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Rosana García - Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a Terapias Avanzadas
 

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Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a Terapias Avanzadas

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    Rosana García - Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a Terapias Avanzadas Rosana García - Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a Terapias Avanzadas Document Transcript

    • EXPOQUIMIA Barcelona, 18 de noviembre de 2011 Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a Terapias Avanzadas Indice 1. Qué es un medicamento de Terapia Avanzada (TA). 2. Legislación aplicable a los medicamentos de TA. 3. Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. • Código de Buenas Prácticas (introducción y marco regulatorio) • El análisis de riesgos como herramienta básica y fundamental • Las instalaciones dentro del sistema de calidad de la compañía • La documentación del sistema de calidad en entornos regulados 4. Presente y Futuro de los Medicamentos de Terapias Avanzadas.17/11/2011 Rossana García 2
    • ¿Qué es un Medicamento de Terapias Avanzadas?17/11/2011 Rossana García 3 Qué es un Medicamento de Terapias Avanzadas Son medicamentos de uso humano basados en genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) e incluyen productos de origen autólogo, alogénico o xenogénico. Constituyen nuevas estrategias terapéuticas y su desarrollo contribuirá a ofrecer oportunidades para algunas enfermedades que hasta el momento carecen de tratamientos eficaces. Terapias basadas en: •Genes: Terapia Génica •Células: Terapia Celular •Tejidos: Ingeniería de Tejidos Terapias Avanzadas Productos Ingeniería Terapia Terapia Génica Biotecnológicos Químicos sanitarios Tisular Celular (Ejem.: insulina) (Ejem.: aspirina) • Desarrollo del entorno regulatorio europeo para ATMPs en la última década. • Trasposición de directivas a legislación nacional.17/11/2011 Rossana García 4
    • Qué es un Medicamento de Terapia GénicaMedicamento de terapia génica: es un medicamento biológico con lassiguientes características:a)Incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recombinante, o estáconstituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objetode regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica.b)Su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directamente de la secuenciadel ácido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresión genéticade dicha secuencia. Los medicamentos de terapia génica no incluyen las vacunas contraenfermedades infecciosas.17/11/2011 Rossana García 5 Medicamento de Ingeniería TisularMedicamento de ingeniería tisular: es un medicamento biológico de las siguientescaracterísticas:a) Combinación de células, métodos de ingeniería demateriales, bioquímica y fisicoquímica para mejorar o reemplazar funciones biológicas,dado que a menudo para reparar o reemplazar tejidos se requieren ciertas propiedadesestructurales y mecánicas para su propia función.b)Y se alega que tiene propiedades, se emplea ó se administra a las personas pararegenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano.17/11/2011 Rossana García 6
    • Medicamento de Terapia CelularMedicamento de terapia celular: es un medicamento biológico con las siguientescaracterísticas:a)Contiene células o tejidos, o está constituido por ellos, que han sido objeto demanipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas,funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínicoprevisto, o por células o tejidos que no se pretende destinar a la misma función esencialen el receptor y en el donante.b)Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a losmismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar un enfermedad mediante la acciónfarmacológica inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.17/11/2011 Rossana García 7 Medicamento de Terapia Celular Manipulación Obtención de las células Biopsia Aislamiento Cultivo in vitro Implantación Criopreservación Expansión Combinación con material, dispositivo o fármaco Modificación Diferenciación genética Opcional17/11/2011 Rossana García 8
    • Qué es un Medicamento de Terapia Avanzada• Cuando se considera Medicamento de Terapia Avanzada: (Anexo I Reglamento 1394/2007)• Manipulaciones no sustanciales corte; trituración; moldeo; centrifugación; imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas; esterilización; irradiación; separación; concentración o purificación celular, filtrado, liofilización, congelación, criopreservación, vitrificación)• Manipulaciones sustanciales: aislamiento, expansión, cultivo, clonación, etc Cuando un producto se obtenga por manipulación no sustancial, no se considerará medicamento de terapia avanzada. En caso de dudas sobre la interpretación de las definiciones anteriores, como puede ser el caso de las modificaciones sustanciales, el cambio o no de función fisiológica, etc., se deberá consultar con la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente de la AEMPS.17/11/2011 Rossana García 9 Qué es un Medicamento de Terapia Avanzada• Diferencias entre un medicamento convencional y un MTA Diferencias  Medicamento Clásico Medicamento de TA Materiales de partida (origen)  Químico/farmacéutico Biológico Tipo de producto  Genérico Autólogo/Alogénico  Tamaño de lotes  Grandes Paciente a paciente  Laboriosidad y coste  ++ +++++ Lugares de fabricación  Instalaciones  Pequeñas instalaciones/  industriales  Unidades hospitalarias  Costes de control calidad/lote  + ++++ Cualificación del personal  ++ ++++ Especificidad técnicas de Control Calidad ++ +++++ Estabilidad, vida útil  ++++ ++ Transporte producto  Fácil Díficil  17/11/2011 Rossana García 10
    • Legislación aplicable a los medicamentos de TA. 17/11/2011 Rossana García 11 Legislación aplicable a los medicamentos de TA. COMUNITARIA NACIONAL Ley 29/2006 de 26 julio de garantíasDirectivas 2001/83/CE, 2003/63/CE y 2004/27/CE Real Decreto 1345/2007Directivas 2004/23/CE, 2006/17/CE y 2006/86/CE Real Decreto 1301/2006(donación, obtención y evaluación de células y tejidos) Reglamento 1394 /2007 (TA) y Reglamento 726/CE (PC) Directivas 2009/120/CE (Modifica a 2001/83/CE) Orden SAS/1144/2010 Reglamento 668/2009 (SME – Certificación Q & NC) (modifica Anexo I de RD 1345/2007) Guía de Terapia Celular Ley 14/2007 de Investigación Biomédica Guía de Farmacovigilancia de Terapia celular Real Decreto 411/1966 sobre tejidos Normativa de transporte de la ONU (sustancias infecciosas de Categoría B)17/11/2011 Rossana García 12
    • Legislación aplicable a los medicamentos de TA EMA web TA http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000294.jsp&murl=menus/reg ulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800241e0 •17/11/2011 Rossana García 13 Legislación aplicable a los medicamentos de TA EMA web Guidelines http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-3/index_en.htm Calidad - CMC: (Módulo 3) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000082.jsp& murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027547 Biológicos: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000081.js p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027546 No-clínica: (Módulo 4) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000083.jsp& murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027548 Clínica: - Eficacia y Seguridad (Módulo 5) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000085.jsp& murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002754917/11/2011 Rossana García 14
    • Legislación aplicable a los medicamentos de TA EMA web Guidelines http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-3/index_en.htm Multidisciplinarias: Terapia celular: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_00 0086.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002754a&jsenabled=t rue http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50 0003894.pdf (Guía de Terapia Celular) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/02/WC50 0101692.pdf (“Reflection paper on stem cell-based medicinal products”) Terapia génica: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_00 0410.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958d&jsenabled=t rue17/11/2011 Rossana García 15 Legislación aplicable a los medicamentos de TA EMA web Guidelines Multidisciplinary http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000405.jsp&murl=menus/regul ations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958a#non17/11/2011 Rossana García 16
    • Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a la fabricación de Medicamentos en Terapias Avanzadas. 17/11/2011 Rossana García 17 Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. Ley Medicamento 29/2006 (art.10) Medicamentos SEGUROS, EFICACES y de CALIDAD Desarrollo del Medicamento Preclínica y Clínica (Ensayos Clínicos I, II, III) Calidad = exigencia legal = obligatorio cumplimiento17/11/2011 Rossana García 18
    • Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. REGISTRO PRE-CLINICA CLINICA COMERCIALIZACIÓN Ensayos clínicos: Toxicidad y evaluación Fase I, II, III actividad biológica (seguridad, eficacia en humanos) (modelos experimentales y animales) BPC BPL Descubrimiento NCF/ GMP like NCF/ GMP NCF/GMP Producción Producción Producción comercialización lotes preclínicos lotes clínicos ISO 9001:2000 ISO 14000 – medio ambiente Sistemas de Prevención Riesgos Laborales17/11/2011 Rossana García 19 Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. • Código de Buenas Prácticas : BPL BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio Definición: "Es un conjunto de reglas, de procedimientos operacionales y prácticas establecidas y promulgadas por determinados organismos como la (Organization for Economic Cooperation and Development (OCDE), o la Food and Drug Administration (FDA), etc.), que se consideran de obligado cumplimiento para asegurar la calidad e integridad de los datos producidos en determinados tipos de investigaciones o estudios". Las normas BPL constituyen, en esencia, una filosofía de trabajo, son un sistema de organización de todo lo que de alguna forma interviene en la realización de un estudio o procedimiento encaminado a la investigación de todo producto químico o biológico que pueda tener impacto sobre la especie humana. Las normas inciden en cómo debe trabajar a lo largo de todo el estudio, desde su diseño hasta el archivo.17/11/2011 Rossana García 20
    • Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio Principios de las BPL: 1. Instalaciones Adecuadas. Desde el punto de vista del trabajo, para que éste pueda ser realizado por los trabajadores en forma segura y apropiada. Se debe contar con suficientes salas, para que el personal trabaje sin limitaciones de espacio. El propósito y el tipo de producto a analizar deben ser considerados en el diseño de un laboratorio. 2. 2. Personal Cualificado. El personal debe estar correctamente cualificado para las labores que va a desarrollar y debe conocer el entorno BPL. 3. Equipos Mantenidos y Calibrados. Emplear equipos sometidos a un plan de mantenimiento ( preventivo y correctivo) y calibradoso cualificados de manera apropiada.Se debe disponer de los registros de mantenimiento y calibraciones o cualificaciones. 4. Procedimientos Estándares de Operación (SOPs). Procedimientos operacionales estándares escritos. Ellos aseguran que cada uno obedezca al único procedimiento al mismo tiempo. Se debe considerar que: sólo lo que está escrito existe.17/11/2011 Rossana García 21 Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. • Código de Buenas Prácticas : BPC BPC: Buenas Prácticas Clínicas Definición: La guía de Buena Práctica Clínica (BPC) es una norma internacional de calidad ética y científica aplicable al diseño, realización, registro y comunicación de los ensayos clínicos en los que participen seres humanos. El cumplimiento de esta norma proporciona una garantía pública de la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, así como también garantiza la credibilidad de los datos del ensayo clínico. La Declaración de Helsinki ha sido promulgada por la Asociación Médica Mundial (WMA) como un cuerpo de principios éticos que deben guiar a la comunidad médica y otras personas que se dedican a la experimentación con seres humanos. 17/11/2011 Perfil de compañía17/11/2011 Rossana García 22
    • Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. BPC: Buenas Prácticas Clínicas Principios de las BPL: 1.- Análisis Riesgo-Beneficio: Un ensayo deberá iniciarse y continuarse únicamente en el caso de que los beneficios previstos justifiquen los riesgos. 2.- Protocolo : Los ensayos clínicos deberán estar científicamente justificados y estar descritos en un protocolo claro y detallado.Este protocolo debe estar previamente aprobado por un Comité Etico (CEIC). 3.- Cualificación: Cada individuo implicado en la realización de un ensayo deberá estar cualificado, por su titulación, formación y experiencia, para realizar sus tareas y responsabilidades respectivas. 4.- Consentimiento Informado: Se deberá obtener el consentimiento informado, otorgado de forma libre, de cada sujeto antes de su participación en el ensayo clínico. 5.- Análisis de datos: Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada, manejada y archivada de forma que permita su comunicación, interpretación y verificación exactas. 6.- Privacidad de los sujetos: Se deberá proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificar a los sujetos respetando la privacidad y las normas de confidencialidad de acuerdo con los requisitos legislativos pertinentes. 7.- Calidad: Los medicamentos en investigación deberán fabricarse, manejarse y almacenarse de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricación (NCF)17/11/2011 Rossana García 23 Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. • Código de Buenas Prácticas :NCF NCF: Normas de Correcta Fabricación Definición: Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se definen como “la parte de la garantía de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que están destinados”. El Sistema de Calidad debe cumplir las Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos (NCF/ GMP) para: • EVITAR efectos NO DESEADOS en los pacientes como consecuencia de errores graves en los procesos de fabricación. • ASEGURAR que los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante y homogénea según las normas de calidad apropiadas.17/11/2011 Rossana García 24
    • Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. NCF: Normas de Correcta Fabricación Principios: 1.- Fabricante de Medicamentos para uso humano: El titular de una autorización de fabricación debe fabricar medicamentos garantizando que son adecuados para el uso al que están destinados, que cumplen los requisitos de la autorización de comercialización y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o eficacia. 2.- Compromiso de todos los implicados en el proceso de fabricación: Alcanzar este objetivo de Calidad es responsabilidad de la dirección y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de los proveedores y distribuidores. 3.- Sistema de Calidad: debe existir un sistema de calidad diseñado de forma lógica y correctamente implantado, que incorpore las Normas de Correcta Fabricación, el Control de Calidad y la Gestión de Riesgos para la Calidad. 4.- Cualificación: Todas las partes que integran el sistema de Garantía de Calidad han de estar dotadas de personal competente así como de instalaciones,locales y equipos adecuados.17/11/2011 Rossana García 25 Sistema de Calidad( NCF/GMP) en Terapias Avanzadas Cubre TODOS los aspectos del proceso de fabricación, para ASEGURAR que Cubre TODOS los aspectos del proceso de fabricación, para ASEGURAR que los medicamentos son elaborados yycontrolados de manera constante yy los medicamentos son elaborados controlados de manera constante homogénea según las normas de calidad apropiadas para el uso al que están homogénea según las normas de calidad apropiadas para el uso al que están destinados. destinados. PERSONAL (formado / cualificado) Controles en proceso Controles ambientales Liberación Análisis y Materiales de PROCESOS Control PRODUCTO partida Producto Aprobación materiales/ Instalaciones proveedor Controles Calidad especializadas externos EQUIPOS - INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES (cualificado – validado) Monitorización – Seguimiento: incidencias, controles cambios, auditorias, indicadores, etc.17/11/2011 Rossana García 26
    • Gestión de la Calidad según NCF • La garantía de Calidad en la fabricación de medicamentos estériles reviste una importancia especial puesto que debe asegurar que la fabricación sigue estrictamente los procedimientos documentados y validados. INSTALACIONES EQUIPOS SISTEMA CALIDAD NCF DOCUMENTACIÓN PERSONAL La calidad es responsabilidad de todas las personas implicadas en el Sistema (fabricación, control de calidad, calidad, otros)17/11/2011 Rossana García 27 Fundamentos clave del Sistema de Calidad según NCF Conjunto de medidas, acciones y procedimientos que permiten registrar e TRAZABILIDAD identificar cada producto desde su origen hasta su destino final. Demostrar – Verificar que cada aspecto de la fabricación funciona como se espera, GESTION VALIDACIÓN obteniendo la seguridad y garantía de que lo validado trabajará correctamente y producirá DE repetidamente resultados aptos. RIESGOS Registro y verificación de actividades. DOCUMENTACIÓN Cumplimiento de normas Reproducibilidad y estandarización de procesos. Capacitación de funciones, cualificación inicial y FORMACIÓN continuada en los procesos producción y normativa de calidad17/11/2011 Rossana García 28
    • Gestión de Riesgos para la Calidad • Definición de riesgo: es la combinación de la probabilidad de que ocurra un daño y la gravedad de dicho daño. En relación con los medicamentos, aunque hay varias partes interesadas, incluyendo pacientes, médicos, administración e industria, la protección del paciente mediante la gestión del riesgo para la calidad debe considerarse de importancia primordial. Un enfoque eficaz de la gestión de los riesgos de calidad puede garantizar una elevada calidad del fármaco (medicamento) destinado al paciente anticipando los medios para identificar y controlar posibles cuestiones 17/11/2011 relacionadas con la calidad durante el desarrollo y la fabricación. Una gestión de riesgos para la calidad eficaz proporciona información que facilita la toma de decisiones, proporciona a las autoridades más garantías sobre la capacidad de una compañía para tratar potenciales riesgos, y puede mejorar el alcance y el nivel de la vigilancia directa por parte de las autoridades.17/11/2011 Rossana García 29 Gestión de Riesgos para la Calidad Principios para la gestión de riesgos de la Calidad 1.-La evaluación de un riesgo de calidad debe basarse en conocimientos científicos y ha de estar ligada en última instancia a la protección de los Pacientes 2.- El nivel de esfuerzo, de detalle y el volumen de documentación que suponga el proceso de gestión de riesgos para la calidad ha de estar en relación con el nivel del riesgo. 17/11/201117/11/2011 Rossana García 30
    • Gestión de Riesgos para la Calidad Responsabilidades: • Equipo multidisplinar: hay que incluir en ellos expertos de las áreas correspondientes (por ejemplo, del departamento de calidad, de desarrollo de negocio, de ingeniería, de registros, de producción, de marketing y ventas, legal, así como de estadísticas y de clínica) además de personal con conocimiento en los procesos de gestión de riesgos para la calidad. • El personal que toma las decisiones debe: – ser el responsable de coordinar los distintos departamentos y funciones de su organización para gestionar los riesgos para la calidad, – asegurar que hay un proceso definido, utilizado y revisado para gestionar estos riesgos para la calidad y que los recursos disponibles son los adecuados.17/11/2011 Rossana García 31 Gestión de Riesgos para la Calidad17/11/2011 Rossana García 32
    • Gestión de Riesgos para la Calidad Valoración del riesgo La gestión de un riesgo para la calidad es un proceso sistemático que consiste en valorar, controlar, comunicar y revisar los riesgos que pueden afectar a la calidad de un (fármaco) medicamento durante todo su ciclo vital. La evaluación del riesgo, comienza con una descripción del problema bien definido o cuestión de riesgo. Esto facilitará la búsqueda de una herramienta de gestión de riesgos adecuada y el tipo de información necesaria para abordar el riesgo. Como una ayuda para definir con claridad el riesgo para fines 17/11/2011 de evaluación de riesgos, tres preguntas fundamentales son a menudo útiles: 1. ¿Qué podría ir mal? 2. ¿Cuál es la probabilidad (probabilidad) de que va a salir mal? 3. ¿Cuáles son las consecuencias (severidad)?17/11/2011 Rossana García 33 Gestión de Riesgos para la Calidad Valoración del riesgo • Identificación del Riesgo: Durante la identificación del riesgo se ha de responder a la pregunta ¿Qué podría ir mal? identificando también las posibles consecuencias. • Análisis de Riesgos: es un proceso cualitativo o cuantitativo en el que se unen la probabilidad de que suceda y la gravedad de los daños. • Evaluación del riesgo: consiste en comparar el riesgo identificado y analizado frente a los criterios del riesgo dados. El resultado de la valoración del riesgo es bien una estimación cuantitativa del mismo o una descripción cualitativa de un rango del riesgo. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se emplea una probabilidad numérica.17/11/2011 Rossana García 34
    • Gestión de Riesgos para la Calidad Control del riesgo • El control del riesgo incluye la toma de decisiones para recudir y/o aceptar riesgos. El objetivo del control del riesgo es reducir el riesgo hasta un nivel aceptable. • El control del riesgo puede centrarse en las siguientes preguntas: - ¿El riesgo está por encima de un nivel aceptable? - ¿Qué se puede hacer para reducir o eliminar los riesgos? - ¿Cuál es el balance adecuado entre beneficios, riesgos y recursos? - ¿Se introducen nuevos riesgos al controlar los riesgos identificados? • Reducción del riesgo: se basa en procesos que mitigan o evitan un riesgo para la calidad cuando éste excede de un nivel (aceptable) específico. • Aprobación del riesgo: es la decisión de aceptar el riesgo. La aprobación del riesgo puede ser una decisión formal en la que se acepta el riesgo residual o bien puede ser una decisión pasiva en la que los riesgos residuales no se especifican.17/11/2011 Rossana García 35 Gestión de Riesgos para la Calidad Comunicación del riesgo • La comunicación del riesgo consiste en el intercambio de información sobre el riesgo y su gestión entre quienes toman las decisiones y otras partes. La comunicación puede hacerse en cualquier punto del proceso de gestión de riesgos Revisión del riesgo • La revisión del riesgo debe ser una continuidad en el proceso de gestión de calidad. Debe implantarse un mecanismo para revisar y controlar los acontecimientos que se sucedan. Herramientas para la gestión de riesgos - Métodos para la gestión básica de riesgos (diagramas de flujo, hojas de control…). - Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE). - Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC). - Análisis por Árbol de Fallos (AAF). - Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC). - Análisis Funcional de Operatividad (AFO). - Análisis Preliminar de Riesgos (APR). - Clasificación y filtración de los riesgos. - Herramientas estadísticas de apoyo.17/11/2011 Rossana García 36
    • Gestión de Riesgos para la Calidad Temas a considerar en la gestión de riesgos: • Gestión integral de calidad. • Operaciones regulatorias. • Desarrollo del medicamento • Instalaciones, equipos y servicios • Materiales. • Operaciones de Producción. • Laboratorio de Control de Calidady estudios de estabilidad. • Empaquetado y etiquetado.17/11/2011 Rossana García 37 Gestión de Riesgos para Instalaciones, equipos y servicios • Diseño de instalaciones / equipos – Para determinar las zonas apropiadas en el diseño de edificios e instalaciones. – Para determinar flujos de materiales y personal para minimizar la contaminación. – Para determinar medidas para la prevención de confusiones y contaminación cruzada. – Para determinar la separación de habitaciones por proceso o equipo Para determinar los materiales adecuados para los equipos que estarán en contacto con el producto ( acero inoxidable, etc…). – Para determinar los servicios adecuados ( vapor, gases, agua purificada, climatización, etc…) – Para determinar el mantenimiento preventivo apropiado para los equipos asociados (por ejemplo, el inventario de piezas de repuesto necesarias)17/11/2011 Rossana García 38
    • Gestión de Riesgos para Instalaciones, equipos y servicios • Aspectos de higiene en las instalaciones – Para proteger el producto de los peligros ambientales, incluyendo químicos, microbiológicos y físicos (por ejemplo, la determinación de la ropa apropiada y uso de batas) – Para proteger el medio ambiente (por ejemplo, el personal, el potencial de contaminación cruzada) de los riesgos relacionados con la fabricación del producto • Cualificación de la instalación/ Equipo/ Servicios – Para determinar el alcance y la magnitud de la cualificación de las instalaciones, equipos de producción, instrumentos de laboratorio (Incluidos los métodos de calibración)17/11/2011 Rossana García 39 Gestión de Riesgos para Instalaciones, equipos y servicios • Limpieza de equipos y control ambiental – Para diferenciar los esfuerzos y las acciones basadas en el uso previsto ( por ejemplo muilti uso frente a un solo uso, lote frente a producción continua. – Para determinar los límites aceptables de validación de la limpieza • Calibración / Mantenimiento preventivo – Para ajustar la calibración adecuada y los programas de mantenimiento. • Sistemas y equipos controlados por ordenador – Para seleccionar el diseño de software y hardware. – Para determinar el alcance de la validación, identificación de parámetros críticos, selección de requisitos, confiabilidad de registros y firmas electrónicas.17/11/2011 Rossana García 40
    • Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Principio Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse, construirse, adaptarse y mantenerse de forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos.17/11/2011 Rossana García 41 Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Instalaciones especializadas para fabricación de medicamentos estériles: producción aséptica. – Diseño, localización y construcción debe evitar contaminación microbiológica y contaminación cruzada. – Disposición ordenada de salas según secuencia de operaciones de producción. – Disposición del espacio necesario para almacenamiento de materiales – Disposición de locales para el laboratorio de control de calidad. – Garantizar flujos separados de materiales, residuos, productos y personal. – Zona para archivo y conservación de la documentación del Sistema de Calidad.17/11/2011 Rossana García 42
    • Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Instalaciones especializadas para fabricación de medicamentos estériles: producción aséptica. – Diseño tipo de un laboratorio de Terapia Celular:17/11/2011 Rossana García 43 Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Instalaciones especializadas para fabricación de medicamentos estériles: producción aséptica. – Las zonas limpias para la fabricación de medicamentos estériles se clasifican según las características requeridas del entorno. Cada operación de fabricación exige un grado adecuado de limpieza del entorno en estado de funcionamiento para minimizar los riesgos de contaminación microbiana o de partículas en el producto o los materiales que se estén manipulando. Grado Ejemplos de operaciones en preparaciones asépticas A Preparación aséptica y llenado ( producto en abierto) B Entorno de trabajo para preparaciones asépticas en grado A C Preparación de soluciones para posterior filtración D Lavado y praparación de materiales.17/11/2011 Rossana García 44
    • Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Instalaciones especializadas para fabricación de medicamentos estériles: producción aséptica. En el cuadro siguiente se recoge la clasificación de partículas del aire correspondiente a estos grados. En el cuadro siguiente se recoge la clasificación de los límites de contaminación microbiológica recomendado en cada grado.17/11/2011 Rossana García 45 Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Normas generales de instalaciones para preparaciones asépticas: – Las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin fisuras, con el fin de minimizar la liberación o acumulación de partículas o microorganismos y permitir la limpieza y desinfección adecuada. No debe haber recovecos difíciles de limpiar. – Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contaminación procedente del espacio situado por encima de los mismos. – Los fregaderos y sumideros estarán prohibidos en las zonas de grado A/B. – Los vestuarios estarán diseñados como esclusas y se utilizarán para proporcionar una separación física de las diferentes fases de cambio de vestimenta, para minimizar así la contaminación microbiana y por partículas de la vestimenta protectora. Los vestuarios estarán barridos de forma eficaz por aire filtrado. La fase final del vestuario deberá tener, en situación de reposo, el mismo grado que la zona a la que conduzca. Las puertas de una esclusa no se abrirán simultáneamente. – La entrada de aire filtrado debe mantener una presión positiva y un flujo de aire respecto a las zonas adyacentes de grado menor debiendo barrer eficazmente la zona. Las salas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presión de 10-15 pascales. Debe contarse con un sistema de alarma para detectar los fallos en el suministro de aire.17/11/2011 Rossana García 46
    • Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Cualificación de las instalaciones: • Cualificación del diseño: – El primer elemento de la validación de nuevas instalaciones, sistemas o equipos podría ser la cualificación del diseño (DQ). Se deberá demostrar y documentar la adecuación del diseño a las Normas de Correcta Fabricación. • Cualificación de la instalación: – La cualificación de la instalación (IQ) se deberá realizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados. – La cualificación de la instalación incluirá, entre otras cosas, lo siguiente: • comprobación de que la instalación de equipos, conducciones, servicios e instrumental es conforme con los diagramas y especificaciones actualizadas de ingeniería; • recopilación y cotejo de las instrucciones de operación y funcionamiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento; • requisitos de calibración; • verificación de los materiales de construcción.17/11/2011 Rossana García 47 Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Cualificación de las instalaciones: • Cualificación del funcionamiento: – La cualificación del funcionamiento (OQ) deberá realizarse tras la cualificación de la instalación. – La cualificación del funcionamiento incluirá, entre otras cosas, lo siguiente: • Ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre procesos, sistemas y equipos; • Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que abarquen los límites máximos y mínimos de trabajo, condiciones denominadas con frecuencia “caso más desfavorable”. – La finalización de forma satisfactoria de la cualificación del funcionamiento permitirá terminar los procedimientos de calibración, fabricación y limpieza, la formación del operario y las exigencias de mantenimiento preventivo. Así, deberá permitir la «aprobación» formal para su uso de las instalaciones,17/11/2011 Rossana García 48
    • Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Cualificación de las instalaciones: • Cualificación de la ejecución del proceso : – La cualificación de la ejecución del proceso (PQ) deberá efectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la cualificación de la instalación y la cualificación del funcionamiento. – La cualificación de la ejecución del proceso incluirá, entre otras cosas, lo siguiente: • Ensayos, empleando materiales de producción, componentes sustitutivos cualificados o simulaciones de productos, que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos. • Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que abarquen los límites máximos y mínimos de funcionamiento. – Aunque la cualificación de resultados se describe como una actividad independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con la cualificación del funcionamiento.17/11/2011 Rossana García 49 Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas • Mantenimiento de las Instalaciones: – Se debe realizar un plan de mantenimiento preventivo y correctivo: • Mantenimiento preventivo: es el que permite detectar fallos repetitivos, disminuir los puntos muertos por paradas, aumentar la vida útil de equipos, disminuir costos de reparaciones, detectar puntos débiles en la instalación entre una larga lista de ventajas. El mantenimiento preventivo en general se ocupa en la determinación de condiciones operativas, de durabilidad y de confiabilidad de un equipo o instalación os ayudándonos a reducir los tiempos que pueden generarse por mantenimiento correctivo. • Mantenimiento correctivo: es el que se lleva a cabo de forma puntual a raíz del uso, agotamiento de la vida útil u otros factores externos, de componentes, partes, piezas, materiales y en general, de elementos que constituyen la infraestructura o planta física, permitiendo su recuperación, restauración o renovación, sin agregarle valor. • Plan Maestro de Validación: Es un documento que ataña a la Planta en su totalidad y en el que se describe qué equipos, sistemas, métodos y procedimientos habrán de validarse y cuándo se hará la validación. Indicará también por qué y cuándo se efectuarán las revalidaciones, ya sea después de hacerse modificaciones o cambios en la ubicación de equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricación, o cambios en los métodos de valoración o equipos utilizados en las pruebas.17/11/2011 Rossana García 50
    • La documentación del sistema de Calidad en entornos regulados • ¿Cómo debe ser la documentación? – Describir y registrar cualquier aspecto, sistema, actividad relacionada en la Fabricación (producción, control y gestión de calidad, equipos, actividades auxiliares..). – Documentación escrita (no oral): fotográfico, papel y/o electrónico (este último requiere validación del sistema) – Los documentos deben ser claros (no ambigüos), exentos de error, entendibles y legibles. – Actualizada – Flexible: incluir modificaciones según avance el desarrollo del producto, procesos y cambios normativos. – Controlada y revisada (gestión documental) – Aprobada por Director/Resp.Técnico o personal cualificado y autorizado. – Estructura uniforme y formato estándar de la documentación. – Deben permitir seguir la historia de los lotes (trazabilidad)17/11/2011 Rossana García 51 Documentación: tipos de documentos Descripción general del Sistema, objetivos, recursos, responsabilidades, etc MANUAL CALIDAD Directrices generales de Planes experimentales los procesos de para validación Fabricación DOCUMENTOS DOCUMENTOS procesos, equipos, MAESTROS VALIDACIÓN material, etc. Detalles técnicos, instrucciones de procesos, etc. PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO Describen aspectos (PNT) específicos de procesos Información e instrucciones para Recogen fabricar un evidencias de REGISTROS ESPECIFICACIONES GUIAS DE FABRICACIÓN producto y cada actividades (SP) lote. Recogida de datos. Requisitos técnicos: mat. partida, mat. primas, prod. intermedio. Mat. auxiliares, mat. Acondicionamiento, producto terminado, etc. DOC. EXTERNA: Normativa/ legislación, libros de referencia, protocolos externos de proveedores, certificados de análisis/ calibración, contratos de control de calidad, etc17/11/2011 Rossana García 52
    • La documentación del sistema de Calidad en entornos regulados • Documentos Maestros – Memoria Técnica de las Instalaciones – Manual de Calidad (incluye Gestión de Riesgos y Control de Cambios) – Plan Maestro de Validación – PMV – Formula patrón y Método patrón • Documentos de validación: – Protocolo de Validación de Proceso Aséptico en Media Fill – Protocolo de Validación de Procesos producción (preparación aséptica). – Protocolo de Validación de limpieza – Protocolo de Validación de detergentes/ desinfectantes de superficies para zonas clasificadas – Protocolo de validación de la estabilidad del producto – Protocolo de validación de estabilidad del material biológico de partida – Protocolos de Validación de procesos/ métodos Control de Calidad.17/11/2011 Rossana García 53 La documentación del sistema de Calidad sobre Instalaciones y equipos. Memoria Técnica. • Instalaciones y Equipos: – Descripción General de los locales, ubicación, clasificación del aire, calidad de materiales, etc… – Planos: • Plano de situación de la Planta. • Plano de la Planta (equipos) • Plano de Presiones en la Sala Blanca • Plano de Flujo de Material Biológico • Plano de Flujo de Residuos • Plano de Flujo de Material Biológico y Residuos • Plano de Materiales • Plano de Flujo de Materiales y Residuos • Plano de Flujo de Personal • Plano de Flujo de Bulk y Producto Terminado – Cuadro de superficies de los locales con su presión relaltiva y clasificación, materiales, etc… – Climatización y ventilación: Cuadro con identificación del equipo, nº de renovaciones/hora, volumen aire m3/hora,% eficiencia filtración aire en distintas etapas, etc… – Sistema de tratamiento de agua ( si fuera necesario). – Otros servicios: CO2, N2(gas), N2(líquido), vacío, etc… – Planes de mantenimiento: preventivo y correctivo17/11/2011 Rossana García 54
    • La documentación del sistema de Calidad en entornos regulados • Procedimientos generales: – Gestión documental. – Gestión de no conformes/ incidencias, acciones correctoras y preventivas – Formación – Descripción, requisitos y funciones del puesto – Auditorias Identificación ENTIDAD – Control y mantenimiento de equipos – Gestión de Compras. – Homologación y Evaluación de Proveedores • Procedimientos Normalizados de trabajo (PNT): – Los relativos a los procesos de producción y control de calidad , por ejemplo: • Aislamiento de células • Expansión de células. • Criopreservación. • Ensayo de esterilidad, endotoxinas, etc… • Control microbiológico ambiental, de partículas, etc… – Los relativos a actividades auxiliares: • Almacenamiento de materiales • Uso y vestimenta en Sala limpia • Gestión de residuos,17/11/2011 Rossana García 55 La documentación del sistema de Calidad en entornos regulados • Registros: – De Procedimientos generales: • Incidencias • Formación • Control de cambios, etc… – Asociados a PNTs: • Registro de almacenamiento de materiales • Registro de limpieza y desinfección. • Uso del criocongelador, etc… • Acta de liberación de lote Especificaciones: ESPECIFICACION DE PRODUCTO FINAL • Código: Fecha vigencia: – De todos los materiales usados en la fabricación: EMPRESA XXX Página : 1 de 1 Fecha próxima revisión: • Materias Primas TITULO: PRODUCTO (Nombre y código interno): Material fungible. DENOMINACIÓN: • FORMA FARMACEUTICA: PROVEEDOR : • Desinfectantes CONDICIONES ALMACENAMIENTO: PERIODO DE CADUCIDAD: Placas de control microbiológico OTROS REQUISITOS : • ENSAYOS: Productos intermedios VALOR CARACTERISTICA • (parámetro de calidad) (limites aceptación) UNIDADES METODO ENSAYO • Producto final, etc… Elaborado: Revisado: Aprobado:17/11/2011 Rossana García 56
    • La documentación del sistema de Calidad en entornos regulados • Guías de Fabricación: – Relativas al proceso de producción, por ejemplo: • Obtención del material de partida. • Aislamiento de células, • Expansión de células, • Obtención del principio activo • Formulación del producto final17/11/2011 Rossana García 57 Presente y Futuro de la Fabricación de Medicamentos de Terapias Avanzadas.17/11/2011 Rossana García 58
    • Ensayos Clínicos con Terapia Celular abiertos en el mundo Actualmente17/11/2011 Rossana García 59 Ensayos Clínicos con Terapia Celular abiertos en España17/11/2011 Rossana García 60
    • Aplicaciones de la Terapia Celular: • Todos los estudios de Medicamentos de Terapia Celular se encuentran en Fase de Investigación. • Tan sólo uno ChondroCelect ( Tigenix) está autorizado para su comercialización por la EMA. • Tratamientos en estudio: Tratamientos en estudio Nº de estudios en el mundo Sistema Nervioso Central ( Parkinson, lesiones 2167 medulares, esclerosis múltiple, etc) Sistema Locomotor ( Osteogénesis imperfecta, 1936 osteoporosis, regeneración ósea, condrogénesisetc…) Sistema Cardiovascular ( Isquemia crónica, 1172 cardiomiopatías,arteriosclerosis, etc…) Cicatrización ( Limbo corneal, cicatrización de heridas, 1144 heridas, quemaduras, etc…) Diabetes 63817/11/2011 Rossana García 61 Terapia Génica: La terapia génica (TG) es el tratamiento o la prevención de la enfermedad por medio de la transferencia de genes. La TG va dirigida, en general, a tratar la causa de la enfermedad cuando ésta es un error en la información genética, a diferencia de la mayoría de tratamientos médicos y quirúrgicos, cuyo objetivo es el alivio de los síntomas o el freno a la progresión del proceso. Tratamientos en estudio:17/11/2011 Rossana García 62
    • Ensayos Clínicos con Terapia Génica abiertos en el mundo17/11/2011 Rossana García 63 Ensayos Clínicos con Terapia Génica abiertos en España17/11/2011 Rossana García 64
    • ¿Quién se dedica a la fabricación de Terapias Avanzadas? • Hospitales del Sistema Nacional de Salud Su intención es convertir las Unidades de Terapia Celular o Génica en Servicios, dando soporte para la fabricación no industrial de este tipo de medicamentos. Los medicamentos no se comercializarán, serán sólo de uso hospitalrio, aunque tendrán los mismos requerimientos de calidad que si se fueran a comercializar y será necesario llevar a cabo las mismas fases de Ensayo Clínico. • Empresas Biotecnológicas: Nueva línea de negocio en la fabricación de medicamentos de Terapias Avanzadas ( a nivel industrial). Esto medicamentos se podrán comercializar siguiendo los cauces habituales de registro como cualquier otro medicamento.17/11/2011 Rossana García 65 Futuro de las Terapias Avanzadas • Terapia Celular: Tras los numerosos Ensayos Clínicos realizados hasta el momento con células madre adultas y la observación de resultados prometedores en los mismos, cabe suponer que en un futuro no muy lejano tendremos ante nosotros una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de enfermedades. Si bien es cierto que queda camino por recorrer para profundizar en el conocimiento del comportamiento de las células madre, su biodistribución y su mecanismo de acción, en éstos últimos años se han producido grandes avances en • Terapia Génica: Tras los protocolos de experimentación animal, algunos ensayos han llegado a la fase clínica humana en el tratamiento de inmunodeficiencias, enfermedades hematológicas, fibrosis quística y distrofias musculares. El éxito ha sido limitado pero esperanzador. El camino ha sido difícil hasta llegar a lo que hoy se sabe de la Terapia Génica y hasta el desarrollo de los primeros Ensayos Clínicos pero las expectativas de desarrollo son muy buenas ya que supondría una alternativa terapéutica para enfermedades hoy en día incurables.17/11/2011 Rossana García 66
    • Gracias por vuestra atención rgarcia@gradocell.com (Directora – Consultora Técnica) GRADOCELL, SL Consultora especializada en el sector de las Terapias Avanzadas www.gradocell.com Ribera del Loira 46, Edificio 2 28042 Madrid17/11/2011 Rossana García 67