RESISTENCIA BACTERIANA 2
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RESISTENCIA BACTERIANA 2 Presentation Transcript

  • 1. La Amenaza Creciente dela Resistencia Bacteriana en América Latina APEX Colombia Raúl E. Istúriz, MD FACP Caracas, Venezuela 2011
  • 2. Raúl E. IstúrizConflictos de Intereses Potenciales• Ensayos Clínicos con Linezolid• Consejero y conferencista para Astra-Zeneca, Novartis, Pfizer y sanofipasteur
  • 3. Introducción• La resistencia en patógenos importantes ha alcanzado niveles alarmantes• La resistencia bacteriana ejerce in impacto significativo en los resultados clínicos• El problema ya no esta localizado en los hospitales• La resistencia seguirá empeorando si no se toman medidas• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes
  • 4. Causantes de Resistencia Paciente • Neonato • Edad avanzada • Hospitalización larga • Inmunocompromiso Bacteria Droga• Intrínseca • Uso, uso inapropiado• Adquirida • Sub-dosificacion• β-lactamasa • Farmacoquinetica• Bombas de eflujo • Farmacodinamica• Sitio de ligadura alterado• Cambio en porina
  • 5. • Hace 10 años, la preocupación se centraba en S. aureus meticilino-resistente y en enterococo resistente a la Vancomicina• En 2011, las bacterias gram-negativas multiresistentes constituyen un riesgo mayor 1. Su resistencia ha crecido más rápidamente 2. Existen menos antibióticos en desarrollo
  • 6. …cuando las nuevas opciones son cada  vez  menos… 20 La situacionTotal no. of new antimicrobials New Antibacterial Agents, no. empeora… 15 10 Series 1 5 0 1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-07 Series 1 16 14 10 7 5 Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
  • 7. Compuestos Antibacterianos en Desarrollo Clínico de Fase 2 o superior Espectro y Clase, mecanismo de acción Novedoso? Formulación producto Gram-positivos Ceftobiprol Cefalosporina No IV Ceftarolina Cefalosporina No IV Telavancina Lipoglicopéptido ? IV Dalbavancina Lipoglicopéptido ? IV Oritavancina Glicopéptido No IV Diaminopirimidina (inhibidor de la Iclaprim No IV, oral DHFR) TD-1792 Multivalente ? IV RX-1741 Oxazolidinona No Oral Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
  • 8. Compuestos Antibacterianos en Desarrollo Clínico de Fase 2 o superior MecanismoEspectro y Clase de Acción FormulaciónProducto Novedoso?Gram negativos ± Gram positivos Faropenem Penem No Oral Carbapenem con PZ-601 No IV actividad SAMR Carbapenem con Tomopenem No IV actividad SAMR Cethtromycin Macrolido No Oral Bicyclolido; estructura EDP-420 No Oral macrolida PTK-0796 Aminometilcyclina No IV, oral NXL-103 Estreptogramina No Oral Quinolona con actividad RX-3341 No IV SAMR Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
  • 9. Equivalencia  farmacéutica  ≠   equivalencia terapéutica
  • 10. Redefiniendo  ESKAPE…como  ESCAPEEstas revisiones capturan patogenos adicionalesE Enterococcus faeciumS Staphylococcus aureusC Clostridium difficile Reconoce la virulencia creciente de C. difficileA Acinetobacter baumanniiP Pseudomonas aeruginosaE Enterobacteriaceae Captura K. pneumoniae, Enterobacter spp., y otras especies resistentes incluyendo Escherichia coli y Proteus spp. Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992.
  • 11. “T.E.S.T.”  Patogenos  Resistentes:   America LatinaCentros en:• Brasil (3)• Colombia (14)• Argentina (12)• Chile (5)• Mexico (15)• Honduras (2)• Jamaica (1)• Puerto Rico (1)• Venezuela (6)• Panama (2)• Guatemala (4) T.E.S.T. (Tigecycline• El Salvador (1) Evaluation and• Nicaragua (1) Surveillance Trial) es un estudio global multicéntrico diseñado para medir la resistencia in-vitro a tigeciclina y comparadores de un amplio rango de FRECUENCIAS DE MICROORGANISMOS SEGÚN TIPO DE MUESTRA bacterias dentro y fuera 2007 - 2008 - 2009 del hospital CIDEIM F c nadmo g i m al d e s g r u c se i ro a so i a sna r eei c r n ss o ne GM E E RN 2 % Spc c p uoa t t ou n m e r oc s e n e i Sa mee et r i a sn r a r cs c Available at www.testsurveillance.com, last accessed October 15, 2010 2 % () 0 %027 () 0 %028 () 0 %029 2 % E rb t r l a e no c c c t e a e oa n0 : 4 33 n6 : 2 33 n4 : 2 48
  • 12. GRAM POSITIVOS
  • 13. América LatinaStaphylococcus aureus n = 3.125 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-2 0.12 0.25 99.9 - - Amox/clav 0.03-16 2 16 56.67 - 43.33 Ampicilina 0.06-32 16 32 7.04 - 92.96 Ceftriaxona 0.03-128 8 128 54.3 7.49 38.21 Imipenem* 0.12-32 0.25 32 60.96 3.39 35.65 Levofloxacina 0.06-64 0.25 32 57.79 2.11 40.1 Linezolid 0.5-4 2 4 100 - - Meropenem** 0.12-32 0.5 32 66.03 4.21 29.76 Minociclina 0.25-16 0.25 1 98.14 1.38 0.48 Pip/taz 0.25-32 2 32 59.46 - 40.54 Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - - *N=561; **N=2,564 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 14. América LatinaSAMR n = 1.467 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-2 0.12 0.25 99.8 - - Amox/clav 0.25-16 16 16 - - - Ampicilina 0.5-32 32 32 - - - Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - - Imipenem* 0.12-32 32 32 - - - Levofloxacina 0.06-64 8 32 16.16 2.25 81.6 Linezolid 0.5-4 2 4 100 - - Meropenem** 0.12-32 16 32 - - - Minociclina 0.25-16 0.25 1 97 2.39 0.61 Pip/taz 0.5-32 32 32 - - - Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - - *N=271; **N=1,196 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 15. América LatinaEnterococcus faecalis n = 1.441 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-1 0.12 0.25 99.79 - - Amox/clav 0.03-16 0.5 1 - - - Ampicilina 0.06-32 1 2 99.72 - 0.28 Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - - Imipenem* 0.12-32 1 4 - - - Levofloxacina 0.06-64 1 64 68.56 1.87 29.56 Linezolid 0.5-4 2 2 99.79 0.21 - Meropenem** 0.12-32 4 8 - - - Minociclina 0.25-16 8 16 36.57 29.08 34.35 Pip/taz 0.25-32 4 8 - - - Vancomicina 0.12-64 1 2 97.92 0.35 1.73 *N=233; **N=1,208 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 16. América LatinaEnterococcus faecalis R a vancomicina n = 25 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.015-0.25 0.12 0.25 100 - - Amox/clav 0.25-16 1 4 - - - Ampicilina 0.5-32 2 4 96 - 4 Ceftriaxona 128-128 128 128 - - - Imipenem* 1-32 8 32 - - - Levofloxacina 1-64 32 64 4 - 96 Linezolid 1-2 1 2 100 - - Meropenem** 2-32 16 32 - - - Minociclina 0.25-16 4 16 60 16 24 Pip/taz 2-32 4 32 - - - *N=6; **N=19 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 17. América LatinaEnterococcus faecium n = 427 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-1 0.06 0.25 99.53 - - Amox/clav 0.03-16 16 16 - - - Ampicilina 0.12-32 32 32 27.17 - 72.83 Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - - Imipenem* 0.5-32 32 32 - - - Levofloxacina 0.06-64 64 64 22.01 7.03 70.96 Linezolid 0.5-4 2 2 99.77 0.23 - Meropenem** 0.12-32 32 32 - - - Minociclina 0.25-16 1 16 63 15.22 21.78 Pip/taz 0.25-32 32 32 - - - Vancomicina 0.12-64 2 64 57.14 3.04 39.81 *N=52; **N=375 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 18. América LatinaEnterococcus faecium R a vancomicina n = 170 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.015-1 0.06 0.25 98.82 - - Amox/clav 1-16 16 16 - - - Ampicilina 2-32 32 32 1.18 - 98.82 Ceftriaxona 4-128 128 128 - - - Imipenem* 8-32 32 32 - - - Levofloxacina 2-64 64 64 1.18 2.94 95.88 Linezolid 0.5-2 2 2 100 - - Meropenem** 0.12-32 32 32 - - - Minociclina 0.25-16 0.25 16 71.18 9.41 19.41 Pip/taz 4-32 32 32 - - - *N=22; **N=148 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 19. GRAM NEGATIVOS
  • 20. En los Gram-negativos…• El aumento en la resistencia es principalmente debido a genes móviles (en plásmidos) que se diseminan muy rápidamente• Una migración humana sin precedentes ha permitido a los plásmidos y clones bacterianos viajar con eficiencia entre países y continentes• Ellos son la fuente de infecciones endógenas y de y completan el círculo vicioso de diseminación de la resistencia
  • 21. “Dada la ausencia de nuevos agentes contraGram-negativos en desarrollo, quedamos conpocas opciones terapéuticas las cuales debenincluir la prevención y el fortalecimiento delcontrol de infección y del uso apropiado de losantibióticos”
  • 22. América LatinaEscherichia coli n = 3.606 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-32 0.25 0.5 99.75 0.22 0.03 Amikacina 0.5-128 2 8 95.34 2.14 2.52 Amox/clav 0.12-64 8 32 51.03 26.32 22.66 Ampicilina 0.5-64 64 64 22.05 1.16 76.79 Cefepima 0.5-64 0.5 64 78.29 5.13 16.58 Ceftriaxona 0.06-128 0.12 128 62.51 2.22 35.27 Imipenem* 0.06-32 0.25 0.5 98.41 0.64 0.96 Levofloxacina 0.008-16 4 16 48.97 3.13 47.89 Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 97.88 0.74 1.38 Minociclina 0.5-32 4 32 60.18 14.34 25.49 Pip/taz 0.06-256 2 32 85.19 7.79 7.02 *N=628; **N=2,978 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 23. América LatinaEscherichia coli BLEE n = 870 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-4 0.25 0.5 99.77 0.23 - Amikacina 0.5-128 4 32 89.66 5.06 5.29 Amox/clav 0.25-64 16 32 21.15 42.53 36.32 Ampicilina 1-64 64 64 0.92 0.23 98.85 Cefepima 0.5-64 32 64 28.16 14.25 57.59 Ceftriaxona 0.06-128 128 128 1.15 1.95 96.9 Imipenem* 0.06-8 0.25 0.5 97.9 0.7 1.4 Levofloxacina 0.015-16 16 16 11.49 3.45 85.06 Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 96.42 1.24 2.34 Minociclina 0.5-32 4 32 52.3 14.6 33.1 Pip/taz 0.06-256 8 128 73.91 16.09 10 *N=143; **N=727 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 24. América LatinaKlebsiella pneumoniae n = 2.984 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-32 0.5 2 95.74 3.25 1.01 Amikacina 0.5-128 2 64 85.59 4.16 10.25 Amox/clav 0.12-64 16 64 48.06 17.19 34.75 Ampicilina 1-64 64 64 0.74 6.33 92.93 Cefepima 0.5-64 1 64 67.02 6.1 26.88 Ceftriaxona 0.06-128 2 128 49.93 1.37 48.69 Imipenem* 0.06-32 0.5 1 97.68 1.05 1.27 Levofloxacin 0.008-16 0.25 16 65.28 3.32 31.4 Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 92.39 1.55 6.06 Minocycline 0.5-32 4 32 60.05 13.17 26.78 Pip/taz 0.06-256 4 256 63.51 11.39 25.1 *N=474; **N=2,510 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 25. América LatinaKlebsiella pneumoniae BLEE n = 1.056 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.03-16 0.5 2 93.56 5.02 1.42 Amikacina 0.5-128 8 128 71.31 8.43 20.27 Amox/clav 0.12-64 32 64 13.07 30.3 56.63 Ampicilina 4-64 64 64 0.09 0.47 99.43 Cefepima 0.5-64 32 64 29.45 12.03 58.52 Ceftriaxona 0.06-128 128 128 0.95 1.23 97.82 Imipenem* 0.06-16 0.5 1 95.98 2.51 1.51 Levofloxacina 0.008-16 8 16 38.16 5.49 56.34 Meropenem** 0.06-32 0.06 2 88.68 2.45 8.87 Minociclina 0.5-32 8 32 49.34 17.05 33.62 Pip/taz 0.12-256 64 256 34.47 20.74 44.79 *N=199; **N=857 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 26. América LatinaEnterobacter spp. n = 2.816 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.008-32 0.5 2 96.06 3.44 0.5 Amikacina 0.5-128 2 32 89.2 4.37 6.43 Amox/clav 0.12-64 64 64 4.72 2.98 92.29 Ampicilina 0.5-64 64 64 2.52 6.5 90.98 Cefepima 0.5-64 0.5 64 81.32 4.69 13.99 Ceftriaxona 0.06-128 1 128 51.88 2.63 45.49 Imipenem* 0.06-32 0.5 1 95.94 2.64 1.42 Levofloxacina 0.008-16 0.12 16 78.2 3.05 18.75 Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 94.32 1.94 3.75 Minociclina 0.5-32 4 32 62.07 17.65 20.28 Pip/taz 0.06-256 4 256 70.13 11.75 18.11 *N=493; **N=2,323 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 27. América LatinaAcinetobacter spp. n = 1.901 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina† 0.008-32 0.5 2 95.9 3.26 0.84 Amikacina 0.5-128 64 128 32.93 11.84 55.23 Amox/clav 0.12-64 64 64 - - - Ampicilina 0.5-64 64 64 - - - Cefepima 0.5-64 32 64 27.77 13.89 58.34 Ceftazidima 1-64 64 64 20.62 7.73 71.65 Ceftriaxona 0.06-128 128 128 12.94 10.99 76.07 Imipenem* 0.06-32 1 32 62.86 4.13 33.02 Levofloxacina 0.008-16 8 16 23.57 10.99 65.44 Meropenem** 0.06-32 16 32 36.76 5.36 57.88 Minociclina 0.5-32 0.5 8 89.22 4.84 5.94 Pip/taz 0.06-256 256 256 21.36 8.94 69.7 †Breakpoints from Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230. *N=315; **N=1,586 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 28. América LatinaAcinetobacter spp. RMD* n = 57 Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina† 0.12-8 1 2 96.5 1.75 1.75 Amikacina 2-128 128 128 14.04 3.51 82.46 Amox/clav 16-64 64 64 - - - Ampicilina 64-64 64 64 - - - Cefepima 32-64 64 64 - - 100 Ceftazidima 32-64 64 64 - - 100 Ceftriaxona 64-128 128 128 - - 100 Imipenem 16-32 32 32 - - 100 Levofloxacina 8-16 16 16 - - 100 Minociclina 0.5-16 0.5 2 96.5 1.75 1.75 Pip/taz 4-256 256 256 1.75 1.75 96.5 †Puntos de corte de Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230. *Cepas resistentes a carbapenemicos, quinolonas, y cefalosporinas S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 29. Pseudomonas aeruginosa en AméricaLatina Pip/Taz (N = 2452) Imipenem (N = 461) Ceftazidime (N = 2452) ≤64 - ≥128 ≤4 8 ≥16 ≤8 16 ≥32 75.7% - 24.3% 66.8% 15% 18.2% 55.4% 11% 33.6% Cefepima (N = 2452) Meropenem (N = 1991) ≤8 16 ≥32 ≤4 8 ≥16 59.2% 15.5% 25.3% 64.1% 9.6% 26.3% 50 45 MIC mg/L% Resistant Isolates* 40 35 44.6 Resistente 30 40.8 Intermedio 25 33.2 35.9 20 Susceptible 15 24.3 10 5 0 az e em e em m m T pi en di en p/ fe zi Pi ip op fta Ce Im er Ce M *Incluye cepas moderadamente resistentes www.testsurveillance.com, accesado Octubre 15, 2010
  • 30. ¿Anaerobios?
  • 31. Bacteroides fragilis n = 1.342Data global Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.06-64 0.5 2 97.99 1.27 0.75 Cefoxitina 2-64 4 32 88.52 7.3 4.17 Clindamicina 0.25-16 1 16 75.34 3.5 21.16 Meropenem 0.06-16 0.12 0.5 97.69 1.27 1.04 Metronidazol 0.12-16 0.5 1 99.3 0.07 - Pip/taz 0.06-128 0.25 2 99.11 0.37 0.52 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 32. Clostridium difficile n = 615Data Global Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R Tigeciclina 0.06-2 0.06 0.12 100 - - Clindamicina 0.25-16 4 16 34.96 17.4 47.64 Meropenem 0.06-16 1 2 98.05 0.33 1.63 Metronidazol 0.12-4 0.5 2 100 - - Penicilina 0.25-64 1 4 17.4 38.54 44.07 Pip/taz 0.06-128 4 16 99.35 - 0.65 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
  • 33. CONSECUENCIAS DE LARESISTENCIA
  • 34. Gram positivos ESCAPEResultado clínico  Elevación de la mortalidadEnterococo *95% CI, 1.9–3.4 EVR1 EVS n=683 n=931 OR 2.52* SAMR2 SAMS 11.8% (n=382) 5.1% (n=433) p<0.001Estafilococo 1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33. 2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460. 3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504. 4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530. 5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48. 6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418. 7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.
  • 35. Gram negativos ESCAPE Resultado clínico  Elevación de la mortalidad K. Pneumoniae-BLEE+3 K. Pneumoniae-BLEE- 52% (n=48) 29% (n=99) p<0.05 A. baumannii (IMP-R)4 A. baumannii (IMP-S) 57.5% (n=40) 27.5% (n=40) p=0.007 P. Aeruginosa MDR5 P. Aeruginosa no MDR 21% (n=40) 12% (n=40) p=0.08 Enterobacter IMP-R6 Enterobacter IMP-S 33% (n=33) 9% (n=33) p=0.038 KPC con Bacteremia7 KPC sin bacteriemia 71.9% (n=32) 21.9% (n=32) P<0.001*95% CI, 1.9–3.4 1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33. 2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460. 3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504. 4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530. 5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48. 6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418. 7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.
  • 36. Costos de las Infecciones por Multiresistentes Análisis económico: Chicago Antimicrobial Resistant Project 188 / 1391 pacientes (13.5%) con IPMCostos médicos $18,588 - $29,069 / pacienteatribuibles a IPMExceso de 6.4 – 12.7 diasHospitalizaciónMortalidad atribuible 6.5%Costos a la Sociedad $10.7 - $15.0 millones Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.
  • 37. Costos de las Infecciones por Multiresistentes Ahorros, 1391 pacientes: $10,688,004 $2.7 millones (total) $1948 por paciente $7,978,299 $3,494,544 $2,583,732 Tasa actual Tasa reducidaSi se reduce la tasa de IPM al 10%, en apenas 3.5%:• El hospital hubiera ahorrado $910.812• La Sociedad hubiera ahorrado $1.800.000 Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.
  • 38. ¿Conocemos las razones denuestra resistencia?
  • 39. Βeta lactamasas
  • 40. Evolución de las β-LactamasasSilvestres Penicilinas β-lactamasas (TEM-1, TEM-2, SHV-1) β-lactamico/inhibidores de β-lactamasas; Cefalosporinas AmpC; BLEE (TEM, SHV, CTX-M) Carbapenemicos Carbapenemasas (KPC, MBL) BLEE=extended-spectrum β-lactamase; KPC=Klebsiella pneumonia carbapenemase; MBL=metallo-β-lactamase; TEM-1,TEM-2, SHV-1, TEM, SHV, CTX-M=types of β-lactamases. Adaptado de Burgess DS, et al. Am J Health Syst Pharm. 2008;65:S4-S15.
  • 41. BLEEs• Enzimas ’listas-para-usar’ en sus productores naturales, frecuentemente bacterias de bajo potencial patogénico• El problema aparece cuando los genes que codifican a una BLEE se movilizan y pasan a organismos mas virulentos que son capaces de expresarla suficientemente• Numerosas BLEEs se generan por mutaciones en genes que codifican para enzimas de amplio espectro, móviles desde los 1960s y ampliamente diseminadas ahora en patógenos• La fuerte presión de selección ejercida por el uso de antibióticos, especialmente los nuevos beta-lactamicos, promueven su emergencia y diseminación
  • 42. Bacilos Gram-Negativos productores de BLEE: Problema Global* E. coli 6.4% E. coli 2.8% Klebsiella spp. 8.8% Klebsiella spp. 5.3% E. coli 19.6% Enterobacter spp. 11.8% Enterobacter spp. 25.3% Klebsiella spp. 22.9% Enterobacter spp. 36.4% E. coli 12.0% E. coli 10.0% Klebsiella spp. 27.6% Klebsiella spp. 27.4% Enterobacter spp. 31.1% Enterobacter spp. 17.8% * Data de SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) 2004. Rossi F, y col. J Antimicrob Chemother. 2006;58:205-210.
  • 43. Tendencia en E. coli productora de BLEE en América Latina SENTRY Program, 1998-2004 30 24.4 25 (n=344 SSTI isolates) 20.3% resistant 20 15 11.5 9.5 10 5.6 5 0 1998 1999 2000 2002 2004 SSTI = skin and soft tissue infections Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.
  • 44. Tendencia en K. pneumoniaeproductora de BLEE en América Latina SENTRY Program, 1998-2004 100 (n=173 SSTI isolates) 80 62.2% resistant 60 44.4 47.5 42.9 40 35.5 20 0 1998 1999 2000 2002 2004 SSTI = skin and soft tissue infections Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.
  • 45. BLEEs CTX-M Un desafío creciente• Endémicas en América Latina1,2 – Inicialmente detectadas en Argentina en 19892• Efectivamente hidrolyzan los nuevos oximino-beta- lactamicos1 – Cefotaxima y ceftriaxona• Inhibidas por tazobactam y acido clavulanico1• Detectadas en cepas clínicas de la familia Enterobacteriaceae, Vibrio cholerae, y Aeromonas hydrophila3 1. Tzouvelekis LS, et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;14:137-42. 2. Radice M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:602-604. 3. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561
  • 46. Distribucion Global de CTX-M Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.
  • 47. BLEEs CTX-M Un desafío creciente• Mayormente implicadas en infección nosocomial1 - Encontradas en cepas de infecciones de la comunidad - Encontradas en animales - Presentes en cepas de E. Coli de niños sanos en Bolivia y Perú• La pesquisa con ceftazidima sola ya no puede recomendarse2• Pesquisar Enterobacteriaceae con cefotaxima y ceftazidima - Test confirmatorio para sinergia cefalosporina/clavulanato 1. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561. 2. Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:451-454.
  • 48. Enterobacteriaceae Resistentes a Carbapenemicos• Emergiendo - Primariamente KPC y la MBL VIM• Genes en plásmidos, fácilmente diseminables entre miembros de la misma especie y entre especies• Los mismos genes pueden además llevar factores de virulencia• Enterobacteriaceae son parte de la flora intestinal normal - Reservorio para diseminación potencial fecal-oral - Portación puede persistir por años Schwaber MJ, et al. JAMA. 2008;300:2911-2913.
  • 49. Carbapenemas en Acinetobacter baumannii IMP-1 OXA-23 IMP-2 OXA-23 OXA-58 OXA-58 OXA-58 OXA-40 OXA-58 IMP-1 IMP-2 OXA-58 IMP-11 IMP-5 OXA-40 OXA-24 OXA-58 IMP-1 OXA-25 VIM-2 OXA-26 OXA-23 SIM-1 OXA-40 OXA-58 OXA-58 IMP-4 OXA-58 OXA-23 OXA-27 IMP-6 OXA-23 Poirel L, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:826-836.
  • 50. Carbapenemasas tipo KPC enAmérica Latina Micro- CarbapenemEmzima País Ciudad organismo Patología previoKPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae neumonía bacteriémica meropenem previo Ref 1KPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae infección urinaria meropenem previo Ref 1KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2KPC Colombia Medellín P.aeruginosa infección de herida ND Ref 2KPC-2 Colombia Medellín C.freundii absceso intra-abdominal ND Ref 2KPC-2 Argentina BsAs K.pneumoniae Infección de herida meropenem previo Ref 3KPC-2 Argentina BsAs C.freundii Infección de herida meropenem previo Ref 3KPC-2 Brazil Recife K. pneumoniae Bacteriémia, infección urinaria ND Ref 4 Rio de Sangre, orina, aspiradoKPC-2 Brazil Janeiro K. pneumoniae traqueal ND Ref 5 1Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Aug;50(8):2880-2. 2Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Apr;51(4):1553-5. 3Pasterán F, et al. Emerg Infect Dis. 2008 Jul;14(7):1178-80. 4Monteiro J, et a. Antimicrob Agents Chemother. 2008;doi:1128/AAC.00736-08. 5Peirano G, et al. J Antimicrob Chemother. 2008;doi:10.1093/jac/dkn484.
  • 51. Mortalidad Atribuible a K. pneumoniae (KPC) Resistente a Carbapenemicos • Cohorte de 32 pacientes con bacteriemia por KPC • 32 pacientes control con similares caracteristicas demograficas sin bacteriemia por KPC Pacientes de Estudio Pacientes Controles KPC no KPC Requirieron UCI 12 (37.5%) 3 (9.4%) Requirieron soporte 17 (53.1%) 8 (25%) ventilatorio Requirieron cateter central 19 (59.4%) 9 (28.1%) Tasa cruda de mortalidad* 23 (71.9%) 7 (21.9%) Mortalidad atribuible de los pacientes del Estudio: 50% (95% CI, 15.3 – 98.6) Relacion de riesgo de mortalidad: 3.3 (95% CI, 2.9 – 28.5) *P < 0.001 Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.
  • 52. Emergencia de Enzimas Metalo-β-Lactamasas• Originalmente solo en Japón• Emergencia en 1997 (blaIMP-2) en Italia y 1998 (blaIMP-5) en Portugal• La ausencia de data genética limita la habilidad para determinar si los genes realmente provienen de Japón• Las MBLs tipo IPM se encuentran globalmente• Prevalentes en el sureste Asiático• La  “MBL  Europea”  es  mas  una  VIM  que  una  enzima  IMP Walsh TR. Clin Microbiol Infect. 2005;11:S2-S9.
  • 53. Resistencia a Carbapenemicos en la India Perdemos la Ultima Línea de Defensa? • 301 cepas de Pseudomonas de 10 hospitales de la India • 35%  (107)  con  CIMs    elevadas  (≥8  μg/ml)  para   imipenem y meropenem • Genes  MβL  detectados  en  57  (53.2%,  18.9%)  cepas   carbapenemico-resistentes • Cinco variantes blaVIM detectadas - blaVIM-2 (38%) - blaVIM-6 (12%) - VIM-11, -5, y -18 (nueva) • Distribución generalizada y no genéticamente relacionada • Evidencia de endemicidad nacional - La alta prevalencia y los patrones de expansión comprometen seriamente las opciones terapéuticas en la región Castanheira M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:1225-1227.
  • 54. Distribución creciente de VIM-2 37 países en 5 continentes Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.
  • 55. Metalo-β-lactamasa New Delhi 1 (NDM-1): Una Nueva Amenaza• La mayoria de los plásmidos blaNDM-1 son transferibles• Incluyen  resistencia  a  fluoroquinolonas,  β-lactamicos, y aminoglucosidos• En India, la mayoría son de infecciones de la comunidad, eso sugiere que blaNDM-1 esta diseminado en el ambiente• Potencial para endemicidad mundial Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.
  • 56. Cepas con NDM-1: Susceptibilidad % susceptible a: 100% resistentes a: UK Chennai HaryanaAntibiotico Imipenem (n=37) (n=44) (n=26)Meropenem 3 3 3 Pip-tazo CefotaximaAztreonam 11 0 8 CeftazidimaCiprofloxacina 8 8 8 CefpiromaGentamicina 3 3 3 TobramicinaTigecyclina 64 56 67 AmikacinaColistina 89 94 100 Minociclina Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.
  • 57. Sept 26 to Oct 10 2010Walsh TR et al. Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications for human health: an environmental point prevalence study Lancet Infect Dis 2011; 11: 355–62
  • 58. Metalo--lactamasas NDM-11K. pneumoniae E. coli2K. pneumoniae E. coli E. cloacae 4 K. pneumoniae 3 K. pneumoniae 5 E. coliSimilar a la de la India,; pacientes con viaje reciente a India 1. Boyd DA, et al. IDSA, 2010, presentation 236.Distinta a la NDM-1 2. Limbago B, et al, ICAAC, 2010, presentation C1-675D. 3. Poirel L, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1334. 4. Sidjabat HE, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1332. 5. Poirel L, et al. ICCAC, 2010, presentation C1-1333.
  • 59. Enzimas AmpC Mediadas por Plásmidos• Se encuentran en todo el mundo, pero son menos frecuentes que otras β-lactamasas• Son causa menos común en E. coli que la producción de β- lactamasa AmpC cromosomal• CMY-2 es la mas expandida mundialmente• Usualmente aisladas de pacientes con varios días en el hospital - Recientemente aisladas en cultivos de casas de reposo, centros de rehabilitación, y clínicas ambulatorias• Con frecuencia, cepas con AmpC mediada por plásmidos producen además otras β-lactamasas (ej. TEM-1) o una BLEE (ej. SHV-5), complicando la detección del fenotipo AmpC Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.
  • 60. ADEMAS DE AUMENTARMORBILIDAD,MORTALIDAD  Y  COSTOS…
  • 61. Otras consequencias de la diseminacion de CTX-Ms• Considerable morbilidad, mortalidad, y costos• Manejo complicado: – Resistencia a cefalosporinas, fluoroquinolonas y trimethoprim- sulfamethoxazole limita opciones – Retrasos en la terapia adecuada; uso de las “drogas  de  ultimo   recurso”  como  los  carbapenemicos• Necesidad de políticas que reducen el uso de cefalosporinas y fluoroquinolonas1• Selección de variantes resistentes a carbapenemicos2 1. Hunter PA, et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(Suppl 1):i3-i17. 2. Pitout JDD. Drugs. 2010;70:313-333. 3. Johnson JR, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:286-294.
  • 62. Preocupacion en la Clínica por la emergencia de las MBLsLa mayor preocupación se basa en que las MBLs hacenesencialmente inútiles a todas las drogas beta-lactamicas(no necesariamente a los monobactamicos) incluyendopenicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, ycarbapenemicos•Los carbapenemicos se utilizan en: - Pacientes con infecciones severas - Organismos resistentes a otros β-lactamicos•Se necesitaría usar drogas alternas, potencialmente mas toxicasy a veces menos estudiadas Jones RN, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;51:77-84.
  • 63. Dificultades creadas por la aparicion de las AmpCs• El tratamiento combinado no previene la emergencia de resistencia por AmpC• P. Aeruginosa tiene  ≥3  genes  ampC• El aumento de la resistencia a oximino-β-lactamicos en Acinetobacter es frecuentemente atribuible a enzimas AmpC• El aumento de la produccion de AmpC ocurre por pasos - Resistancia a penicilinas anti-pseudomonas , oxiiminocefalosporinas, y, con desrepresion completa, cefepima• Una vez seleccionada, la hiperproducción de AmpC es estable - 15 a 25% de los aislamientos Norteamericanos poseen actualmente este mecanismo de resistencia a β-lactamicos Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.
  • 64. LO QUE PODEMOS HACER:
  • 65. Reconocimiento Clave para el Control Difícil!• Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemicos deben tener distribución mayor de la conocida• En este momento no hay guías de CLSI para la detección de organismos productores de enzimas KPC o MBL2• Sistemas automatizados no son confiables3,4• La data convencional sobre susceptibilidad no es sensible ni especifica para detectar MBLs2 - Enterobacteriaceae productoras de MBL son mas difíciles de detectar que P. aeruginosa y Acinetobacter, porque las CIMs a carbapenemicos tienden a ser mas bajas que los puntos de corte actuales5 1. Schwaber MJ, Carmeli Y. JAMA. 2008;300:2911-2913. 2. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669. 3. Cornaglia G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:380-388. 4.Tenover FC, et al. Energ Infect Dis. 2006;12:1209-1213. 5. Petropouolu D, et al. Microb Drug Resist. 2006;12:39-43.
  • 66. Enzimas KPC Vigilancia en el Laboratorio• Para KPC, pesquisa con ertapenem y referencia a laboratorio especializado1• Pudiera limitarse la pesquisa a gérmenes resistentes a las oxyiminiocephalosporinas2• CIMs elevadas dentro del rango susceptible (MIC>1µg/ml) a meropenem o imipenem2• Hodge test ayuda a determinar actividad KPC2• MβLs  poco  comunes,  el  mecanismo   Test de Hodge en agar mas probable de resistencia a Mueller-Hinton carbapenemicos es BLEE + perdida de porinas 1. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669. 2. Anderson KF, et al. J Clin Microbiol. 2007;45:2723-2725.
  • 67. Conclusiones• Tenemos actualmente un gran y creciente problema con la resistencia a los antibióticos• El impacto negativo de la resistencia en el el curso clínico de los enfermos es significativo• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes• La resistencia aumentara a menos que nuestra forma de actuar cambie!• Hay una necesidad crucial y urgente de usar óptimamente los antibióticos que tenemos
  • 68. MUCHAS GRACIAS!