 of 16  
  14. 14. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economicsetc); and inspection outcomes. The Recalls database provides detailed data on product recalls, including date and length of  recall;  root  causes  related  to  recalls,  products  involved  in  recalls,  and  manufacturing  establishments/firms responsible for recalls. By bringing together these data sources, the research is focused on questions along the following lines of inquiry:    How  do  biopharmaceutical  manufacturing  facility  characteristics  (e.g.  location,  experience),  FDA  inspection  policy  (e.g.  frequency,  extent),  and  the  increasing  role  of  globalization  impact  U.S.  public  health and safety as measured by regulatory outcomes?  o Does manufacturing firm experience with a given country or internationally have any effect on  regulatory  compliance?  Frequency  and/or  intensity  of  inspection  by  the  FDA?  Product  recall  frequencies?   o Do  country  economic  characteristics  and  country  institutional‐level  factors  affect  inspection  and/or product recall performance?   How do timing of FDA inspections and outcomes of prior inspections impact firm behavior around the  importance of product quality and manufacturing innovation?   o Do  shifts  in  regulatory  policy  approaches  change  inspection  and/or  recall  performance  of  biopharmaceutical firms?   o Are establishments that are in poor standing with the FDA in terms of compliance less likely to  pursue manufacturing innovations?   At a summary level, how do the FDA strategies for ensuring biopharmaceutical product safety compare  in design and performance to those of other countries?  o To  what  extent  is  the  FDA  or  other  regulators  intelligently  employing  their  limited  inspection  resources (e.g. use of stratified sampling and/or multi‐objective optimization)?  o Do  demonstrated  best  practices  in  biopharmaceutical  inspections  exist  and  to  what  extent  are  these practices relevant to the FDA?  In this way, this research will attempt to specifically address how the FDA can best achieve required compliance by  biopharmaceutical  suppliers  and  manufacturers  given  the  known  resource  and  information  limitations  associated with inspections. This involves defining and evaluating options to structure inspection and recall programs that minimize safety risks to U.S. consumers. Comparison of these options and strategies practiced by regulators in other countries to the US FDA will provide insight into potential strategic improvement opportunities that would reduce the likelihood of biopharmaceutical product quality problems.   Page 14 of 16  
  15. 15. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory Economics4 References Armstrong, M., and D. Sappington. "Recent Developments in the Theory of Regulation." In Handbook of Industrial  Organization, by M Armstrong and R. Porter. Elsevier, 2007. Baron, D. "Design of Regulatory Mechanisms and Institutions." In Handbook of Industrial Organization, Vol. II, by R.  Schmalensee and R. Willig. North Holland, 1989. Beard, T., D. Kaserman, and J. Mayo. "A Graphical Exposition of the Economic Theory of Regulation." Economic Inquiry 41  (October 2003): 592‐606. Becker, G. "A Theory of Competition among Pressure Groups for Political Influence." Quarterly Journal of Economics 98  (August 1983): 371‐400. Blank, L., and J. Mayo. "Endogeneous Regulatory Constraints and the Emergence of Hybrid Regulation." Georgetown  University Working Paper. 2007. Feinstein, J. "Detection Controlled Estimation." Journal of Law and Economics 33, no. 1 (April 1990): 233‐276. Feinstein, J. "The Safety Regulation of U.S. Nuclear Power Plants: Violations, Inspections, and Abnormal Occurences." The  Journal of Political Economy 97 (February 1989): 115‐154. Fremeth, A. and G.L.F. Holburn. “Information Asymmetries and Regulatory Decision Costs: An Analysis of Electric Utility Rate  Changes 1980‐2000.” Journal of Law, Economics and Organization (2010 – Forthcoming). Laffont, J., and D. Martimort. The Theory of Incentives: The Principal‐Agent Model. Princeton, NJ: Princeton University Press,  2002. Laffont, J., and J. Tirole. "The Politics of Government Decision‐making: A Theory of Regulatory Capture." Quarterly Journal of  Economics 106, no. 4 (November 1991): 1089‐1127. Macher, J., J. Mayo, and J. Nickerson. "Exploring the Information Asymmetry Gap: Evidence from FDA Regulation." Journal of  Law and Economics, 2009: (under second review). Molowa, D., and R. Mazanet.  “The state of biopharmaceutical manufacturing.” Biotechnology Annual Review 9 (2003): 285‐302. Olson, M. "Regulatory Agency Discretion among Competing Industries: Inside the FDA." Journal of Law, Economics and  Organization 11 (October 1995): 379‐405. Spiller, P. "Politicians, Interest Groups and Regulators: A Multiple‐Principals Agency Theory of Regulation, or ‘Let Them be  Bribed." Journal of Law and Economics 33 (April 1990): 65‐102.  Page 15 of 16  
  16. 16. WORKING PAPER: Preliminary Survey Data for Biopharmaceutical Manufacturing Regulatory EconomicsU.S. FDA. About the Center for Drug Evaluation and Research.  http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/default.htm. U.S. FDA. Risk‐Based Method for Prioritizing CGMP Inspections of Pharmaceutical Manufacturing Sites—A Pilot Risk Ranking  Model. FDA Mimeo, 2004, 1‐18. Vogel, D. "The Globalization of Pharmaceutical Regulation." Governance 11, no. 1 (2002): 1‐22. Weingart, B., and M. Moran. "Bureaucratic Discretion or Congressional Control? Regulatory Policymaking by the Federal  Trade Commission." Journal of Political Economy 91, no. 5 (October 1983): 765‐800. Woo, J., S. Wolfgang, and H. Batista. "The Effect of Globalization of Drug Manufacturing, Production, and Sourcing and Challenges for American Drug Safety." Clinical Pharmacology & Therapeutics 83, no. 3 (2008): 494–497.  Page 16 of 16  

×