Segni e sintomi in nefrologia per MMG

Quintaliani
Coordinatore Governo Clinico SIN

La IRC e la MRC
Definizione
Epidemiologia
Alterazioni metabolche
Rischio collegato

Per IRC si intende un filtrato < 60 mil/min
per 1,73 m2 di BSA

The National Kidney Foundation - Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-
K/DOQI)
Kidney
damage
Markers
• Increased serum
creatinine
concentration
• Decreased
predicted GFR
• Presence of
albuminuria,
including
microalbuminuria
© 2004 National Kidney Foundation, Inc
Stages of Chronic Kidney Disease
Stage Description
GFR
ml/min/1.73 m2
1
Kidney damage with
normal or  GFR
 90
2
Kidney damage with
mild  GFR
60-89
3 Moderate  GFR 30-59
4 Severe  GFR 15-29
5
Kidney Failure < 15 or
dialysis

Studio Periodo Paese Campione Prevalenza
ICELAND 1967-1996 Islanda 19.381 7.2 (CKD 3-5)
BIRNH 1980-1984 Belgio 8.913 7.5 (CKD 3-5)
NANHES III 1988-1994 USA 15.488 11.0 (CKD 1-5 )
PREVEND 1997 Olanda 8.459 11.6 (CKD 1-5 )
HUNT 1995-1997 Norvegia 65.181 10.2 (CKD 1-4 )
NANHES IV 1999-2004 USA 13.233 13.1 (CKD 1-4 )
BEIJING 2000 Cina 13.925 13.0 (CKD 3-5)
AUSDIAB 2002 Australia 11.247 11.2 (CKD 3-5 )
NHI 2003 Taiwan 176.365 9.8 (CKD 1-5 )
EPIRCE 2004-2008 Spagna 2.746 9.2 (CKD 1-5 )
Prevalenza CKD non dialitica
nel mondo

CARHES database
Prevalenza CKD in Italia
(N=3559)
8,1
4,6
3,5
7,8
5,3
2,4
0
2
4
6
8
10
CKD stadio I-V CKD stadio I-II CKD stadio III-V
Uomini (tot: 1786)
Donne (tot: 1773)
%

quintaliani 7
Prevalenza CKD (eGFR <60) in Italia
Minutolo, SIN-SIMG, Am J Kidney Dis 2008
Maschi = 1,444 milioni, 95% CI 1,441-1,446
Femmine = 2,900 milioni, 95% CI 2,898-2,903
adjusted
19,2838912,34197Totale
42,4447030,82043>75
%n%netà
11,96,5adjusted
23,8233515,3125266-75
11,48627,755456-65
6,63764,622146-55
4,72222,28536-45
2,31241,24218-35
FemmineMaschi
4.430 milioni Circa 7%

Richards, Nephrol Dial Transpl 2007
Stima eGFR e Referral CKD al Nefrologo
+ 270 %
MDRD

• Quesiti e raccomandazioni
• - Quesito 1: Qual e il miglior test diagnostico per valutare la funzionalita renale nella pratica clinica?
• - Quesito 2: Nei soggetti affetti da malattia renale cronica (MRC) qual e la variabilita biologica e analitica della stima del filtrato glomerulare e
da quali fattori e influenzata? 25
• - Quesito 3: Quali sono la sensibilita e la specificita delle strisce reattive per individuare proteine e sangue nelle urine dei pazienti?
• - Quesito 4: Quali sono i vantaggi, in termini di precisione e di costi, della misura del rapporto albumina/creatinina vs il rapporto
proteina/creatinina per quantificare la proteinuria nei soggetti affetti da MRC?
• - Quesito 5: Quali sono le indicazioni all’ecografia renale per i soggetti affetti da MRC? 29
• - Quesito 6: Quali valori di filtrato glomerulare influenzano in modo significativo la prognosi dei soggetti con MRC? Qual e l’influenza di eta,
sesso, etnia o presenza di proteinuria?
• - Quesito 7: Quali soggetti dovrebbero essere valutati per la presenza di MRC?
• - Quesito 8: Quando la velocita di riduzione del filtrato glomerulare puo’ essere considerata clinicamente significativa nei soggetti affetti da
MRC?
• - Quesito 9: Quali fattori possono essere associati a incremento della progressione della MRC? 45
• - Quesito 10: Quali sono i criteri per l’invio del paziente alle cure dello specialista?
• - Quesito 11: Nei pazienti con MRC il miglioramento degli stili di vita puo rallentare la progressione della malattia?
• - Quesito 12: Quali interventi sulla dieta sono associati al miglioramento degli esiti renali nei soggetti affetti da MRC?
• - Quesito 13: Quali sono i valori ottimali per la pressione arteriosa nei soggetti con MRC proteinurica/non proteinurica, utili a rallentare la
progressione della malattia e a ridurre i rischi di morbilita e mortalita cardiovascolare? 56
• - Quesito 14: Quali sono i farmaci antipertensivi piu appropriati per rallentare la progressione della malattia e ridurre la mortalita?
• - Quesito 15: Dopo l’inizio del t rattamento con farmaci inibitori del SRAA (sistema renina angiotensina aldosterone), quali parametri devono
essere monitorati e con quale frequenza? Quali valori-soglia dovrebbero suggerire l’interruzione di trattamenti con inibitori del SRAA? 71
• - Quesito 16: Il rapporto rischio/beneficio degli inibitori del SRAA varia con l’eta? 74
• - Quesito 17: Nei soggetti affetti da malattia renale cronica proteinuria o non proteinurica, la mortalita e il rischio di progressione della
malattia possono essere ridotti con spironolattone associato o meno a inibitori del SRAA? 76
• - Quesito 18: Nei soggetti affetti da MRC con proteinuria, le statine riducono la proteinuria e il rischio di progressione della malattia? 81
• - Quesito 19: Nei soggetti affetti da MRC con dislipidemia, gli agenti ipolipemizzanti riducono gli eventi cardiovascolari e la mortalita
confrontati con placebo? 81
• - Quesito 20: Le terapie antiaggreganti e anticoagulanti riducono la morbilita e la mortalita cardiovascolare nei soggetti affetti da MRC? 86
• - Quesito 21: La riduzione farmacologica dell’uricemia con allopurinolo agenti uricosurici (probenecid, sulfinpirazone), rasburicasi (urato
ossidasi) diminuisce la morbilita e la mortalita negli adulti affetti da MRC con iperuricemia? 88
• - Quesito 22: Quali sono gli esiti sfavorevoli associati a ematuria microscopica isolata e le sue modalita di gestione nei soggetti affetti da
MRC? 89
• - Quesito 23: Quando e con quale frequenza dovrebbero essere testati i livelli di calcio, vitamina D, fosfati e ormone paratiroideo intatto nei
soggetti affetti da MRC? 90
• - Quesito 24: Quali sono i rischi e i benefici dell’uso di bifosfonati nella prevenzione dell'osteoporosi nei soggetti affetti da MRC? 93
• - Quesito 25: Quale tipo, se necessario, di vitamina D o analogo dovrebbe essere somministrato ai soggetti affetti da MRC? 97
• - Quesito 26: Quali chelanti del fosforo, se necessario, dovrebbero essere somministrati ai soggetti affetti da MRC? 104
• - Quesito 27: Il trattamento dell’anemia in pazienti con malattia renale cronica 117
• - Quesito 28: Quali informazioni, istruzioni e supporto e necessario fornire ai soggetti affetti da MRC e ai loro familiari per comprendere e
affrontare la diagnosi, il trattamento e gli esiti della malattia? 120
• - Quesito 29: Quali strumenti sono necessari nella gestione territoriale per i medici di famiglia e per gli operatori di cure primarie?

• Quesiti e raccomandazioni
• - Quesito 1: Qual e il miglior test diagnostico per valutare la
funzionalita renale nella pratica clinica?
• - Quesito 2: Nei soggetti affetti da malattia renale cronica (MRC) qual
e la variabilita biologica e analitica della stima del filtrato glomerulare
e da quali fattori e influenzata?
• - Quesito 3: Quali sono la sensibilita e la specificita delle strisce
reattive per individuare proteine e sangue nelle urine dei pazienti?
• - Quesito 4: Quali sono i vantaggi, in termini di precisione e di costi,
della misura del rapporto albumina/creatinina vs il rapporto
proteina/creatinina per quantificare la proteinuria nei soggetti affetti
da MRC?
• Quesito 7: Quali soggetti dovrebbero essere valutati per la presenza
di MRC?
• Quesito 10: Quali sono i criteri per l’invio del paziente alle cure dello
specialista?
• Quesito 23: Quando e con quale frequenza dovrebbero essere testati
i livelli di calcio, vitamina D, fosfati e ormone paratiroideo intatto nei
soggetti affetti da MRC?
• Quesito 28: Quali informazioni, istruzioni e supporto e necessario
fornire ai soggetti affetti da MRC e ai loro familiari per comprendere e
affrontare la diagnosi, il trattamento e gli esiti della malattia?
• Quesito 29: Quali strumenti sono necessari nella gestione territoriale
per i medici di famiglia e per gli operatori di cure primarie?

CKD
death
Stages in Progression of Chronic Kidney
Disease and Therapeutic Strategies
Complications
Screening
for CKD
risk factors
CKD risk
reduction;
Screening for
CKD
Diagnosis
& treatment;
Treat
comorbid
conditions;
Slow
progression
Estimate
progression;
Treat
complications;
Prepare for
replacement
Replacement
by dialysis
& transplant
Normal
Increased
risk
Kidney
failure
Damage  GFR

Clinical Practice Guidelines for the Detection,
Evaluation and Management of CKD
Stage Description GFR Evaluation Management
At increased
risk
Test for CKD Risk factor management
1
Kidney
damage with
normal or 
GFR
>90
Diagnosis
Comorbid
conditions
CVD and CVD
risk factors
Specific therapy, based on diagnosis
Management of comorbid conditions
Treatment of CVD and CVD risk factors
2
Kidney
damage with
mild  GFR
60-89
Rate of
progression
Slowing rate of loss of kidney function 1
3
Moderate 
GFR
30-59 Complications Prevention and treatment of complications
4 Severe  GFR 15-29
Preparation for kidney replacement therapy
Referral to Nephrologist
5 Kidney Failure <15 Kidney replacement therapy
1
Target blood pressure less than 130/80 mm Hg. Angiotension converting enzyme inhibitors
(ACEI) or angiotension receptor blocker (ARB) for diabetic or non-diabetic kidney disease with spot
urine total protein-to-creatinine ratio of greater than 200 mg/g.

Source: Advances in Chronic Kidney Disease 2011; 18:391-393 (DOI:10.1053/j.ackd.2011.09.006 )
Copyright © 2011 National Kidney Foundation, Inc. Terms and Conditions
La IRC interessa molto poco il rene, ma interessa molti organi e sistemi metabolici

precauzioni
PTH >
P >
Ca + <

Normal Ca2+
Ca2+
PO4
3–
RilascioOSSO
Kidneys
Ca2+ reabsorption
PO4
3– excretion
PTH
Normale metabolismo minerale
Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds)
PTH, parathyroid hormone
Ca2+
Parathyroid
glands
Calcitriol

Riassorbimento osseo
PTH >
P >
Ca + <

Riassorbimento osseo con
FRATTURA
PTH >
P >
Ca + <

Calcificazioni Vascolari
PTH >
P >
Ca + <

Dhingra R. et al. Arch Intern Med 2007;167:879
Fosforemia mg/dL
RischioCVD
Nella popolazione generale, senza CVD or CKD, all’aumentare della fosforemia, aumenta il
rischio CV
La fosforemia si associa al rischio di progressione del danno renale, e al rischio di
morte e eventi cardiovascolari
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
0 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8

• Studio su 4127 pazienti che
avevano avuto un IMA
(coorte di uno studio su
statine), seguiti per 5 anni.
• Per ogni aumento della
fosforemia di 1 mg/dl
aumentava il rischio di morte
del 22%, lo stesso si registrava
per il rischio di re-infarto o di
insufficienza cardiaca.
• Questo avveniva per livelli di
fosforemia > 3.5 mg/dl e in
modo molto più evidente per
fosforemia > 4.0 mg/dl.
La fosforemia si associa al rischio di progressione del danno renale, e al rischio di
morte e eventi cardiovascolari
Tonelli M et al. Circulation 2005;112:2627

Hb < 12

Mancato trattamento con ferro nei pazienti con
carenza marziale (TSAT<20 e/o ferritina <100)
Database RECORD-IT
No ferro
Si ferro
• Fattori demografici (es. Sesso, età, BMI)
• Fattori Clinici (malattia CV, diabete)
• Tipo di malattia renale (DN, ADPKD, LES)
• Fattori di rischio specifici (es. proteinuria,
SHPTH)
• Deficit di ferro
• Infiammazione
Fattori che influenzano la risposta agli ESA

Besarab Oncologist 2009
Ferro ed eritropoiesi
Ferro

Acidosi e metabolismo proteico
bilanciofenilalanina
nmol/min
16 18 20 22 24 HCO3
10
18
26
30
r = -0.77; p<0.02
from: Garibotto et al. Kidney Int 1994; 45:1432
Si stima che per ogni grammo di proeine introdotte si
abbia la produzione di 1 mEq di acido
pH cosniglaito nella IRC > 18-20

RICORDA:
Il filtrato glomerulare si riduce
fisiologicamente con l’età !

Perdita funzionale di filtrato glomerulare
Una IRC potrebbe non essere dovuta ad una
malattia
Perdita legata all’età:
1 ml/min/1,73mq/anno
Perdita in presenza
di nefropatia:
3-7/ml/min/1,73 mq/anno
Diabete circa 5 mil/min/anno
Arthur H. Cohen & Richard J. Glassock

0
20
40
60
80
100
Prevalenza%
89-60 59-50 49-40 39-30 29-20 <20
GFR (mL/min/1.73 m2 )
Iperparatiroidismo
Anemia
Acidosi metabolica
Iperpotassiemia
Iperfosforemia
Moranne O et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:164
Il 90% dei pazienti con HPTH (>60 pg/ml) aveva un GFR < 50 ml/min
Il 90% dei pazienti con iperfosforemia (>4.3 mg/dl) aveva un GFR < 37 ml/min
Modificazioni del PTH e fosforo insorgono nelle fasi
iniziali delle nefropatie croniche

•In conclusion, in a large, nationally representative sample of US adults, reduced eGFR
was associated with a higher prevalence of anemia, acidosis, hyperphosphatemia,
hyperparathyroidism, and hypertension at all ages, even among participants 80 years
of age. These findings suggest that clinical evaluation of concurrent CKD complications
should be considered for all patients with reduced eGFR, regardless of age

precauzioni

MDRD
0
20
40
60
80
100
120
140
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 2,2 2,4 2,6 2,8 3 3,2 3,4 3,6 3,8 4 4,2 4,4 4,6 4,8 5 5,2 5,4 5,6 5,8 6 6,2 6,4 6,6 6,8 7

Go, A. S. et al. N Engl J Med 2004;351:1296-1305
Death from Any Cause
Cardiovascular Events
Hospitalization
x11
x7
X4.5
conclusions
An independent, graded
association was
observed between a
reduced estimated GFR
and the risk of death,
cardiovascular events,
and hospitalization in a
large, communitybased
population. These
findings highlight the
clinical and public health
importance of chronic
renal insufficiency.
Fattore di rischio indipendente

Rates of Death at Three Years from Cardiovascular Causes
According to the Estimated GFR in Post-MI Adults
Anavekar NS et VALIANT Study Group
Follow Up: 24.7 months
Patients with Cr >2.5 mg/dl excluded

Follow-up, years
0 2 4 6 8 10
Event-freesurvival
0.0
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
<0.94 (M), <0.79 (W)
0.94-1.03 (M), 0.79-0.85 (W)
1.04-1.16 (M), 0.86-0.94 (W)
1.16-1.50 (M), 0.94-1.40 (W)
p<0.003
High-normal serum creatinine in never treated Hypertensives & CV
risk The PIUMA Study
 n=1829 hypertensive subjects, average follow-up 4.0 years, 175 CV events
 baseline serum creatinine <1.5 mg/dL (men), <1.4 mg/dL (women)
Schillaci G, Verdecchia P, Reboldi G. Arch Intern Med 2001;161:886-891

Stack AG. American Heart Association 58th Annual High Blood Pressure
Research Council Conference; Oct 9-12, 2004; Chicago, IL.
NHANES: Prevalence of MI
by level of GFR
0
5
10
15
20
25
>90 60-89 30-59 0-29
GFR level (mL/min per 1.73 m2)
Prevalence,%

Mortalità a tre anni per tutte le cause e per end point
composito cardiovascolare in relazione al GFR
Anavekar NS et VALIANT Study

Cardiovascular Mortality in the General
Population and in ESRD Treated by Dialysis
0.01
100
10
1
0.1
Annual mortality (%)
25–34 45–54 65–74 8535–44 55–64 75–84
Male
Female
Black
White
Dialysis
General population
Age (years)

Importance of Proteinuria in CKD
Interpretation Explanation
Marker of kidney
damage
Spot urine albumin-to-creatinine ratio >30 mg/g or
spot urine total protein-to-creatinine ratio >200 mg/g
for >3 months defines CKD
Clue to the type
(diagnosis) of CKD
Spot urine total protein-to-creatinine ratio >500-
1000 mg/g suggests diabetic kidney disease,
glomerular diseases, or transplant glomerulopathy.
Risk factor for adverse
outcomes
Higher proteinuria predicts faster progression of
kidney disease and increased risk of CVD.
Effect modifier for
interventions
Strict blood pressure control and ACE inhibitors are
more effective in slowing kidney disease
progression in patients with higher baseline
proteinuria.
Hypothesized
surrogate outcomes
and target for
interventions
If validated, then lowering proteinuria would be a
goal of therapy.

Albuminuria as a Risk Factor for CVD in
PREVEND
Hillege HL et al. Circulation 2002: 106: 1777-1782

Ualb e GFR
predittori di morte in popolazione generale
CKD Consortium, Lancet 2010
Meta-analysis (21 studies, 1.2 M participants)
Adjusted for age, sex, race, DM, smoking, CVD
history, SBP, and total cholesterol.
Ualb
— macroalbuminuria
— microalbuminuria
— negative
All-cause mortality
GFR
(mL/min/1.73 m2)
Cardiovascular mortality
GFR
(mL/min/1.73 m2)
HR(95%CI)

Interpretation
eGFR less than 60 mL/min/1·73 m2 and ACR 1·1 mg/mmol (10 mg/g)
or more are independent predictors of mortality risk in the general
population. This study provides quantitative data for use of both
kidney measures for risk assessment and definition and staging of
chronic kidney disease

Levey, Consortium, KI 2011
Meta-analysis: 45 cohorts (N=1.5 M)
from general population, high-risk and CKD pts
Ualb e GFR
predittori di CKD-fase dialitica
Ualb
— negative
Adjusted for age, sex, race, DM, smoking, CVD
history, SBP, and total cholesterol.

Meta-analyses in GP, high-risk and CKD cohorts (N=1.5 M)
— no albuminuria
Albuminuria:
Marcatore principale di rischio CV e renale
Levey, KDIGO, KI 2011

Rischio di ESRD per livello di proteinuria
(1248 pazienti CKD-ND stadio III-V seguiti nelle Nefrologie Italiane)
Proteinuria (g/24h)
0 2 4 6 8
HazardRatio
Proteinuria (g/24h)
0 2 4 6 8
Proteinuria (g/24h)
0 2 4 6 8
%patients
Stadio III Stadio IV Stadio V
P<0.0001 P=0.862P<0.0001

La proteinuria predice ESRD…
…anche negli anziani !
Proteinuria: Meccanismi e Significato Scientifico
55 years 70 years 85 years
HRCKDstageIIIHRCKDstageIV
0 2 4 6 8
0.20.52.05.0
0 2 4 6 8
0.20.52.05.0
0 2 4 6 8
0.20.52.05.0
0 2 4 6 8
0.20.52.05.0
0 2 4 6 8
0.20.52.05.0
0 2 4 6 8
0.20.52.05.0
Uprot (g/24h)
10
10
10
10
10
10
CKD
Stadio 4
55
anni
70
anni
85
anni
CKD
Stadio 3
Rischio di ESRD
De Nicola (TABLE ), KI 2012, in press
La mortalità (10% anno) ed i costi sociali ed economici
(50.000 euro/pz/anno) della fase dialitica
impongono la necessità di minimizzare la proteinuria e
quindi la progressione della CKD in tutti i pazienti !!!

The National Kidney Foundation - Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-
K/DOQI)
• Presence of albuminuria,
including microalbuminuria
Stages of Chronic Kidney Disease
Stage Description
GFR
ml/min/1.73 m2
1
Kidney damage with
normal or  GFR
 90
2
Kidney damage with
mild  GFR
60-89
3 Moderate  GFR 30-59
4 Severe  GFR 15-29
5
Kidney Failure < 15 or
dialysis
Y or N
Y or N
Y or N

62
Quello che i comandanti di aereo possono insegnare ai medici

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