Giornate Nefrologiche Pisane 2009 Taddei

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ipertensione nella MRC - CKD

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  • 1. La terapia antipertensiva: Nuove strategie nel nefropatico cronico Stefano Taddei Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa
  • 2. Progression of Renal failure Hypertension Proteinuria Severity of kidney damage Type of kidney disease
  • 3. Ipertensione e rene • Ruolo della riduzione della pressione arteriosa
  • 4. MAP = mean arterial pressure; GFR = glomerular filtration rate. GFRΔ (mL/min/y) -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 95 98 101 104 107 110 113 116 119 MAP (mm Hg) r=0.69; P<.05 Untreated HTN 140/90130/85 Relationship Between Achieved BP and GFR Decline Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000
  • 5. Target pressori nei pazienti con nefropatia •Ipertensione con nefropatia senza proteinuria: <130/80 mm Hg •Ipertensione con nefropatia e proteinuria : <125/75 mm Hg ESH/ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105−87.
  • 6. Metanalysis of 11 studies MDRD low usual target BP SBP (mmHg) DBP (mmHg) Non è facile raggiungere i target pressori raccomandati dalle Linee Guida! AASK low usual target BP REIN-2 low usual target BP ABCD NT low usual target BP ABCD HT low usual target BP RENAAL active placebo IDNT active placebo Non-diabetic nephropaties Diabetic nephropatiesSBP (mmHg) DBP (mmHg)
  • 7. AASK MAP <92 Target BP (mm Hg) Average number of antihypertensive agents 1 UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 Trial 2 3 4 IDNT SBP/DBP 135/85 Multiple antihypertensive agents are needed to achieve target BP DBP, diastolic BP; SBP, systolic BP; MAP, mean arterial pressure; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646–661
  • 8. Renal Outcomes Pohl MA et al JASN 2005 Total Mortality CV Mortality CHF Berl T et al JASN 2005 Esiste una curva J nel paziente nefropatico? Impatto della riduzione della pressione sistolica sull’outcome renale, CV e sulla mortalità totale nello studio IDNT
  • 9. J-Shaped Relationship between Blood Pressure and Mortality in Hypertensive Patients: the INDANA Project Boutitie F et al, Ann Intern Med. 2002 Mar 19;136(6):438-48 Age- and sex-adjusted rates of events in categories of achieved diastolic blood pressure (<65, 66–75, 76–85, 86–95, 96–105, and >106 mm Hg and predicted continuous relationship in active treatment and control groups PA diastolica e mortalità totale PA diastolica e mortalità CV PAD<65 mmHg PAD<65 mmHg PAD<65 mmHg PAD<65 mmHg
  • 10. Blood pressure and mortality in elderly people aged 85 and older “… The observed inverse correlation between blood pressure and mortality disappears after adjustment for indicators of poor health..” Boshuizen HC et al. BMJ 1998; 316: 1780-1784 Relative risks for all cause mortality by diastolic blood pressure among 830 participants aged 85 and older
  • 11. Ipertensione e rene • Effetto specifico di alcune classi di farmaci
  • 12. CHD, Combined CVD, Stroke and CHF by Treatment Group and GFR at Baseline in the ALLHAT Rahman M et al. Ann Intern Med 2006
  • 13. 0 10 20 30 40 50 * BP Control Irbesartan (n=579) 140/77 mmHg Amlodipine (n=567) 141/77 mmHg Placebo (n=569) 144/80 mmHg Doubling of creatinine ESRF Lewis EJ, NEJM 2001 %reductionvsplacebo Death from any cause -10 0 10 20 30 40 50 p<0.001 %reductionvsamlodipine Effect of AT1-antagonists on cardiovascular events in type 2 diabetic patients with overt nephropathy (IDNT study) * *
  • 14. Meta-analysis of CV events in the three major trials using an ARB versus placebo (RENAAL, IDNT, and IRMA II) Berl T. JASN 2006
  • 15. Nefroprotezione • Effetto specifico di alcune classi di farmaci
  • 16. Effect of ACEi or ARBs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis Casas P et al. Lancet 2005; 366: 2026-2033 Degree of change of systolic blood pressure and proteinuria reduction Mean difference SBP (95%CI) Studies ( N ) RR (95% CI) -83.12 (-126.8 to -39.5) -1.2 ( -3.2 to -0.7 ) 3.41 ( 0.9 to 5.9 ) -130 -50 010 Albuminuria change ( mg /day ) 23 ( 1668 ) -100 Favours ACEi or ARB Favours other antiHY 17 ( 2312 ) 32.73 (-51.9 to -13.6) 1.81 (-2.47 to 6.1) -7.6 ( -9.8 to -5.5 ) 15 ( 1734 )
  • 17. Casas P et al. Lancet 2005; 366: 2026-2033 Degree of change of systolic blood pressure and RR for ESRD Mean difference (95%CI) ACEi / ARB Other drugs RR (95% CI) 0.74 (0.59-0.92) 0.77 (0.67-0.89) 0.90 (0.72-1.12) - 6.9 (- 9.1 to - 4.8) - 1.6 (- 2.8 to - 0.4) 1.5 (0.1 to 2.9) 0.6 0.8 1.0 1.2 RR for ESRD 117 / 1346 273 / 6344 206 / 11049 397 / 26043 356 / 6327 155 / 1291 Effect of ACEi or ARBs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis
  • 18. Nefroprotezione Anche se una maggior riduzione della pressione arteriosa può spiegare l’ effetto nefroprotettivo dei farmaci che bloccano il RAS, il fatto che questi farmaci siano più efficaci nel ridurre I valori pressori nei pazienti con nefropatia, indica in ogni caso la necessità di utilizzare sempre un farmaco che blocca il RAS nei pazienti con insufficienza renale.
  • 19. Il tasso di declino del filtrato glomerulare (GFR) nel diabetico è maggiore di quello atteso per l’età nonostante il trattamento Tasso medio di declino del GFR (mL/min/1.73m2/anno) −6 0 −2 −4 −8 Inibizione del RAS con ARB Placebo (no inibizione del RAS) RENAAL (losartan) IDNT (irbesartan) Normale tasso di declino legato all’età Weber & Giles, Rev Cardiovasc Med 2006;7:45–54;
  • 20. Ipertensione e rene • Possibile beneficio del doppio blocco del SRA
  • 21. Nakao N et al. Lancet 2003 combined primary endpoint: time to doubling of s. creatinine or ESRD
  • 22. ONTARGET study Changes in BP (mmHg) Ramipril Δ BP Combination with Telmisartan Systolic -6.0 2.4 -8.4 Diastolic -4.6 1.4 -6.0 ONTARGET Investigators. N Engl J Med., 2008
  • 23. ONTARGET: Incidence and RR (95%CI) ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008. *Patients could have multiple events in this category CV = cardiovascular, HF = heart failure, MI = myocardial infarction, RR = risk ratio. Primary outcome and components Secondary outcome Outcome Ramipril (n = 8576) Combination (n = 8502) Combination vs ramipril Primary outcome* 16.5% 16.3% 0.99 RR (0.92–1.07) Death from CV causes, MI or stroke 14.1% 14.1% 1.00 RR (0.93-1.09) Death from CV causes 7.0% 7.3% 1.04 RR (0.93–1.17) MI* 4.8% 5.2% 1.08 RR (0.94–1.23) Stroke* 4.7% 4.4% 0.93 RR (0.81–1.07) HF hospital- ization* 4.1% 3.9% 0.95 RR (0.82–1.10) Outcome Ramipril (n = 8576) Combination (n = 8502) Combination vs ramipril Death from CV causes, MI, stroke 14.1% 14.1% 1.00 RR (0.93–1.09) Revasculari zation 14.8% 15.3% 1.04 RR (0.97–1.13) Angina hos- pitalization 10.8% 11.2% 1.04 RR (0.95–1.14) Worsening/ New angina 6.6% 6.3% 0.96 RR (0.85–1.08) New atrial fibrillation 6.9% 6.5% 0.96 RR (0.85-1.07) New diagnosis of diabetes 6.7% 6.1% 0.91 RR (0.78-1.06) Any HF 6.0% 5.6% 0.94 RR (0.83–1.07) Renal impairment 10.2% 13.5% 1.33 RR* (1.22–1.44) *P < 0.001
  • 24. Discontinuation of study medications and selected reasons for permanent discontinuation in the ONTARGET ONTARGET Investigators. N Engl J Med., 2008
  • 25. • To achieve the BP goal, combination therapy of several antihypertensive agents (including loop diuretics) is usually required • To reduce proteinuria, an AT1 antagonist, an ACE- inhibitor or a combination of both are required. Antihypertensive therapy in patients with renal dysfunction 2007 ESH-ESC Guidelines
  • 26. Renina Ictus Insuff. cardiaca IM Insuff. renale Morte ↓ Tasso di filtrazione glomerulare Proteinuria ↑ Rilascio di aldosterone Sclerosi glomerulare Aterosclerosi Vasocostrizione Ipertrofia vasale Disfunzione endoteliale Ipertrofia Fibrosi Rimodellamento Morte cellulare Ipertensione Adattato da: Anderson, Goodfriend & Phillips In: Hypertension Primer, 2003. La renina induce l’attivazione cronica del sistema che contribuisce allo sviluppo del danno d’organo
  • 27. Il RAS è un importante meccanismo patogenetico di malattia cardiovascolare e rappresenta un fondamentale bersaglio terapeutico. E’ analogo bloccare il RAS con un ACE-inibitore o un AT-1 antagonista?
  • 28. Effect of ARBs and ACE-I on TOD ed events TOD/Events AT-1 A ACE-I LVH ↓ ↓ ↓ Ictus ↓ = IMA = ↓ ↓ Heart failure ↓ ↓ Prevention or progression of diabetic nephropatiy ↓ ↓ ↓ Microalbuminuria and proteinuria ↓ ↓ ↓ positive effect; = no drug specific effect
  • 29. Studio ONTARGET: Componenti dell’end-point primario 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 RR (95% CI) CV Death MI Stroke CHF Hosp All Death Telmisartan better Ramipril better ONTARGET Investigators, N Engl J Med 2008
  • 30. Ruolo meccanicistico del SRA nella patogenesi delle malattie cardiovascolari 1. Il SRA è uno dei principali meccanismi patogenetici del danno d’ organo cardiaco, vascolare e renale causato dall’ ipertensione arteriosa 2. Il blocco farmacologico del SRA è efficace per una corretta terapia cardiovascolare, soprattutto nel paziente ad alto rischio 4. Inoltre, un’analisi attenta della letteratura indica che ACE-I e ARBs hanno effetti non del tutto sovrapponibili 3. Tuttavia, con i farmaci oggi a disposizione, ACE-I e ARBs, possiamo raggiungere un’ efficacia clinica soddisfacente, ma non ottimale. 5. Pertanto esiste la necessità di arrivare a ottenere un più efficace blocco (o modulazione) del SRA
  • 31. Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II Effetti sistemici “proaterosclerotici” Sistema renina-angiotensina-aldosterone Antialdosteronici Inibitori della renina Renina ACE ACE-inibitori recettore AT2 Aldosterone Effetti sistemici “antiaterosclerotici” recettore AT1 Sartani Chymases/ Catepsin G
  • 32. Aliskiren
  • 33. Dopo 8 settimane di trattamento la riduzione della PAD ambulatoria media si prolunga oltre le 24 ore 10 5 0 −5 −10 −15 Variazione rispetto al basale della PAD ambulatoria media (mm Hg) Tempo dalla dose (ore) 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Placebo (n=53) Aliskiren 150 mg (n=52) Aliskiren 300 mg (n=56) Mitchell et al, 2006 (Studio 2308)
  • 34. Aliskiren in monoterapia verso diuretico, ACEI e sartano: sintesi dei risultati See footnotes 1Study 2323; 2Study 2307; 3Study 2327 0 10 5 15 20 Aliskiren 300 mg HCTZ 25 mg n=560 n=547 14.7 17.4 * MeanchangefrombaselineinSBP(mmHg) Aliskiren 300 mg Ramipril 10 mg n=279 n=275 12.0 14.7 † Aliskiren 300 mg Valsartan 320 mg n=437 n=455 12.7 13.0 0 - - - 15 - 20 Aliskiren 300 mg HCTZ 25 mg n=560 n=547 -14.7 - * MeanchangefrombaselineinSBP(mmHg) Aliskiren 300 mg Ramipril 10 mg n=279 n=275 -12.0 -14.7 † Aliskiren 300 mg Valsartan 320 mg n=437 n=455 -12.7 -13.0 *P<0.001; †P<0.05
  • 35. L’associazione di aliskiren alle classi di antipertensivi più utilizzate consente riduzioni pressorie aggiuntive Schmieder J Clin Hypertens, 2007; 9 Suppl A(5): A182 P-436 Uresin, J Hypertens, 2006; 24(Suppl 4): S82 P-269 Drummond, J Clin Hypertens, 2007; 9: 742-50. Oparil, Lancet, 2007; 370: 221-229 *P<0.001; †P<0.05 0 - 10 - 5 - 15 - 20 HCTZ 25 mg Aliskiren 300 mg + HCTZ 25 mg n=173n=176 - 21.2 -14.3 * MeanchangefrombaselineinSBP(mmHg) Ramipril 10 mg Aliskiren 300 mg + Ram 10 mg n=274n=275 - 16.6 -12.0 * 5 mg Aliskiren 150 mg + Amlo 5 mg n=187n=177 - 9.6 -5.0 Valsartan 320 mg Aliskiren 300 mg + Val 320 mg n=446n=455 - 17.2 - 12.8 Amlodipine n=177 - 11.0 10 mg † * 0 10 5 15 20 HCTZ 25 mg Aliskiren 300 mg + HCTZ 25 mg n=173n=176 21.2 14.3 * MeanchangefrombaselineinSBP(mmHg) Ramipril 10 mg Aliskiren 300 mg + Ram 10 mg n=274n=275 16.6 12.0 * 5 mg Aliskiren 150 mg + Amlo 5 mg n=187n=177 9.6 5.0 Valsartan 320 mg Aliskiren 300 mg + Val 320 mg n=446n=455 17.2 12.8 Amlodipine n=177 11.0 10 mg † *
  • 36. Tollerabilità comparabile a placebo e non dose dipendente Weir et al, 2006 Pazienti con eventi avversi (%) Placebo Aliskiren 75 mg Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Aliskiren 600 mg Aliskiren globale n=781 n=478 n=774 n=768 n=296 n=2316 Qualsiasi EA 40,2 40,4 37,5 40,2 43,9 39,8 EA più frequenti Cefalea 8,7 6,5 5,4 5,7 5,1 5,7 Rinofaringite 5,8 7,1 4,3 3,8 1,7 4,4 Diarrea 1,2 1,3 1,2 2,3 9,5 2,6 Capogiri 2,2 1,3 1,2 2,5 2,7 1,8 Affaticamento 1,5 2,3 0,6 1,7 2,4 1,6 Infezioni del tratto respiratorio superiore 1,5 0,8 0,9 1,7 2,4 1,3 Rachialgia 1,4 1,5 1,6 0,9 1,0 1,3 Edemi periferici 0,6 1,0 0,8 0,9 2,0 1,0 Tosse 0,6 0,8 1,4 0,9 0,0 0,9 Dosaggi approvati
  • 37. Protezione renale
  • 38. AVOID: Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes Obiettivo: verificare se aliskiren on top ad una terapia ottimizzata avesse un effetto nefroprotettivo superiore rispetto al braccio controllo con placebo on top.
  • 39. Studio AVOID: disegno sperimentale Titolazione forzata a 12 setimane Tutte le dosi sono somministrate una volta al giorno 12–14 settimane terapia antipertensiva ottimizzata, comprendente un sartano a dosaggio pieno Placebo Aliskiren 150 mg + 12 24 (endpoint) Placebo Aliskiren 300 mg Randomizzazione Fase in aperto Doppio cieco + 0 Settimane
  • 40. Effetto di aliskiren e del placebo sulla pressione arteriosa nel corso dello studio Date are shown as mean ± SEM Baseline was the week 0 (Day 1) value BP, blood pressure 60 140 Mean sitting BP (mmHg) 130 120 110 20161284–2 Week 24 Systolic Diastolic 100 90 80 70 22181410620 Aliskiren Placebo
  • 41. Aliskiren riduce significativamente l’UACR verso terapia ottimizzata dal basale all’endpoint finale *p = 0.0009 Data are shown as percentage change in geometric mean Baseline was week −2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio –20 5 Variazione media dal basale dell‘UACR (%) 0 –5 –10 Aliskiren (n = 287) Placebo (n = 289) –18% * –15 2% 20% di riduzione UACR vs placebo
  • 42. Riduzioni ≥ 50% nell’ UACR dal basale tra gruppi (%) *p = 0.0002 vs placebo Baseline was week –2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio 0 30 25 20 15 Aliskiren (n = 287) Placebo (n = 289) * 24.7% 10 5 12.5%
  • 43. Aliskiren è efficace nel ridurre l’UACR sin dalle prime settimane di trattamento Data are shown as change from baseline in geometric mean (95% CI) Baseline was the week –2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio –30 Variazione dal basale dell’UACR (%) 20161284–2 Week 24 10 0 –10 –20 22181410620 Aliskiren Placebo
  • 44. Differenze nell’estimated GFR tra i trattamenti (MDRD) Data are shown as mean ± SEM Baseline was day 1 value GFR values were calculated using the Modification of Diet in Renal Disease formula GFR, glomerular filtration rate 70 Estimated GFR at baseline and week 24 endpoint (mL/min/1.73 m2) Aliskiren (n = 295) Placebo (n = 291) 68.5 65 66.9 60 66.1 63.1 Baseline BaselineWeek 24 Week 24 55 p = 0.0695
  • 45. Tollerabilità di aliskiren sovrapponibile a placebo Aliskiren (n = 301) Placebo (n = 298) Any adverse event, n (%) 201 (66.8) 200 (67.1) Any serious adverse event, n (%) 27 (9.0) 28 (9.4) Discontinuations due to adverse events, n (%) 17 (5.6) 19 (6.4) Deaths, n (%) 0 2 (0.7) Adverse events reported by ≥ 5% of patients in either treatment group, n (%) Headache 18 (6.0) 11 (3.7) Nasopharyngitis 18 (6.0) 15 (5.0) Dizziness 15 (5.0) 10 (3.4) Hyperkalemia 15 (5.0) 17 (5.7) Peripheral edema 13 (4.3) 23 (7.7) Data are shown for the double-blind period
  • 46. Effetto dei trattamenti su parametri di laboratorio rilevanti Aliskiren (n = 299) Placebo (n = 297) Serum potassium, n (%) < 3.5 mEq/L 15 (5.0) 11 (3.7) > 5.5 mEq/L 41 (13.7) 32 (10.8) ≥ 6.0 mEq/L 14 ( 4.7) 5 (1.7) Creatinine > 2.0 mg/dL, n (%) 37 (12.4)* 54 (18.2) BUN > 40.0 mg/dL, n (%) 65 (21.7) 66 (22.2) *p = 0.049 based on Chi-squared test Data are presented as number (%) of patients with pre-specified abnormal laboratory values at any time during the double-blind period BUN, blood urea nitrogen • La proporzione di pazienti con livelli di creatinina serica > 2.0 mg/dL è stata significativamente superiore con placebo vs aliskiren (p = 0.049). • L’incidenza di potassio sierico > 6.0 mEq/L è stata maggiore con aliskiren rispetto a placebo, ma non in modo statisticamente significativo (p = 0.059).
  • 47. Actual and future possibilities to improve management of proteinuria Renin Report Issue 9 December 2007 www.reninacademy.org + antialdosteronici?
  • 48. Placebo Aliskiren 300 mg ALTITUDE: aliskiren in pazienti diabetici ad elevato rischio cardiovascolare e renale Parving et al, 2007 (Studio E2337) 4–12 settimane ~4 anni* Randomizzazione 4 settimane Trattamento convenzionale (secondo le linee guida nazionali; deve includere un ACEI o un ARB, ma non entrambi) Aliskiren 150 mg • Obiettivo primario: endpoint composito: morte cardiovascolare; morte improvvisa rianimata; IM non fatale; ictus non fatale; ricovero per HF; ESRD o morte renale; raddoppio della concentrazione di creatinina serica basale, mantenuto per almeno 1 mese. n = ~ 8600 pazienti diabetici di tipo 2
  • 49. ASPIRE HIGHER: overview ASPIRE HIGHER è il più ampio programma di trial clinici che coinvolgerà oltre 35.000 pazienti per offrire una protezione cardio- renale superiore ad ACE-I e ARB. ASPIRE HIGHER sta valutando la capacità di aliskiren di ridurre la morbi-mortalità, di aumentare la protezione cardio-renale e il controllo pressorio Gli studi ad oggi completati del programma ASPIRE HIGHER hanno mostrato l’effetto di aliskiren su marker di malattia cardiovascolare1,2 e renale3 Studi futuri forniranno ulteriore insight sui benefici dell’inibizione diretta della renina con aliskiren sui marker surrogati e sugli outcome clinici. 1. McMurray et al. 2008; 2. Solomon et al. 2008; 3. Parving et al. 2008.
  • 50. Il programma ASPIRE HIGHER