Ecologia de Populações

Senescência e
Longevidade
Prof. Dr. Harold Gordon Fowler
popecologia@hotmail.com
Envelhecimento!?
ao diabo com isto....
Mefistófeles e Fausto,
na versão de C. Marlowe.

... em biologia, conjunto de modif...
Por que os organismos
envelhecem e morrem?
A senesencia e um declínio na vida tardia
da fertilidade e probabilidade de
rep...
Senescência é ama queda de
função com a idade
A senescência é uma queda inevitável de função
fisiológica com a idade.
Muit...
Por que ocorre a
senescência?
A senescência pode ser o desgaste inevitável do
indivíduo, o acumulo de defeitos moleculares...
Por que o envelhecimento
varia?

Todas as espécies não demonstram a
mesma taxa de senescência, sugerindo
que o envelhecime...
Muitos insetos têm
longevidades curtas. O
adulto de Ephemoptera
pode viver por poucas
horas.

As plantas anuais têm
uma lo...
As tartarugas dos
Galapagos vivem um mínimo
de 150 anos, e talvez até
200 anos. Assim, algumas
dessas tartarugas foram
cri...
Na floresta nacional
de Inyo na
Califórnia vive o ser
vivo mais velho do
mundo, um pinheiro
de 4,728 anos.

Como evolve a ...
Evolução de envelhecimento
em gambás
Devemos esperar que populações com
taxas baixas de mortalidade, devido a
fatores como...
Evolução de envelhecimento
em gambás
Austad (1993) pesquisou duas populações
de gambás, uma no ‘continente’ de
Geórgia e o...
Evolução de envelhecimento
em gambás
Austad acompanhou as historias vitais de
gambás nos dois lados.
As populações insular...
Ln (proporção de sobreviventes)

Evolução de envelhecimento
em gambás
Continente
Fig 12.14

Idade (meses)

Ilha
Massa total da ninhada (g)

Continente

Primeiro ano
Segundo ano

Ilha

Primeiro ano

Segundo ano

Idade da ninhada (dias)
Ln (tempo para quebrar
Fibras em minutos)

Continente

Ilha

Idade (Meses)
Sobrevivência específica
a idade

Sobrevivência
acumulada

Idade

Mortalidade
específica a idade
Proles produzidas por cad...
Proporção de Proles
Produzidas

Um organismo sem
senescencia
Evolução da senesencia numa
população hipotética.
Uma população tem uma probabilidade
anual de sobrevivência de 0.8 (morte...
Evolução da senesencia numa
população hipotética.

12.9a

Sobrevivência

Porcentagem SR dos
SR esperado Taxa anual de sobr...
Evolução da senesência numa
população hipotética.
Ocorre uma nova mutação que causa a
morte a idade de 14. o resto da hist...
Evolução da senesência numa
população hipotética.

12.9a

Sobrevivência

Porcentagem SR dos
SR esperado Taxa anual de sobr...
Evolução da senesência numa
população hipotética.
Em geral as mutações que causam uma
morte tardia na vida natural sofrear...
Evolução da senesência numa
população hipotética.
Um exemplo de um tipo de mutação que pode
causar a morte somente tarde n...
Evolução da senesência numa
população hipotética.
Em a população hipotética uma segunda mutação
ocorre que causa a reprodu...
Evolução da senesência numa
população hipotética.

12.9a

Sobrevivência

Porcentagem SR dos
SR esperado Taxa anual de sobr...
Evolução da senesência numa
população hipotética.
A maioria dos indivíduos desfrutam dos
benefícios da reprodução precoce,...
Senescência – o timing do envelhecimento e
morte
Por que os organismos precisam morrer?
O timing da morte evoluiu?
Por que...
Senesência
Se a senesência reduz o sucesso
reprodutivo devemos esperar que seria
sujeito a seleção natural.
A senescencia não é somente envelhecer,
mas a senescencia é a degradação a
fracasso: ficando doente, fraco ou morte
O enve...
O Limite de Hayflick
Leonard Hayflick

Antes de1961: “Toda célula metazoa é
potencial imortal.”

Hayflick e Moorhead (1961...
Longevidade humana máxima

Girasois, Vincent van Gogh, 1888

Mme Jeanne Calment,
morreu 1998, idade 122
O que é a Senescência?
Queda da performance
fisiológica ou saúde relacionada
a idade
Queda da fertilidade e aumento
da mor...
O que é a Senescência?
Teorias Mecânicas

Senescência
Teorias
Evolutivas

Organismos modelos
Genética da longevidade

: “O...
Evolução da Longevidade e
a Senescencia

Precisamos distinguir entre:

– Senescencia/envelhecimento: degeneração
fisiológi...
Apoio da Teoria Geral da
Senescencia
Os organismos passam senescencia
porque a força da seleção natural
decai com a idade
...
Por que a Senescencia
Interessa aos Ecólogos?
O envelhecimento é aparentemente mal
adaptativo. Se um corpo humano pode
se ...
Perguntas acerca a Senescência
Biologia Comparativa: Como a Senescência e a
longevidade variam entre as espécies? Existem
...
Perguntas acerca a Senescência
177 anos

30 anos

25 anos
140 anos

6 anos
50 anos
Perguntas acerca a Senescência
Genética: A senescência e a longevidade são controladas
pela genoma? Como?
Organismos model...
Mutantes de Longevidade
Michael Klass (1983): Primeiras pesquisas para procurar
mutantes de longevidade maior
Tom Johnson ...
Perguntas acerca a Senescência
Biologia molecular/ bioquímica: Qual é a base da
longevidade?
Biologia celular: Como a
sene...
Perguntas acerca a Senescência
9) Quais são as possibilidades para lidar com o
envelhecimento?
10) Quais devem ser as meta...
Isso pode acontecer
simplesmente pelo
aumento simples dos
níveis da redundância
inicial (ou seja, os
números iniciais de
c...
O que deve explicar a
Teoria da Senescência?
Por que as espécies degeneram com a idade?
A Lei da Mortalidade de Gompertz
A...
Hipóteses da senesência
As hipóteses principais que explicam por
que o envelhecimento persiste:
Teoria da taxa de viver
Te...
Hipótese da “taxa de viver”
Hipótese da taxa de viver:
- No tempo, as células se
dividem e ocorre o
metabolismo
- Efeito a...
Hipótese da Taxa de Viver
Essa hipótese sugere que o envelhecimento é
causado pelo acumulo de danos celulares
provenientes...
Hipótese da Taxa de Viver
Hipótese formula duas previsões:
Número 1. Os danos as células e tecidos
causados pelo metabolis...
Hipótese da Taxa de Viver
Austad e Fisher (1991) testaram a previsão
número 1.
Eles calcularam a quantidade de energia gas...
Gasto energético vital (Kcal/g)

Artiodactyla
Carnivora
Chiropetra
Edentata
Hydracoidea

Fig 12.5

Insetovofava
Langomorph...
Hipótese da Taxa de Viver
Os morcegos têm taxas similares a outros
mamíferos mas com longevidades quase
três vezes maiores...
Hipótese da Taxa de Viver
Luckinbill et al. (1984) testaram a previsão
número 2 ao selecionar artificialmente para a
longe...
Reprodução tarde
Reprodução cedo
Longevidade média (dias)

Hipótese da Taxa de Viver

Fig 12.6

Gerações
Hipótese da Taxa de Viver
Os resultados desses testes não apoiam a
hipótese da taxa de viver.
Hipótese da “taxa de viver”
1. Taxa da senescencia deve ter correlação com a taxa metabólica
O gasto de energia por grama ...
Hipótese da “taxa de viver”

2. Seleção no passado reduziu a senescência ao mínimo possível

% sobreviventes

A seleção ar...
Hipótese da “taxa de viver”
“…a duração da vida varia inversamente com a taxa de gasto de
energia … a longevidade depende ...
Hipótese da “taxa de viver”

Efeito da temperatura
sobre a taxa metabólica e
longevidade de Drosophila

Miquel et al
1976
...
Hipótese da “taxa de viver”
Previsões da hipótese da “taxa de viver”:
1. Taxa da senescência deve ter correlação
com a tax...
Uma explicação não evolutiva do
envelhecimento

Hipótese I:

o envelhecimento é um produto secundário do acumulo de
danos ...
Observações Empíricas Adicionais:
Muitas mudanças de idade podem ser
explicadas pelos efeitos acumulados de
perdas de célu...
O nematóide C. elegans
experimenta perda de
músculos
Sarcomeros dos músculos da cavidade
corporal
idade 4 dias.

idade 18 ...
Hipótese Evolutiva do
Envelhecimento

Se a seleção natural pode produzir
longevidades maiores, por que não
ocorra?

Sob a ...
Hipótese Evolutiva do
Envelhecimento

Fracasso no reparo pode ser causado por
(i) acumulo de mutações deletérias ou
(ii) t...
Teoria dos radicais livres
Denham Harman (1956)

“Um radical livre é qualquer espécie capaz de uma existência
independente...
Teoria dos Super-oxidos de Danos
Radicais
Não radicais
-----------------------------------------------------------------Su...
Por que a maioria dos
organismos multicelulares
passam pela senescência?

A Seleção Natural é fraca
contra os alelos que c...
Menopausa
Do ponto de vista evolucionário,
a cessação da reprodução e morte
estão intimamente relacionados.
Um exemplo é a...
Menopausa
É muito difundida a idéia de que a menopausa seria
um produto dos avanços da civilização: o tempo de
vida da mul...
Menopausa
Modelo simples:

Cuidados maternais: se a mãe morre, todos os
filho(a)s menores que Amc morrerão
Risco reproduti...
Menopausa
Simulações
No = 1600
Nmax= 160000
M=2
R = 10
T=4
α = 0.25
Amc=5
Pm=0.5

Evolução temporal da
idade de cessação d...
Menopausa
Distribuição de idade de
menopausa:
círculos - Amc=5;
diamantes - Amc=0

Taxas de sobrevivência:
círculos (cheio...
Modelos genéticos da
evolução da senescência
Diversidade de idéias e teorias é útil e
estimula a ciência (a necessidade de...
Longevidade Média (dias)

Experimentos da Seleção
Reprodução tardia
Reprodução cedo

Geração

(Luckinbill et al. 1980)

Te...
Experimentos de Seleção
resultam em trocas entre a
longevidade e a fecundidade

(Partridge 1999)
Dois tipos de genes podem causar a
evolução da senescencia
Na reprodução, falhas podem ocorrer na duplicação
do DNA, geran...
Dois tipos de genes podem causar a
evolução da senescência
Síndrome de Hutchinson Gilford: cerca de 20 casos
Gilford
Fibro...
Dois tipos de genes podem causar a
evolução da senescência
Os genes com efeitos deletérios que estão
confinados a idades m...
Explicações Evolutivas da
Senescência
A longevidade de um organismo depende da balance da troca
entre a alocação para repa...
Ilha

(Austad 1993)
Idade (meses)
Ln (minutos para quebrar
fibras)

Ln (proporção de sobreviventes)

Continente

Continent...
Mutações que aumentam a
longevidade tem custos sobre a
aptidão
idae-1
daf-2
chico
InR
Geração

(Walker et al. 2002)
Charlesworth 1994, Evolution in Age-Structured Populations
Modelos genéticos da
evolução da senescência
Acumulo de Mutações: mutações com
efeitos completamente deletérios.
Efeitos c...
Modelos genéticos da
evolução da senescência
Pleiotropia Antagonista apoiada em
estudos de seleção artificial e mutação
Ac...
Explicações Evolutivas da
Senescência
Se a seleção pode produzir longevidades maiores, por que os
organismos não evoluem-n...
Teoria do Acumulo de Mutações

Peter Medawar
Prêmio Nobel

Número vivo

Ainda numa população que não envelhece, a
morte ai...
Número vivo

Teoria do Acumulo de Mutações
Mutações deletérias e recorrentes ocorrem
Poucos portadores sobrevivem para exp...
Previsão da Teoria de Acumulo de
Mutações

A freqüência de genes deletérios e a
variação genética aumenta com a
idade
Variância de
Dominância

P<0.007

Idade (dias)

Depressão por Endogamia

Variância Aditiva

P<0.00001
P<0.0001

Idade (dia...
Longevidade média (dias)

Populações grandes

Moscas domesticas
permitidas de
reproduzir
somente a idades
jovens.

Populaç...
Evidencias para
Acumulo de

a Hipótese de
Mutações

• A depressão por endogamia expõe
os alelos recessivos deletérios

• S...
Previsões da teoria evolutiva da
senescência
Se a senescência ocorre porque os
alelos com efeitos deletérios
restritos a i...
Freqüências de Mutantes Espontâneos
Intestino delgado
Coração
Explicações Evolutivas da
Senescência
Hipótese 3: Pleiotropia Antagonista
Williams (1957) - genes com dois efeitos
(pleiot...
Explicações Evolutivas da
Senescência
Doença de Huntington: uma doença genética,

neuro-degenerativa causada por uma mutaç...
Previsões da teoria
evolutiva da senescência
Se a senescência ocorre
porque os alelos com
efeitos deletérios
restritos a i...
Explicações Evolutivas da
Senescência
Hipótese 3: Pleiotropia Antagonista
Genes que exibem pleiotropia antagonista:
– Gene...
Previsão da Teoria de Pleiotropia
Antagonista
“Troças” genéticas entre aptidão
cedo e tardia (correlações
genéticas negati...
Pleiotropia Antagonista

Hipótese evolutiva: um experimento mental,
uma técnica teórica usada por Medawar

- Começamos com...
Pleiotropia Antagonista

Hipótese evolutiva: um experimento mental,
uma técnica teórica usada por Medawar

- Começamos com...
Pleiotropia Antagonista
E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que mata a idade avançada?
- Nenhum efeit...
Pleiotropia Antagonista
E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que mata a idade avançada?
- Nenhum efeit...
Pleiotropia Antagonista
E se os tubos de ensaio tinham genes?

Efeitos de um gene que mata a idade avançada?
- Nenhum efei...
Pleiotropia Antagonista
E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e ...
Pleiotropia Antagonista
E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem?
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Pleiotropia Antagonista
E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e ...
Pleiotropia Antagonista

E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e...
Pleiotropia Antagonista

E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e...
Pleiotropia Antagonista

George Williams

•Se existem mutações benéficas quando
jovem, mas a um custo de uma taxa maior de...
Pleiotropia Antagonista
Pleiotropia: quando um gene tem funções múltiplas
Pleiotropia Antagonista. Quando um gene tem funç...
Pleiotropia Antagonista
Existem evidencias para a ocorrência de esses genes
hipotéticos?
A doença genética de Huntington (...
Limites a Complexidade Biológica:
Aumento da Pleiotropia Antagônica
no Desenvolvimento

Pleiotropia Antagônica:

“Trabalha...
Os Limites do Controle de Descendente: Genes de
Crescimento e a Pleiotropia Antagônica
Insere um promotor para um gene de ...
Por que morremos?
Hipótese

Previsão da
taxa de viver

h

Previsão
evolutiva

Taxa Metabólica

Menor para
longevidade maio...
Por que morremos? Pleiotropia Antagonista
Pleiotropia: quando um gene tem várias funções
Pleiotropia antagonista. quando u...
O envelhecimento é um
fenômeno geral!
Reprodução e Aptidão
Numa população estruturada por idade, a
taxa de aumento (aptidão) de um
genótipo é representado por r...
Funções de Sensibilidade
são derivados parciais
∞

∑ −xl ) (x =
e r (x m ) 1
0

x é a classe etária, l(x) é a probabilidad...
Funções de Sensibilidade

Sobrevivência
Reprodução
Sensibilidade de
Aptidão

Funções de Sensibilidade

Sobrevivência

Idade

Idade de 10
AA
AA’ A’A’
1
1
1-sy

sy=

Idade de ...
O envelhecimento é um
fenômeno geral!
Os mecanismos particulares de envelhecimento
podem ser muito diferentes entre espéci...
O que é a Teoria de Confiabilidade?
A Teoria de Confiabilidade é uma
teoria geral do fracasso de
sistemas.
Por que a Teoria de
Confiabilidade?

Teorias evolutivas da
senescência?:

teoria de acumulo de mutações
(Peter Medawar)
te...
O Processo de Parir é uma Fonte
Potencial Forte de Dano Inicial
Hipoxia severa e asfixia pouco
antes do parto.
Stress de o...
Teoria de Confiabilidade
A teoria de confiabilidade tem seu
desenvolvimento histórico para descrever o
fracasso e envelhec...
O Conceito do Fracasso dos Sistemas
Um fracasso é definido
como o momento
quando uma função
necessária termina
Os Fracassos podem ser
agrupados em dois tipos:
Fracasso de degradação, quando o
sistema ou componente não
funciona de for...
Definição de sistemas de senescência e
não senescência na teoria de
confiabilidade
Envelhecimento: aumento do risco de
fra...
Sistemas de senescência e não
senescência

Relógios perfeitos têm
marcadores ideais do aumento
de sua idade (leituras do
t...
Mortalidade em Sistemas de senescência
e não senescência
3
3

Sistema com
senescência

Sistema sem
senescência
Risk of Dea...
Mortalidade
Infantil
Fracassos do
Desgaste
Idade útil

Tempo (horas)

A curva do banheiro para
sistemas técnicos

Taxa de ...
O Conceito da Estrutura de
Confiabilidade
O arranjo dos componentes que são
importantes para a confiabilidade de
um sistem...
Dois tipos principais da conectividade
lógica de um sistema
Componentes
conectados em
serie
Componentes
conectados em
para...
Estrutura serie paralelo do
corpo humano
• Órgãos

vitais são
conectados em serie

• Células dos órgãos
vitais se conectam...
Redundância Cria Tolerância a
Danos e Acúmulo de Danos
Sistema sem
redundância
morre após o
primeiro dano
aleatório (sem
e...
Modelo de Confiabilidade
de um Sistema Paralelo
Simples
Taxa do fracasso do sistema
µ ( x) =

d S( x )
nk e
=
S( x ) dx
1
...
Taxa de Fracasso como Função de Idade em Sistemas
com Níveis Diferentes de Redundância

Fracasso aleatório dos
elementos
Modelos Normais de
Confiabilidade Explicam
Desaceleração da Mortalidade e
Constancia a idades avançadas
Lei da Compensação...
Por que os Organismos podem ser
Diferentes das Maquinas?
Tamanho dos componentes

Criação do sistema
Por agentes
macroscóp...
Estrutura de Confiabilidade de
(a) aparelhos técnicos e (b) sistemas biológicos

Redundância baixa
Carga baixa de danos

R...
Modelos de sistemas com a
redundância distribuída

Os organismos podem ser representados
como sistemas construídos de bloc...
Modelo de um organismo com uma
carga inicial de danos
Taxa de fracasso de um sistema com uma
redundância com distribuição ...
O Homem envelhece como uma maquina com componentes
defeituosos do que maquinas feitas por componentes prístinos

Ao aument...
Por que devemos esperar cargas iniciais elevadas de
danos em sistemas biológicos?
Argumento geral:
--  os sistemas biológi...
Evolução da Confiabilidade
de Espécies
A teoria da confiabilidade é compatível com a
idéia da evolução biológica.
Alem dis...
Evolução da confiabilidade da
espécie
As moscas de fruta desde
o começo de suas vidas
tem uma confiabilidade
baixa no desi...
Confiabilidade de Aves e
Mamíferos
As aves devem ser muito
prudentes na redundância de
suas estruturas corporais
(porque i...
Efeito da mortalidade extrínseca sobre a
evolução da senescencia em peixes.
Reznick et al. 2004. Nature 431, 1095 - 1099
P...
Os Modelos de
Confiabilidade Não Explicam
A Lei de Mortalidade de Gompertz
observada em sistemas biológicos
Mas produzem u...
A Improbabilidade da “Senescência
Mínima”
Aubrey De Grey propus “Strategies for Engineered
Negligible Senescence (SENS)” p...
Biotecnologia: O Substrato Genético

Promessas das Ciências Biológicas:

– Eliminação de Doenças
– Longevidade vital (“lev...
Diferenciação Terminal: Homo
sapiens é um Substrato Saturado
A Neurociência acelerará a complexidade tecnológica
– Computa...
Um Desafio Real: “Levando ao quadrado
a Curva” da Longevidade
Em vez de dedicar sua carreira (sem
sucesso) de tentar criar...
Conclusões
A redundância é uma tema chave para entender
o processo e a natureza sistemática da
senescencia. Os sistemas qu...
Conclusões
O desgaste da redundância

O desgaste da redundância durante a vida explica a lei da
“compensação” da mortalida...
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    1. 1. Ecologia de Populações Senescência e Longevidade Prof. Dr. Harold Gordon Fowler popecologia@hotmail.com
    2. 2. Envelhecimento!? ao diabo com isto.... Mefistófeles e Fausto, na versão de C. Marlowe. ... em biologia, conjunto de modificações inevitáveis e irreversíveis, que acontecem num organismo com o passar do tempo e que finalmente conduzem à morte.
    3. 3. Por que os organismos envelhecem e morrem? A senesencia e um declínio na vida tardia da fertilidade e probabilidade de reproduzir de um indivíduo. Mesmo padrão encontrado em muitos organismos.
    4. 4. Senescência é ama queda de função com a idade A senescência é uma queda inevitável de função fisiológica com a idade. Muitas funções deterioram: – A maioria dos indicadores fisiológicos (como, por exemplo, a condução nervosa e função dos rins) – O sistema imune e outros mecanismos de reparo Outros processos produzem uma maior mortalidade: – Incidência de tumores e doenças cardiovasculares 5
    5. 5. Por que ocorre a senescência? A senescência pode ser o desgaste inevitável do indivíduo, o acumulo de defeitos moleculares: – A radiação ionizante e formas reativas de oxigênio quebram as ligações químicas – As macromoléculas sofrem de ligações cruzadas – DNA acumula mutações Assim o corpo é como um automóvel, que eventualmente sofre desgaste e precisa ser descartado. 6
    6. 6. Por que o envelhecimento varia? Todas as espécies não demonstram a mesma taxa de senescência, sugerindo que o envelhecimento pode ser sujeito a seleção natural: – As espécies com longevidades inerentemente menores poderiam experimentar uma seleção mais fraca por os mecanismos que estendem a vida – P reparo e a manutenção são caros; o investimento nesses processos reduz o investimento na fecundidade atual 7
    7. 7. Muitos insetos têm longevidades curtas. O adulto de Ephemoptera pode viver por poucas horas. As plantas anuais têm uma longevidade de menos de um ano.
    8. 8. As tartarugas dos Galapagos vivem um mínimo de 150 anos, e talvez até 200 anos. Assim, algumas dessas tartarugas foram crianças durante a visita de Darwin. Acipenser oxyrinchus pode viver por 150 anos.
    9. 9. Na floresta nacional de Inyo na Califórnia vive o ser vivo mais velho do mundo, um pinheiro de 4,728 anos. Como evolve a longevidade?
    10. 10. Evolução de envelhecimento em gambás Devemos esperar que populações com taxas baixas de mortalidade, devido a fatores como predação, demonstrar uma evolução de Senescencia tardia. Sob essas condições, as mutações que causam a Senescencia têm maior probabilidade se expressar porque os indivíduos vivem mais tempo e assim correm maiores pressões seletivos.
    11. 11. Evolução de envelhecimento em gambás Austad (1993) pesquisou duas populações de gambás, uma no ‘continente’ de Geórgia e outra na ilha de Sapelo. As gambás ‘continentais’ possuem taxas elevadas de mortalidade causadas por predadores (>50% de todas as mortes). Nenhum predador mamífero existe na Ilha de Sapelo.
    12. 12. Evolução de envelhecimento em gambás Austad acompanhou as historias vitais de gambás nos dois lados. As populações insulares envelheceram mais lentamente do que as populações do continente a base de várias parâmetros incluindo a taxa de sobrevivência, a reprodução, e a fisiologia do tecido conetivo.
    13. 13. Ln (proporção de sobreviventes) Evolução de envelhecimento em gambás Continente Fig 12.14 Idade (meses) Ilha
    14. 14. Massa total da ninhada (g) Continente Primeiro ano Segundo ano Ilha Primeiro ano Segundo ano Idade da ninhada (dias)
    15. 15. Ln (tempo para quebrar Fibras em minutos) Continente Ilha Idade (Meses)
    16. 16. Sobrevivência específica a idade Sobrevivência acumulada Idade Mortalidade específica a idade Proles produzidas por cada indivíduo que sobrevive Proporção de Sobreviventes Um organismo que não envelheça Idade
    17. 17. Proporção de Proles Produzidas Um organismo sem senescencia
    18. 18. Evolução da senesencia numa população hipotética. Uma população tem uma probabilidade anual de sobrevivência de 0.8 (morte por acidente, predação, doença ou outra causa). A população declina exponencialmente no tempo. Os indivíduos com o genótipo silvestre se maduram a idade de 3 e morrem a idade de 16 (se não mortos). Cada indivíduo tem uma prole por ano. O sucesso reprodutiva durante a vida da população é 2.419.
    19. 19. Evolução da senesencia numa população hipotética. 12.9a Sobrevivência Porcentagem SR dos SR esperado Taxa anual de sobrevivência Que sobrevive sobreviventes Dos indivíduos = 0,08 Idade Idade SR esperado durante a vida = Porcentagem que sobrevive SR dos sobreviventes SR esperado Dos indivíduos
    20. 20. Evolução da senesência numa população hipotética. Ocorre uma nova mutação que causa a morte a idade de 14. o resto da historia de vida não muda. O sucesso reprodutivo esperado durante a vida é reduzido a 2.34 proles, uma queda pequena e 96% do sucesso reprodutivo durante a vida da forma silvestre. Poucos indivíduos vivem além da idade de 14 na forma silvestre.
    21. 21. Evolução da senesência numa população hipotética. 12.9a Sobrevivência Porcentagem SR dos SR esperado Taxa anual de sobrevivência Que sobrevive sobreviventes Dos indivíduos = 0,08 Idade Idade SR esperado durante a vida = Porcentagem que sobrevive SR dos sobreviventes SR esperado Dos indivíduos
    22. 22. Evolução da senesência numa população hipotética. Em geral as mutações que causam uma morte tardia na vida natural sofrearam somente uma seleção fraca. Uma mutação que causa a morte a uma idade cedo sofreará uma seleção forte contra. Essas mutações podem ser retidas na população pela balance entre mutações e seleção.
    23. 23. Evolução da senesência numa população hipotética. Um exemplo de um tipo de mutação que pode causar a morte somente tarde na vida possa ser uma que causa as células não se reparam como devem. Por exemplo no Homem uma mutação de erro de reparo de DNA causa uma forma de câncer de colo. A idade média da diagnose é 48 anos (varia de 17 a 92) ou seja bem depois da começo da reprodução.
    24. 24. Evolução da senesência numa população hipotética. Em a população hipotética uma segunda mutação ocorre que causa a reprodução começar a idade de 2 anos e a morte a idade de 10 anos. Por isso, existe uma troca entre a idade da primeira reprodução e a longevidade. O sucesso reprodutivo vital esperado dos indivíduos com a mutação é 2,66, o que é 1,1 vezes o sucesso reprodutivo do tipo silvestre.
    25. 25. Evolução da senesência numa população hipotética. 12.9a Sobrevivência Porcentagem SR dos SR esperado Taxa anual de sobrevivência Que sobrevive sobreviventes Dos indivíduos = 0,08 Idade Idade SR esperado durante a vida = Porcentagem que sobrevive SR dos sobreviventes SR esperado Dos indivíduos
    26. 26. Evolução da senesência numa população hipotética. A maioria dos indivíduos desfrutam dos benefícios da reprodução precoce, mas alguns pagam o custo da morte precoce. O alelo mutante dissemina rapidamente. Um gene que causa menos energia ser investida ao reparo de feridas celulares e mais energia investida na reprodução seria ótimo para esse tipo de mutante. Vários mutantes desse tipo foram identificados em nematoides e moscas de fruta.
    27. 27. Senescência – o timing do envelhecimento e morte Por que os organismos precisam morrer? O timing da morte evoluiu? Por que alguns organismos vivem mais do que outros? Pesquisas recentes sugerem que a longevidade tem base genética.
    28. 28. Senesência Se a senesência reduz o sucesso reprodutivo devemos esperar que seria sujeito a seleção natural.
    29. 29. A senescencia não é somente envelhecer, mas a senescencia é a degradação a fracasso: ficando doente, fraco ou morte O envelhecimento saudável' é um oximoro como uma morte saudável ou um doença saudável Termos mais precisos do que o ‘envelhecimento saudável' seriam o envelhecimento retardada, ou envelhecimento não detectável (senescencia)
    30. 30. O Limite de Hayflick Leonard Hayflick Antes de1961: “Toda célula metazoa é potencial imortal.” Hayflick e Moorhead (1961) •Isolaram células de tecidos humanos (fibroblastos), cultivaram com média de nutrientes •As células dividem e formam uma camada confluente •Descartaram a metade das células, e deixaram a outra metade crescer até a confluência = uma passagem •Continuaram a passagem das células •A replicação das células desacelera e pára após 50 ± 10 passagens: as células alcançaram o limite de Hayflick e passam por a senescencia replicativa A senescencia replicativa causa o envelhecimento?
    31. 31. Longevidade humana máxima Girasois, Vincent van Gogh, 1888 Mme Jeanne Calment, morreu 1998, idade 122
    32. 32. O que é a Senescência? Queda da performance fisiológica ou saúde relacionada a idade Queda da fertilidade e aumento da mortalidade relacionada a idade
    33. 33. O que é a Senescência? Teorias Mecânicas Senescência Teorias Evolutivas Organismos modelos Genética da longevidade : “O declínio dos componentes de aptidão de um indivíduo com o aumento de idade, devido a degradação interna” Michael Rose
    34. 34. Evolução da Longevidade e a Senescencia Precisamos distinguir entre: – Senescencia/envelhecimento: degeneração fisiológica e morte com o tempo – Mortalidade extrínseca: morte resultante da predação, doença, e outros. Com todo igual, o envelhecimento deve ser modulado pela seleção natural
    35. 35. Apoio da Teoria Geral da Senescencia Os organismos passam senescencia porque a força da seleção natural decai com a idade Alguns fatores podem desacelerar a taxa pela qual a força da seleção muda com a idade: Taxas baixas de mortalidade adulta Reprodução retardada Aumento de fecundidade com idade (tamanho)
    36. 36. Por que a Senescencia Interessa aos Ecólogos? O envelhecimento é aparentemente mal adaptativo. Se um corpo humano pode se manter para 50 a 60 anos, por que não para 100 anos ou mais? Diversidade grande de longevidade e padrões de envelhecimento.
    37. 37. Perguntas acerca a Senescência Biologia Comparativa: Como a Senescência e a longevidade variam entre as espécies? Existem organismos que não envelhecem? Longevidade máxima em mamíferos 3 anos 59 anos Pinus longaeva ~5000 anos 110 anos Urticina felina sem envelhecimento
    38. 38. Perguntas acerca a Senescência 177 anos 30 anos 25 anos 140 anos 6 anos 50 anos
    39. 39. Perguntas acerca a Senescência Genética: A senescência e a longevidade são controladas pela genoma? Como? Organismos modelos: A senescência pode ser retardada e a longevidade aumentada? Caenorhabditis elegans Drosophila melanogaster Mus musculus % Sobrevivência ???? 100 50 0 15 30 45 Tempo (dias) 60 0 25 50 75 100 Tempo (dias) 0 12 24 36 Tempo (dias) Genótipo Longevidade média Genótipo Longevidade média Genótipo Longevidade média +/+ daf-2/daf-2 +/+ ~44 dias chico/chico ~65 dias +/+~ Igf1r+/- ~16 dias ~35 dias 18.7 meses ~24.9 meses
    40. 40. Mutantes de Longevidade Michael Klass (1983): Primeiras pesquisas para procurar mutantes de longevidade maior Tom Johnson (1988): a mutação idade-1(hx546) resulta num aumento de 65% da longevidade 110% aumento da longevidade máxima Fica jovem por mais tempo Cynthia Kenyon (1993): Mutações em daf-2 aumentam muito a longevidade Cynthia Kenyon Tom Johnson
    41. 41. Perguntas acerca a Senescência Biologia molecular/ bioquímica: Qual é a base da longevidade? Biologia celular: Como a senescência celular contribua ??? ao envelhecimento e câncer? Como os telomeros são importantes? Gerontologia: Como o envelhecimento resulta em doenças relacionadas a idade? Imunologia: Por que o sistema imune não funciona com o envelhecimento? Qual é seu impacto em idades avançadas?
    42. 42. Perguntas acerca a Senescência 9) Quais são as possibilidades para lidar com o envelhecimento? 10) Quais devem ser as metas da pesquisa sobre o envelhecimento? A senescencia é uma doença?
    43. 43. Isso pode acontecer simplesmente pelo aumento simples dos níveis da redundância inicial (ou seja, os números iniciais de células). Log (risco da morte) Evolução na Direção da Mortalidade Baixa a Idades Menores Idade
    44. 44. O que deve explicar a Teoria da Senescência? Por que as espécies degeneram com a idade? A Lei da Mortalidade de Gompertz A Desaceleração da Mortalidade e sua Constancia em idades avançadas A Lei da Compensação da Mortalidade
    45. 45. Hipóteses da senesência As hipóteses principais que explicam por que o envelhecimento persiste: Teoria da taxa de viver Teoria da troca evolutiva Teoria do acumulo de mutações.
    46. 46. Hipótese da “taxa de viver” Hipótese da taxa de viver: - No tempo, as células se dividem e ocorre o metabolismo - Efeito acumulativo de danos as células causa a senescência. Previsões dessa hipótese: 1. Taxa da senescência deve ter correlação com a taxa metabólica 2. A seleção reduziu a senescência ao mínimo possível
    47. 47. Hipótese da Taxa de Viver Essa hipótese sugere que o envelhecimento é causado pelo acumulo de danos celulares provenientes do acumulo de toxinas e erros durante a replicação, transcrição e translação do. A hipótese afirma que os organismos já chegaram o limite de reparo biológico e não existe maior variação para mecanismos de reparo melhorado.
    48. 48. Hipótese da Taxa de Viver Hipótese formula duas previsões: Número 1. Os danos as células e tecidos causados pelo metabolismo implica que a taxa metabólica deve ter correlação com a taxa de envelhecimento. Número 2. As espécies não devem ser capazes de evolver longevidades maiores.
    49. 49. Hipótese da Taxa de Viver Austad e Fisher (1991) testaram a previsão número 1. Eles calcularam a quantidade de energia gasta por grama de tecido durante a vida para 164 espécies de mamíferos. A teoria prevê que a taxa deve ser similar entre os grupos. Eles registraram uma amplitude de 39 kcal/g/vida para ratos á 1,102 kcal/g/vida para morcegos.
    50. 50. Gasto energético vital (Kcal/g) Artiodactyla Carnivora Chiropetra Edentata Hydracoidea Fig 12.5 Insetovofava Langomorpha Macroscelidea Marsupalia Monotremata Primata Rodentia Scandentia Tubulidentata
    51. 51. Hipótese da Taxa de Viver Os morcegos têm taxas similares a outros mamíferos mas com longevidades quase três vezes maiores. Esses padrões não se ajustam as previsões da hipótese da taxa de viver.
    52. 52. Hipótese da Taxa de Viver Luckinbill et al. (1984) testaram a previsão número 2 ao selecionar artificialmente para a longevidade de moscas de fruta. As linhagens nas quais a reprodução tardia foi selecionada demonstraram uma longevidade muito maior após 13 gerações. A longevidade média aumentou de 35 à 60 dias.
    53. 53. Reprodução tarde Reprodução cedo Longevidade média (dias) Hipótese da Taxa de Viver Fig 12.6 Gerações
    54. 54. Hipótese da Taxa de Viver Os resultados desses testes não apoiam a hipótese da taxa de viver.
    55. 55. Hipótese da “taxa de viver” 1. Taxa da senescencia deve ter correlação com a taxa metabólica O gasto de energia por grama (kcal/g) durante da vida de todo organismo deve ser quase igual - Muita variação entre as ordens de mamíferos - Marsupiais têm taxas metabólicas menores do que os placentais do mesmo tamanho e longevidade menor Austad e Fischer, J. Geron, (1991) 46:B47-53
    56. 56. Hipótese da “taxa de viver” 2. Seleção no passado reduziu a senescência ao mínimo possível % sobreviventes A seleção artificial para mudar a longevidade deve ser fraca (pouca variação) - Seleção para a fertilidade feminina retardada (Luckinbill et al, 1984) Antes Depois 100 80 60 40 20 20 40 60 80 100 Idade, Dias 25C
    57. 57. Hipótese da “taxa de viver” “…a duração da vida varia inversamente com a taxa de gasto de energia … a longevidade depende da taxa de viver” (Pearl, 1928) Loeb e Northrop (1916, 1917): aumento da temperatura reduz a longevidade de Drosophila 30˚C 27˚C 21˚C 18˚C Efeito da temperatura sobre a longevidade de Drosophila Raymond Pearl Coeficiente relacionando longevidade a temperatura ambiental = 2-3, como em reações químicas
    58. 58. Hipótese da “taxa de viver” Efeito da temperatura sobre a taxa metabólica e longevidade de Drosophila Miquel et al 1976 Consumo de oxigênio durante a vida constante . A potencial energético durante a vida é constante.
    59. 59. Hipótese da “taxa de viver” Previsões da hipótese da “taxa de viver”: 1. Taxa da senescência deve ter correlação com a taxa metabólica Sem apoio 2. A seleção reduziu a senescência ao mínimo possível Sem apoio
    60. 60. Uma explicação não evolutiva do envelhecimento Hipótese I: o envelhecimento é um produto secundário do acumulo de danos nas células e tecidos- “taxa de viver” ou “desgaste das partes” •Previsão: – Dano é um produto secundário do metabolismo e o envelhecimento e as taxas metabólicas devem ter correlações negativas –A capacidade de substituir ou concertar foi maximizada pela seleção as espécies tem restrições de evoluir longevidades maiores Nenhuma evidencia a níveis taxonômicos amplosmarsupiais tem taxas metabólicas menores do que mamíferos com placentas de tamanhos iguais, mas com longevidades menores Seleção para longevidades maiores em moscas (2x em 13 gerações)contradiz a hipótese da taxa de viver
    61. 61. Observações Empíricas Adicionais: Muitas mudanças de idade podem ser explicadas pelos efeitos acumulados de perdas de células no tempo Inflamação aterosclerótica - desgaste das células de progenitor responsáveis para o reparo de artérias (Goldschmidt-Clermont, 2003; Libby, 2003; Rauscher et al., 2003). Queda da função cardíaca – fracasso de células troncas cardíacas para substituir as miocitas que morrem (Capogrossi, 2004). Incontinência – perda de células do músculo estirado no rabdospinctor (Strasser et al., 2000).
    62. 62. O nematóide C. elegans experimenta perda de músculos Sarcomeros dos músculos da cavidade corporal idade 4 dias. idade 18 dias Herndon et al. 2002. Stochastic and genetic factors influence tissuespecific decline in ageing C. elegans. Nature 419, 808 - 814. “…muitos tipos adicionais de células (como a hipoderme e intestinais) … exibem degradação com a idade.”
    63. 63. Hipótese Evolutiva do Envelhecimento Se a seleção natural pode produzir longevidades maiores, por que não ocorra? Sob a hipótese evolutiva do envelhecimento, os organismos envelhecem porque o corpo se sujeita a danos celulares e de tecidos.
    64. 64. Hipótese Evolutiva do Envelhecimento Fracasso no reparo pode ser causado por (i) acumulo de mutações deletérias ou (ii) trocas entre reparo e reprodução.
    65. 65. Teoria dos radicais livres Denham Harman (1956) “Um radical livre é qualquer espécie capaz de uma existência independente (por isso ‘livre’) que contêm um ou mais elétrons sem par” Barry Halliwell e John Gutteridge .Y + e -> Y .+ - X -> e + X O2 + e -> O2 - .- Super-oxido
    66. 66. Teoria dos Super-oxidos de Danos Radicais Não radicais -----------------------------------------------------------------Super-oxido, O2.peróxido de hidrogênio, H2O2 Hidroxilo, OH. Ácido hidrocloro, HOCl Peroxilo, RO2. Ozônio, O3 Aloxilo, RO. Peroxinitrito, ONOOHidroperóxido, HO2. ---------------------------------------------------------------------------
    67. 67. Por que a maioria dos organismos multicelulares passam pela senescência? A Seleção Natural é fraca contra os alelos que causam doenças ou disfunção a idades maiores.
    68. 68. Menopausa Do ponto de vista evolucionário, a cessação da reprodução e morte estão intimamente relacionados. Um exemplo é a senescência catastrófica do salmão do pacífico. Assim, é um enigma a existência de um longo período de vida após a cessação do período reprodutivo: menopausa.
    69. 69. Menopausa É muito difundida a idéia de que a menopausa seria um produto dos avanços da civilização: o tempo de vida da mulher ultrapassaria o estoque de óvulos . Mas: •existem citações antigas da ocorrência do fenômeno •existência em outras espécies de mamíferos Williams (1957): a menopausa pode ter surgido como uma adaptação a um ciclo de vida caracterizado por: envelhecimento, um longo período de dependência juvenil e problemas na gravidez e parto.
    70. 70. Menopausa Modelo simples: Cuidados maternais: se a mãe morre, todos os filho(a)s menores que Amc morrerão Risco reprodutivo: quando dá a luz, a fêmea tem um risco = α Gd / T de não sobreviver; α = fator predefinido (0.25) Gd = número atual de doenças genéticas Cessação da reprodução das fêmeas: inicialmente Am=32. Am(filha) = Am(mãe)± 1 Am(mãe) com (1-Pm)/2 com Pm
    71. 71. Menopausa Simulações No = 1600 Nmax= 160000 M=2 R = 10 T=4 α = 0.25 Amc=5 Pm=0.5 Evolução temporal da idade de cessação da reprodução para a população de fêmeas. <Am> (acima), σm (abaixo)
    72. 72. Menopausa Distribuição de idade de menopausa: círculos - Amc=5; diamantes - Amc=0 Taxas de sobrevivência: círculos (cheios: M; abertos F) para Amc=5; dimantes - Amc=0
    73. 73. Modelos genéticos da evolução da senescência Diversidade de idéias e teorias é útil e estimula a ciência (a necessidade de hipóteses alternativas!) O envelhecimento é um fenômeno geral! Evolução pela Seleção Natural (e a queda da força da seleção natural com a idade) mão se aplica a carros!
    74. 74. Longevidade Média (dias) Experimentos da Seleção Reprodução tardia Reprodução cedo Geração (Luckinbill et al. 1980) Tempo (dias) (Partridge 1999)
    75. 75. Experimentos de Seleção resultam em trocas entre a longevidade e a fecundidade (Partridge 1999)
    76. 76. Dois tipos de genes podem causar a evolução da senescencia Na reprodução, falhas podem ocorrer na duplicação do DNA, gerando mutações. As mutações são, geralmente, maléficas (deletérias). As mutações que provocam doenças As doenças genéticas que se expressarão podem se expressar em em idades avançadas diferentes idades. Quanto são fracamente mais tarde aparecem, maior selecionadas. Há um será sua disseminação entre acúmulo destas a população: mutações na população. É este o principal causador do envelhecimento.
    77. 77. Dois tipos de genes podem causar a evolução da senescência Síndrome de Hutchinson Gilford: cerca de 20 casos Gilford Fibrose cística: 1/3900 da população americana. Metade dos portadores cística morre antes dos 30 anos Doença de Alzheimer: 1,5% da população americana. Surge por volta dos 60 Alzheimer anos de idade. Doença de Alzheimer Síndrome de Hutchinson Gilford Fibrose cística
    78. 78. Dois tipos de genes podem causar a evolução da senescência Os genes com efeitos deletérios que estão confinados a idades maiores (evoluem de forma neutra, de modo que alguns aumentam bastante em freqüência.) Os genes com efeitos benéficos a idade menor, mas com efeitos pleiotropicos deletérios a idades maiores (que aumentam em freqüência devido a seleção positiva.)
    79. 79. Explicações Evolutivas da Senescência A longevidade de um organismo depende da balance da troca entre a alocação para reparar e a alocação para reproduzir Uma queda da mortalidade extrínseca pode favorecer um aumento na alocação para reparar --> a senescencia retardada (e vice versa) Austad (1993) pesquisou populações de gambás no continente (Carolina do Sul) e numa ilha (Ilha de Sapelo) isoladas aproximadamente há 4500 anos
    80. 80. Ilha (Austad 1993) Idade (meses) Ln (minutos para quebrar fibras) Ln (proporção de sobreviventes) Continente Continente Ilha Idade (meses)
    81. 81. Mutações que aumentam a longevidade tem custos sobre a aptidão idae-1 daf-2 chico InR Geração (Walker et al. 2002)
    82. 82. Charlesworth 1994, Evolution in Age-Structured Populations
    83. 83. Modelos genéticos da evolução da senescência Acumulo de Mutações: mutações com efeitos completamente deletérios. Efeitos confinados a idades maiores. E.g. Doença de Huntington? Pleiotropia Antagnista: genes com efeitos benéficos cedo na vida, mas que são deletérios a idades maiores. E.g., InR, Methuselah, chico
    84. 84. Modelos genéticos da evolução da senescência Pleiotropia Antagonista apoiada em estudos de seleção artificial e mutação Acumulo de Mutações apoiada nos estudos de genética quantitativa Ambos os mecanismos contribuem
    85. 85. Explicações Evolutivas da Senescência Se a seleção pode produzir longevidades maiores, por que os organismos não evoluem-nas? Hipótese 2: Acumulo de mutações deletérias Medawar (1946) – a seleção sobre genes que têm efeitos negativos tardia na vida (“genes de senescencia”) é fraca porque muitos indivíduos já morreram devido a causas ambientais antes do que os genes demonstram seus efeitos A seleção é fraca sobre indivíduos velhos, então as mutações com efeitos deletérios tardios na vida não são retiradas pela seleção
    86. 86. Teoria do Acumulo de Mutações Peter Medawar Prêmio Nobel Número vivo Ainda numa população que não envelhece, a morte ainda ocorre devido aos riscos extrínsecos como doenças, predadores e acidentes. Idade
    87. 87. Número vivo Teoria do Acumulo de Mutações Mutações deletérias e recorrentes ocorrem Poucos portadores sobrevivem para expressar mutações da ação tardia A força da seleção natural contra essas mutações decai com a idade Essas mutações podem atingir uma freqüência maior sob um balance de mutação e seleção Idade Uma mutação de ação cedo, maioria dos portadores ainda vivos, Força forte da seleção natural Uma mutação de ação tardia, Poucos portadores ainda vivos, Força fraca da seleção natural
    88. 88. Previsão da Teoria de Acumulo de Mutações A freqüência de genes deletérios e a variação genética aumenta com a idade
    89. 89. Variância de Dominância P<0.007 Idade (dias) Depressão por Endogamia Variância Aditiva P<0.00001 P<0.0001 Idade (dias)
    90. 90. Longevidade média (dias) Populações grandes Moscas domesticas permitidas de reproduzir somente a idades jovens. Populações pequenas Fêmeas Machos As mutações que atuam tarde na vida serão neutras e acumularão a uma taxa de K=µ Geração (Reed e Bryant 2000)
    91. 91. Evidencias para Acumulo de a Hipótese de Mutações • A depressão por endogamia expõe os alelos recessivos deletérios • Se a hipótese de acumulo de mutações é verdadeira, a depressão por endogamia (redução de aptidão devido a endogamia) deve aumentar com a idade (Hughes et al, 2002) • Ou seja., há mais mutações que afeitam os indivíduos a idades avançadas
    92. 92. Previsões da teoria evolutiva da senescência Se a senescência ocorre porque os alelos com efeitos deletérios restritos a idades maiores estão sob uma seleção fraca, Então um aumento da seleção a idades maiores aumentará a longevidade e melhorar a performance de idades maiores
    93. 93. Freqüências de Mutantes Espontâneos Intestino delgado Coração
    94. 94. Explicações Evolutivas da Senescência Hipótese 3: Pleiotropia Antagonista Williams (1957) - genes com dois efeitos (pleiotropia) Os genes da “senescência” podem ter vantagens quando jovem mas tem desvantagens em idades avançadas: – Esses genes seriam favorecidas pela seleção porque muitos indivíduos se beneficiaram de suas vantagens quando jovens – Mas poucos indivíduos sofrerão as desvantagens em idades avançadas
    95. 95. Explicações Evolutivas da Senescência Doença de Huntington: uma doença genética, neuro-degenerativa causada por uma mutação dominante de penetração elevada. 1941 Haldane: por que a seleção natural não retirou a mutação de Huntington da população? Idade média do inicio da doença de Huntington é 35.5 anos. Para a maior parte da historia evolutiva do Homem, as pessoas não alcançaram essa idade. A pressão seletiva para retirar a mutação de Huntington é fraca J.B.S. Haldane Salto conceitual grande... o envelhecimento resulta de uma mutação deletéria que se ativa a idade avançada?
    96. 96. Previsões da teoria evolutiva da senescência Se a senescência ocorre porque os alelos com efeitos deletérios restritos a idades maiores estão sob uma seleção fraca, então um aumento da seleção a idades maiores aumentará a longevidade e melhorar a performance de idades maiores
    97. 97. Explicações Evolutivas da Senescência Hipótese 3: Pleiotropia Antagonista Genes que exibem pleiotropia antagonista: – Gene de idade-1 em C. elegans Nematóides com a mutação hx546 vivem mais, o alelo normal de idade-1 aumenta cedo na reprodução com o sacrifício da longevidade – Gene Indy em Drosophila Os mutantes Indy demonstram uma perda de função mas vivem 2x mais do que os genótipos normais Sob dietas restritas, os genótipos normais tem uma fecundidade maior
    98. 98. Previsão da Teoria de Pleiotropia Antagonista “Troças” genéticas entre aptidão cedo e tardia (correlações genéticas negativas). Mutações que aumentam a longevidade tem efeitos deletérios secundários
    99. 99. Pleiotropia Antagonista Hipótese evolutiva: um experimento mental, uma técnica teórica usada por Medawar - Começamos com uma população de tubos de ensaio - Eles são imortais (com exceção de acidentes) - Envelhecem, mas não passam a senescência - Reproduzem aleatoriamente para ocupar espaços abertos criados pela mortalidade - Tem a capacidade de reproduzir a qualquer idade reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade Quanto mais velho o tubo de ensaio, menor a probabilidade de sobreviver
    100. 100. Pleiotropia Antagonista Hipótese evolutiva: um experimento mental, uma técnica teórica usada por Medawar - Começamos com uma população de tubos de ensaio - Eles são imortais (com exceção de acidentes) - Envelhecem, mas não passam a senescência - Reproduzem aleatoriamente para ocupar espaços abertos criados pela mortalidade - Tem a capacidade de reproduzir a qualquer idade reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade Quanto mais velho o tubo de ensaio, menor a probabilidade de sobreviver
    101. 101. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que mata a idade avançada? - Nenhum efeito sobre a reprodução - Efeito grande sobre a mortalidade - Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidentes reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    102. 102. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que mata a idade avançada? - Nenhum efeito sobre a reprodução - Efeito grande sobre a mortalidade -Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidentes -Aptidão de uma mutação nova? reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    103. 103. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que mata a idade avançada? - Nenhum efeito sobre a reprodução - Efeito grande sobre a mortalidade -Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidentes Aptidão de uma mutação nova - Quase igual do que o alelo normal, mutação neutra (invisível a seleção) reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    104. 104. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer? - Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência - Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo -Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente -Aptidão da mutação nova? reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    105. 105. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem? - Pouco efeito sobre a reprodução - Nenhum efeito sobre a sobrevivência, provavelmente já morto por acidente - Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando vivo Aptidão de uma mutação nova - Melhor do que o alelo normal, mutação com vantagem reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    106. 106. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer? - Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência - Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo -Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    107. 107. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer? - Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência - Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo -Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente -Aptidão da mutação nova? reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    108. 108. Pleiotropia Antagonista E se os tubos de ensaio tinham genes? Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer? - Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência - Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo -Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente -Aptidão da mutação nova - Melhor do que um alelo normal, vantagem da mutação reprodução % que ficam Probabilidade de sobreviver idade
    109. 109. Pleiotropia Antagonista George Williams •Se existem mutações benéficas quando jovem, mas a um custo de uma taxa maior de senescencia Mais indivíduos sobreviverão para expressar o benefício cedo do que sobreviverão para sofrer a taxa maior de senescencia •Mutações desse tipo serão incorporadas pela seleção natural A senescencia evolui como um resultado secundário da seleção natural que favorece as mutações que resultam num beneficio quando jovem
    110. 110. Pleiotropia Antagonista Pleiotropia: quando um gene tem funções múltiplas Pleiotropia Antagonista. Quando um gene tem funções múltiplas que se opõem em termos de aptidão. Mas a seleção é mais fraca em indivíduos mais velhos Alelos de Pleiotropia antagonista que tem vantagens quando jovens mais são deletérios a idades maiores, tem uma vantagem clara Esperamos que a evolução fixa uma serie desses genes. Isso é uma conseqüência inevitável dos genes com mutações e pelo fato de que nada dura para sempre A senescência é inevitável devido a evolução
    111. 111. Pleiotropia Antagonista Existem evidencias para a ocorrência de esses genes hipotéticos? A doença genética de Huntington (dominante e p=0.00007) causada por mutações que resultam em versões compridas do gene de Huntington (HTT) Ruim: Causa a destruição dos neurônios no neostriatum (região do cérebro associada com o controle motor e cognição) que começa ao redor da idade de 40. A pessoa sofre efeitos físicos e mentais severos até a morte, geralmente 15 a 20 anos mais tarde. Bom: Risco menor de câncer Os indivíduos com a doença de Huntington têm 1,24 vezes o número de filhos do que as pessoas normais
    112. 112. Limites a Complexidade Biológica: Aumento da Pleiotropia Antagônica no Desenvolvimento Pleiotropia Antagônica: “Trabalhando contra, com várias (pleio) mudanças (tropos)” No envelhecimento: Os genes benéficos na infância são deletérios ao madurar (como, testosterona). No desenvolvimento: Os genes úteis para um propósito pode ter efeitos negativos globais se ocorrem mudanças. Os organismos mais complexos têm mais pleiotropia antagônica.
    113. 113. Os Limites do Controle de Descendente: Genes de Crescimento e a Pleiotropia Antagônica Insere um promotor para um gene de hormônio de crescimento em: Um sapo e sai um sapo maior Um camundongo e sai um camundongo maior com crescimento desregulado, incluindo câncer Um porco e sai um porco do mesmo tamanho com acromegalia e artrite. Xenopus laevis Mus musculus Sus domesticus Os organismos mais complexos têm mais capacidades evolutivas mas menos capacidades de diferenciação pelo desenvolvimento.
    114. 114. Por que morremos? Hipótese Previsão da taxa de viver h Previsão evolutiva Taxa Metabólica Menor para longevidade maior Sem relação Seleção para uma Longevidade maior Difícil ou impossível Deve ser eficaz Nossa historia evolutiva inclui a fixação de vários genes de pleiotropia antagonista. Implicação: não existe uma cura fácil única para a senescencia porque as causas são numerosas (e existem muitas trocas com outros aspectos da saúde).
    115. 115. Por que morremos? Pleiotropia Antagonista Pleiotropia: quando um gene tem várias funções Pleiotropia antagonista. quando um gene tem funções múltipas que se opõem em termos de aptidão. Mas a seleção é mais fraca em indivíduos mais velhos Os alelos de pleiotropia antagonista que têm vantagens quando o indivíduo é jovem podem ser deletérios nas idades avançadas mas ainda assim tem uma vantagem brutal Esperamos que a evolução acerta um número grande desses genes. Isso é uma conseqüência inevitável de genes com mutações e o fato de que nada resiste a destruição A senescência é inevitável devido a evolução
    116. 116. O envelhecimento é um fenômeno geral!
    117. 117. Reprodução e Aptidão Numa população estruturada por idade, a taxa de aumento (aptidão) de um genótipo é representado por r. Isso é análoga a r usada na ecologia para descrever a taxa de crescimento populacional: Nt = N0ert; Numa população com gerações que não sobrepõem, r = (β-δ). Numa população com gerações que não sobrepõem r é definida por: ∞ −x r ∑ l ) (x = e (x m ) 1 0
    118. 118. Funções de Sensibilidade são derivados parciais ∞ ∑ −xl ) (x = e r (x m ) 1 0 x é a classe etária, l(x) é a probabilidade de sobrevivência desde o nascimento até a idade x, e m(x) é o número de proles produzidas por um individuo de idade x. ∂r ∂ l( x) d s )= ∑ l(y (y (x e )m ) y =x+ 1 −y r ∂r ∂m(x) r s x=− lx '( ) ex( )
    119. 119. Funções de Sensibilidade Sobrevivência Reprodução
    120. 120. Sensibilidade de Aptidão Funções de Sensibilidade Sobrevivência Idade Idade de 10 AA AA’ A’A’ 1 1 1-sy sy= Idade de 60 AA AA’ A’A’ 1 1 1-so sy=
    121. 121. O envelhecimento é um fenômeno geral! Os mecanismos particulares de envelhecimento podem ser muito diferentes entre espécies biológicas (salmão e Homem) mas Princípios Gerais de Fracasso de Sistemas e Envelhecimento podem existir
    122. 122. O que é a Teoria de Confiabilidade? A Teoria de Confiabilidade é uma teoria geral do fracasso de sistemas.
    123. 123. Por que a Teoria de Confiabilidade? Teorias evolutivas da senescência?: teoria de acumulo de mutações (Peter Medawar) teoria da pleiotropia antagônica (George Williams)
    124. 124. O Processo de Parir é uma Fonte Potencial Forte de Dano Inicial Hipoxia severa e asfixia pouco antes do parto. Stress de oxidação pouco após do parto devido a reoxigenação aguda ao começar a respirar. Os mesmos mecanismos que produzem danos de iscemia e reperfusão e o fenômeno de dano de reventilação e asfixia da cardiologia.
    125. 125. Teoria de Confiabilidade A teoria de confiabilidade tem seu desenvolvimento histórico para descrever o fracasso e envelhecimento de equipamento militar eletrônico complexo, mas a teoria é muito mais geral.
    126. 126. O Conceito do Fracasso dos Sistemas Um fracasso é definido como o momento quando uma função necessária termina
    127. 127. Os Fracassos podem ser agrupados em dois tipos: Fracasso de degradação, quando o sistema ou componente não funciona de forma correta Fracasso catastrófico ou fatal – o fim da vida de um sistema ou componente
    128. 128. Definição de sistemas de senescência e não senescência na teoria de confiabilidade Envelhecimento: aumento do risco de fracasso com o tempo (idade). Nenhum envelhecimento: ‘velho é tão bom como novo' (risco de fracasso não aumento com a idade) Aumento da idade cronológica num sistema não tem relevância
    129. 129. Sistemas de senescência e não senescência Relógios perfeitos têm marcadores ideais do aumento de sua idade (leituras do tempo) não tem senescencia Relógios que desgastam progressivamente no tempo têm senescencia (mais seus 'biomarcadores' da idade da face do relógio podem parar numa data de ‘sempre jovem')
    130. 130. Mortalidade em Sistemas de senescência e não senescência 3 3 Sistema com senescência Sistema sem senescência Risk of Death Risco da Morte Risk of death Risco da Morte 2 1 0 2 1 0 2 4 6 Idade Age 8 10 Exemplo: queda radioativa 12 0 2 4 6 Idade Age 8 10 12
    131. 131. Mortalidade Infantil Fracassos do Desgaste Idade útil Tempo (horas) A curva do banheiro para sistemas técnicos Taxa de mortalidade Taxa de fracasso Estágios na vida de maquinas e o Homem Macho Mortalidade infantil Fêmea Idade Trabalho normal Idade (anos) A curva do banheiro para a mortalidade humana em 1999 (EUA).
    132. 132. O Conceito da Estrutura de Confiabilidade O arranjo dos componentes que são importantes para a confiabilidade de um sistema é conhecido como a estrutura de confiabilidade é pode ser representada graficamente por uma esquema da conectividade lógica
    133. 133. Dois tipos principais da conectividade lógica de um sistema Componentes conectados em serie Componentes conectados em paralelo Falha ao falhar o primeiro componente Fracassa quando todos os componentes fracassam  Combinação dos dois tipos – Sistema de serie paralelo
    134. 134. Estrutura serie paralelo do corpo humano • Órgãos vitais são conectados em serie • Células dos órgãos vitais se conectam em paralelo
    135. 135. Redundância Cria Tolerância a Danos e Acúmulo de Danos Sistema sem redundância morre após o primeiro dano aleatório (sem envelhecimento) Sistema com redundância acumula danos (envelhecimento)
    136. 136. Modelo de Confiabilidade de um Sistema Paralelo Simples Taxa do fracasso do sistema µ ( x) = d S( x ) nk e = S( x ) dx 1 kx (1 e kx n (1 e kx n ≈ nknxn-1 aproximação de idade cedo, quando 1-e-kx ≈ kx ≈ k aproximação de idade avançada, quando 1-e-kx ≈ 1 ) 1 ) Elementos fracassam aleatoriamente e independentemente com uma taxa constante de fracasso, k n – número inicial de elementos
    137. 137. Taxa de Fracasso como Função de Idade em Sistemas com Níveis Diferentes de Redundância Fracasso aleatório dos elementos
    138. 138. Modelos Normais de Confiabilidade Explicam Desaceleração da Mortalidade e Constancia a idades avançadas Lei da Compensação da Mortalidade
    139. 139. Por que os Organismos podem ser Diferentes das Maquinas? Tamanho dos componentes Criação do sistema Por agentes macroscópicos Oportunidades do preteste dos componentes Sozinho Grau de miniaturização dos elementos Número total de elementos no sistema Maquinas Demanda da qualidade inicial elevada para cada elemento Redundância esperado no sistema “Sujeira” esperada com defeitos iniciais Demanda para que a redundância alta seja operacional Sistemas biológicos
    140. 140. Estrutura de Confiabilidade de (a) aparelhos técnicos e (b) sistemas biológicos Redundância baixa Carga baixa de danos Redundância elevada Carga alta de danos defeito X - defect
    141. 141. Modelos de sistemas com a redundância distribuída Os organismos podem ser representados como sistemas construídos de blocos conectados de m series com elementos distribuídos de forma binomial dentro dos blocos (Gavrilov, Gavrilova, 1991, 2001)
    142. 142. Modelo de um organismo com uma carga inicial de danos Taxa de fracasso de um sistema com uma redundância com distribuição binomial (aproximação do período inicial da vida): µ (x ) ≈ Cmn (q k ) onde x0 = n qk q 1 qk q 1 n + x 1 = α (x 0 + x ) n 1 Lei binomial da Mortalidade - A idade inicial virtual do sistema A idade inicial virtual de um sistema defina a Lei da Mortalidade do sistema: x0 = 0 - sistema ideal, Lei da Mortalidade de Weibull x0 >> 0 - sistema com muitos danos, Lei da Mortalidade de Gompertz
    143. 143. O Homem envelhece como uma maquina com componentes defeituosos do que maquinas feitas por componentes prístinos Ao aumentar o número de componentes ruins, a carga inicial de dano aumenta. As taxas de fracasso de maquinas imitam as taxas de mortalidade do Homem
    144. 144. Por que devemos esperar cargas iniciais elevadas de danos em sistemas biológicos? Argumento geral: --  os sistemas biológicos são formados pela autoconstrução sem o controle de qualidade externa. Argumentos específicos: 1. A maioria das divisões celulares responsáveis para os erros de copia de  DNA ocorrem no desenvolvimento cedo e levam a expansão clonal de mutações 2. Perda dos telomeros é muita elevada no começo da vida 3. Pontos de checagem do ciclo celular estão desativados no desenvolvimento cedo
    145. 145. Evolução da Confiabilidade de Espécies A teoria da confiabilidade é compatível com a idéia da evolução biológica. Alem disso, a teoria da confiabilidade ajuda as teorias evolutivas na explicação da idade do começo de doenças causadas pelas mutações deletérias pode ser postergada a idades maiores durante a evolução.
    146. 146. Evolução da confiabilidade da espécie As moscas de fruta desde o começo de suas vidas tem uma confiabilidade baixa no design comparadas ao Homem. A mortalidade elevada a idades maiores das moscas de frutas comparada com o Homem sugere que as moscas de fruta são construídas de componentes menos confiáveis (provavelmente células), que tem taxas maiores de fracasso comparadas as células humanas.
    147. 147. Confiabilidade de Aves e Mamíferos As aves devem ser muito prudentes na redundância de suas estruturas corporais (porque it comes com um custo elevado de massa adicional). Resultado: mortalidade maior em idades menores. A adaptação de vôo deve forçar a evolução das aves na direção da confiabilidade elevada de seus componentes (células). Resultado: taxa baixa de dano inicial dos elementos (células) resultando numa mortalidade menor a idades maiores
    148. 148. Efeito da mortalidade extrínseca sobre a evolução da senescencia em peixes. Reznick et al. 2004. Nature 431, 1095 - 1099 Perspectiva da teoria de confiabilidade: Os predadores garantem a seleção para melhor performance e carga inicial menor de danos. Linha sólida – muitos predadores Linha descontínua – poucos predadores Por isso, a longevidade aumenta em localidades de densidades maiores de predadores.
    149. 149. Os Modelos de Confiabilidade Não Explicam A Lei de Mortalidade de Gompertz observada em sistemas biológicos Mas produzem uma lei de mortalidade de potencia de Weibull que aumenta com a idade
    150. 150. A Improbabilidade da “Senescência Mínima” Aubrey De Grey propus “Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS)” podem ser desenvolvidos Para retardar envelhecimento nas área de: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Mutações de DNA nuclear Mutações da Mitocôndria Acumulo de detrito Intracelular Acumulo de detrito Extracelular Perda de células Senescência de células Ligações Cruzadas Extracelulares A Fundação Methuselah oferece um Prêmio de $4.5M para a extensão da vida de camundongos de laboratório. Mas isso dificilmente acontecerá. Por que? Isso mexia de acima para baixo com um processo otimizado de baixo para cima. Os animais complexos são ajustados para uma senescencia acelerada após a maturidade. Existem pleiotropias antagônicas maiores na mudança de qualquer processo. Somente existem duas estratégias que teriam efeito: retardar nosso metabolismo (homem menos eficaz) ou diminuir nossa sexualidade (homem menos desejado).
    151. 151. Biotecnologia: O Substrato Genético Promessas das Ciências Biológicas: – Eliminação de Doenças – Longevidade vital (“levando ao quadrado a curva de sobrevivência”) – Desenvolvimento ótimo – Teoria da informação da célula A Biologia é um substrato saturado. − HAR e a Heterocronia em H. Sapiens vs. Chimpanzés (“Regressando para ir na frente”) − Diferenciação Terminal / Dependência do Caminho na biologia complexa − Experimento ascendebte não são possíveis (lentos e não éticos). Somente um dos pares da criatividade baixo para cima e cima para baixa fica. 2006 − Bloqueios da Bioengenharia (farmacológica e genética)
    152. 152. Diferenciação Terminal: Homo sapiens é um Substrato Saturado A Neurociência acelerará a complexidade tecnológica – Computação a base da biologia. Mimetismo estrutural. No século 21 a neurofarmacologia e neurotecnologia não vão acelerar a complexidade biológica – A neuro-homeostase resiste as intervenções de “acima para abaixo” – Somos diferenciados terminalmente e dependentes do caminho. O Homem dificilmente terá um redesenho biológico – Carência de tempo, capacidade e motivação para isso. – Mas podemos esperar uma “regressão ao média” (eliminação de doenças). Existe uma imunidade cultural forte as intervenções biológicas destrutivas ou não humanas – Ética do grupo, imagem do corpo, identidade pessoal.
    153. 153. Um Desafio Real: “Levando ao quadrado a Curva” da Longevidade Em vez de dedicar sua carreira (sem sucesso) de tentar criar terapias contra o envelhecimento que nós permite viver alem dos 100 anos, pensam de como curar as doenças que matam muito antes de atingir essa idade. Alguns exemplos: Global Países em Desenvolvimento Doença coronária (17M/ano) Câncer (7M/ano) Infecções respiratórias (4M/ano) HIV/AIDS (3M/yr) Diabete (3.2M/ano; 170M) Malaria (1-5M/ano) Obesidade (1B com excesso de peso, 300M clinicamente obesos) Alzheimer (26M vítimas) Diária (2.2M/ano) Tuberculose (2M/ano)
    154. 154. Conclusões A redundância é uma tema chave para entender o processo e a natureza sistemática da senescencia. Os sistemas que são redundantes em números de elementos não substituíveis, degradam (i.e., idade) no tempo, ainda se são construídos de elementos que não envelhecem. A taxa aparente da senescência ou sua expressão (mensurada como diferencias etárias nas taxas de fracasso, incluindo as taxas de mortalidade) é maior para sistemas com níveis maiores de redundância.
    155. 155. Conclusões O desgaste da redundância O desgaste da redundância durante a vida explica a lei da “compensação” da mortalidade observada (a convergência da mortalidade a idades maiores) além da desaceleração da mortalidade a idades maiores, e o comportamento assintótico das curvas de mortalidade. Os organismos vivos aparentemente são formados com cargas iniciais elevadas de danos, e por isso a longevidade e os padrões de envelhecimento podem ser sensíveis as condições de idade menor que determinam esse dano inicial durante o desenvolvimento cedo. A idéia da programação cedo na vida da senescencia e a longevidade podem ter implicações práticas importantes no desenvolvimento de intervenções para promover a saúde e longevidade.
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