Nanotecnología	      Desarrollo	  pre-­‐clínico	  y	  clínico	  de	  aplicaciones	  de	                              nanom...
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El	  Tamaño	  SI	  importa	      CUATRO	  CAMPOS	  PRINCIPALES	      	      •  Nuevas	  formulaciones	  de	  drogas	  y	  ...
Tamaño	  y	  Potencial	  Zeta:	  Factores	  críticas	  La partícula básica de Midatech tiene un diámetro de entre 1.6 y 2....
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 	  	  MIDATECH	  BIOGUNE	  S.A.	  	  	   Parque	  Tecnológico	  de	  Vizcaya,	  Bilbao	        	  Construido	  2006/2007	...
NANOPARTÍCULAS	  CLÍNICAS	  	  	  Dos	  salas	  blancas	  validadas,	  con	  acceso	  controlado	  mediante	  vestuario	  ...
FABRICACIÓN	  	  	  Preparación	  de	  las	  nanopartículas	  
Proyectos Actuales     Construcción	  de	  una	  nanopartícula	  multivalente	  para	  el	  tratamiento	  de	  tuberculosi...
Proyectos Actuales     Destrucción	  de	  células	  por	  histéresis	  mediado	  por	  nanopartículas	                    ...
Proyectos Actuales     Entrega	  funcional	  de	  siRNA	  terapéutica	  12
Proyectos Actuales     Entrega	  funcional	  de	  siRNA	  terapéutica	  13
Proyectos ActualesEntrega	  de	  Fármacos	  -­‐	  Oncología:	  Tratamiento	  basado	  en	  nanopartículas	  con	  ácido	  ...
INSULINA	  ORAL	       Desarrollo	  Clínico	  para	  Suministro	  Transbucal	  de	  Insulina	  15
      Convertiendo	  Péptidos	  en	  “proteínas	  globulares”	                                                            ...
MSRx	  Bi-­‐Layer	  PharmFilm®	                                       AuGNP inner stripe/layer                            ...
Pasos	  hacía	  la	  Clínica	  I+D	         •    Desarrollo	  del	  concepto	  -­‐	  Midatech	         •    Diseño	  de	  ...
Pasos	  hacía	  la	  Clínica	  •  Toxicología	  aguda	  en	  ratas	      –  Dosis	  oral	  a	  12	  mg/kg	             	  ...
Elución	  de	  PharmFilm®	  GNP-­‐Insulina	  en	       Ratones	  Diabéticos	  (STZ)	                                   Res...
      Insulina	  Transbuccal	  en	  Mini-­‐Cerdos	  Göttingen:	       Resultados	  Iniciales	        Experimento	  realiza...
Resultados	  –	  Disminución	  de	  Glucosa	  en	  sangre	                                                             K=1...
Resumen	  de	  Prueba	  de	  Concepto	  pre-­‐clínica	       con	  Insulina	  PharmFilm®	       •  En	  mini	  cerdos	  sa...
Pasos	  hacía	  la	  Clínica	  Regulatorio	  	      •    Inspección	  y	  Licenciatura	  AEMPS	  Midatech	  Biogune	  como...
 Prueba	  Clínica	  Fase	  1	  en	  Voluntarios	       •  Primer	  estudio	  en	  seres	  humanos:	  Evaluación	  de	  la	...
APROBACIÓN	        ü Prueba	  Clínica	  aprobada	  por	  Swissmedic	           11	  Noviembre	  2011	        ü Primera	 ...
MUCHAS	  GRACIAS	        Justin	  Barry	  BSc	  Hons	  MIBiol	  MSB	  QP	  Eur.	        CEO	  Midatech	  Biogune	  S.L.	  ...
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  1. 1. Nanotecnología   Desarrollo  pre-­‐clínico  y  clínico  de  aplicaciones  de   nanomedicina     ExpoQuimia  -­‐  Barcelona   16  Noviembre,  2011     Justin  Barry  QP   CEO  Midatech  Biogune  S.L.    1
  2. 2. Nanotecnología  –  Los  retos  •  Una  nanopartícula  es  cualquier  partícula  con  dos  de  sus  tres  dimensiones   <  100  nm.  •  Es  decir,  prácticamente   todas.    •  Cada  uno  con  sus     características     particulares   –  Nanopartículas  “a  secas”   –  Liposomas   –  Puntos  Quánticos   –  Dendrimeros   –  Anticuerpos  monoclonales   –  Nanotubos   –  Fullerenos   –  Nanofilamentos   –  Nano-­‐películas  2 –  Etc.  Etc.  Etc.  
  3. 3. El  Tamaño  SI  importa   CUATRO  CAMPOS  PRINCIPALES     •  Nuevas  formulaciones  de  drogas  y  entrega  de   fármacos   •  Implantes  y  recubrimientos  Biocompatibles   •  Medicina  Regenerativa   •  Diagnóstica   Una partícula se relaciona a un futbol de la misma manera que un futbol al mundo entero 100,000 se esconden detrás du un pelo3
  4. 4. Tamaño  y  Potencial  Zeta:  Factores  críticas  La partícula básica de Midatech tiene un diámetro de entre 1.6 y 2.3 nm y un potencial Zetacerca de 0. Esto reduce considerablemente el riesgo de acoplamiento no-específico y mejorala especificidad Fenestraciones de la pared del sistema linfático: < 20 nm Partículas con diámetro mayor que 5 nm no pasan la filtración renal y se acumulan en el riñón. Las NP de Midatech cumplen con este criterio crítico Fenestraciones del las paredes capilares < 10nm Fenestraciones del Hígado >100nm4
  5. 5. Nanotecnología  –  Los  retos  regulatorios  •  Barreras  Reales   –  No  hay  métodos  estandarizados  para  su  caracterización   –  Cada  nanopartícula  es  única   –  Cada  aplicación  es  única   –  No  hay  normas  establecidas  para  su  manufactura   –  No  hay  métodos  de  control  de  calidad  bien  establecidos     –  EE.UU  =  NCL        frente      EUROPA  =  ????  •  Barreras  Políticas  y  Percibidas   –  Plataforma  nueva   –  Malas  relaciones  públicas   –  La  Comunidad  Europea  no  es  tan  “comunidad”   –  Quien  va  a  ser  “El  Primero”   –  Información  conflictiva  en  la  literatura:  Los  “Son  Fenomenales”  frente  “Son  lo  Peor”    5
  6. 6.      MIDATECH  LTD.     Midatech  Ltd.  es  pionero  en  el  diseño,  desarrollo,  síntesis  y  manufactura  de     nanomedicinas,  basadas  en  su  método  patentado  de  creación  de  nanopartículas  de  oro   funcionalizadas,  auto-­‐ensambladas  y  biocompatibles.       Núcleo  de  Oro:   LINKER   1.6  a  1.8  nm   OH OH OH HO OH HO HO OH OH HO HO HO OH HO OH O OH O OH HO OH HO OH O HOHO OH O O O OH O O O O OH OH HO O OH OH O HOHO O OH O S S O S S OH S S O HO HO OH O OH O S O S OH Corona   HO OH O HO HO S S HO O S O OH O OH O OH O S OH HO HO Capa  de   HO O O HO S OH OH O OH O S OH HO HO pasificación   O HO S HO OH OH OH OH S O O O HO O S HO S HO HO OH S OH O OH O O S O OH S HO HO OH O S O S HOHO O O OH S OH S S S O HO OH S HO OH O O O O OH HOHO O HO O O OH OH OH O HO O OH O OH O OH O OH O HO OH HO OH HO HO OH HO OH HO HO OH HO OH OH OH OH Diámetro  aprox.  4  a  5  nm  6
  7. 7.      MIDATECH  BIOGUNE  S.A.       Parque  Tecnológico  de  Vizcaya,  Bilbao    Construido  2006/2007   Propósito:   •  I+D  y  Transferencia  de  tecnología   •  Manufactura  Clínica  en  condiciones  cGMP     Licenciado   •  AEMPS  para  IMP  Marzo  2011  
  8. 8. NANOPARTÍCULAS  CLÍNICAS      Dos  salas  blancas  validadas,  con  acceso  controlado  mediante  vestuario  de  tres  vías.  Salas  con    presión  positiva  vía  filtros  HEPA.                            Sala  1  para  manufactura  de  las     Sala  2  para  la  purificación  y  envase    nanopartículas,  empleando  un  reactor  Syrris   final.  Manejo  final  dentro  de  Cabinas   de  capacidad  de  entre  50  ml  y  2  litros   de  Flujo  Laminar  
  9. 9. FABRICACIÓN      Preparación  de  las  nanopartículas  
  10. 10. Proyectos Actuales Construcción  de  una  nanopartícula  multivalente  para  el  tratamiento  de  tuberculosis   La  habilidad  de  crear   nanopartículas  multivalentes   permite  el  potencial  tratamiento   de  enfermedades  sistémicamente   complejas.    10
  11. 11. Proyectos Actuales Destrucción  de  células  por  histéresis  mediado  por  nanopartículas   Mediante  la  presencia  de   nanopartículas  expuestos  a  un   campo  magnético  oscilante  se   aumenta  la  temperatura  interna  de   una  célula  al  punto  de  provocar   apoptosis.     Sección  de  hígado  de  ratón  teñido  para   mostrar  apoptosis  celular  (naranja)  11
  12. 12. Proyectos Actuales Entrega  funcional  de  siRNA  terapéutica  12
  13. 13. Proyectos Actuales Entrega  funcional  de  siRNA  terapéutica  13
  14. 14. Proyectos ActualesEntrega  de  Fármacos  -­‐  Oncología:  Tratamiento  basado  en  nanopartículas  con  ácido  fólico  y  Carbo-­‐  o  Cis-­‐Platin.    Objetivo:  Tratamiento  de  tumores  con  sobre-­‐expresión    de  receptores  de  ácido  fólico  Modelo  Cáncer  de  Ovario      Hitos    Se  ha  acoplado  cisplatino  y  carboplatino    Obtención  de  citotoxicidad      Retos    Mejorar  composición  de  la  nanopartícula  e    incorporar  ácido  fólico    Empezar  con  modelos  tumorales  en  vivo        
  15. 15. INSULINA  ORAL   Desarrollo  Clínico  para  Suministro  Transbucal  de  Insulina  15
  16. 16.   Convertiendo  Péptidos  en  “proteínas  globulares”   Insulina   Corona  de  carbohidratos   Nucleo  de  Oro   ~6.0nm ~200  Unidades  de  Insulina  /  mg  Au   Stoichiometría:  22  moléculas  de     insulina  monomérica  /  NP  de  Oro     “Proteína  globular”  de  insulina  16
  17. 17. MSRx  Bi-­‐Layer  PharmFilm®   AuGNP inner stripe/layer ! Mucoadhesive outer backing layer17
  18. 18. Pasos  hacía  la  Clínica  I+D   •  Desarrollo  del  concepto  -­‐  Midatech   •  Diseño  de  la  nanopartícula  -­‐  Midatech   •  Diseño  de  la  tira  polimérica  -­‐  MonosolRx    I+D   •  Pruebas  Pre-­‐clínicas   §  En  vivo:   o  Ratones  -­‐  Bioactividad,  Respuesta  dosis   o  Mini-­‐Cerdos  Pk  /  Pd   o  Monos  Rhesus  Pk  +  Biodisponibilidad   §  En  vitro:   o  Citotoxicidad   o  Genotoxicidad  -­‐  AMES  Test    
  19. 19. Pasos  hacía  la  Clínica  •  Toxicología  aguda  en  ratas   –  Dosis  oral  a  12  mg/kg        CERO  TOXICIDAD   –  Dosis  IV  e  IP  a  3  mg/kg      CERO  TOXICIDAD          •  Toxicología  28  días  0.3  mg/kg/día  en  ratas      CERO  TOXICIDAD  •  Toxicología  28  días  0.3  mg/kg/día  en  perros    CERO  TOXICIDAD    •  28  días  tolerabilidad  local  en  perros    CERO  TOXICIDAD  •  Genotoxicidad:   –  Ames  test  (OECD  protocolo  471)    CERO  TOXICIDAD   –  En  vivo  micronucleus  test  en  ratas  (IP,  3mg/kg)  CERO  TOXICIDAD      
  20. 20. Elución  de  PharmFilm®  GNP-­‐Insulina  en   Ratones  Diabéticos  (STZ)   Resultados:     •   Conservación  de  bioactividad  durante  la  fabricación     •   Estabilidad  de  insulina  prolongada  en  PharmFilm®   Dose Response to Transdiaghram GNP-Insulin eluted from PharmFilm Human insulin levels in STZ Mice GNP-insulin eluted from PharmFilm 100 90 90 80 80 2.50U/Kg 70 0.83U/Kg 70 2.50IU/Kg 0.28U/Kg 60 60 0.83IU/Kg 0.09U/Kg Insulin µU/ml % t=0 value 0.28IU/Kg -ve control 50 50 0.09IU/Kg water control 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 100 200 300 400 500 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Time in minutes Time min20
  21. 21.   Insulina  Transbuccal  en  Mini-­‐Cerdos  Göttingen:   Resultados  Iniciales   Experimento  realizado  en  mini-­‐cerdos  normales   8  animales,  diseño  cruzado     12 HOURS 2 HOURS 10 MINS 180 MINS SAMPLING FASTING ANESTHESIA INSULIN GLUCOSE21
  22. 22. Resultados  –  Disminución  de  Glucosa  en  sangre   K=1.42±0.12 min -1 K=9.1±3.87 min -1 Figure 49 300 Figure 50 0.33gm/kg Control 350 PD iv NP-insulin 250 300 Model ExpDec2 Equation y = A1*exp(-x/t1 Model ExpDec2 ) + A2*exp(-x/t2) 200 Equation y = A1*exp(-x/t1 250 + y0 iv ) + A2*exp(-x/t2) Reduced Chi-Sq 2.23046 C + y0 r Glucose (mg/dl) Glucose (mg/dl) Reduced Chi-Sq 0.01373 Adj. R-Square 0.97751 r 200 Value Standard Error Adj. R-Square 0.99961 150 Value Standard Error Mean y0 -9.03174 5.80146 Mean A1 100.46373 114.26465 Mean y0 4.14979 1.78868 Mean A1 77.02619 3.26157 150 Mean t1 2.85215 4.00514 Mean A2 213.29445 117.04973 Mean t1 3.79271 0.2922 Mean t2 13.1496 5.60539 100 Mean A2 161.08161 2.27154 Mean t2 58.25036 2.46546 100 n=8 50 50 0 Fasting Glucose 0 -50 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Time (min) Time (min) K=1.78±0.23 min -1 K=16.97±2.30 min -1 Figure 51 Figure 52 300 PD sc NovoRapid PD TB NP-insulin 250 Model ExpDec2 Equation y = A1*exp(-x/t1 250 200 ) + A2*exp(-x/t2) Model ExpDec2 + y0 Equation y = A1*exp(-x/t1 Reduced Chi-Sq 0.00775 ) + A2*exp(-x/t2) r 200 + y0 150 Adj. R-Square 0.99986 Reduced Chi-Sq 0.17576 sc tb Value Standard Error r Glucose (mg/dl) Glucose (mg/dl) Mean y0 -53.88512 1.54975 Adj. R-Square 0.99615 Mean A1 215.73368 1.91572 Value Standard Error 100 Mean Mean t1 A2 55.66963 72.18441 1.50032 2.4652 150 Mean y0 2.74236 11.42768 Mean A1 115.04269 8.13575 Mean t2 3.32109 0.18703 Mean t1 76.89079 19.06562 Mean A2 134.26094 9.93235 50 100 Mean t2 5.8969 0.80107 Fasting Glucose 0 50 -50 n=8 0 n=8 Fasting Glucose -100 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Time (min) Time (min)22
  23. 23. Resumen  de  Prueba  de  Concepto  pre-­‐clínica   con  Insulina  PharmFilm®   •  En  mini  cerdos  sanos:     •  PK  Rápido:  Cmax  a  6  min   •  Insulina  TB  muestra  disminución  rápida  de  glucosa  en  sangre   •  22%  Biodisponibilidad   •  No  hay  evidencia  de  hipoglucemia   •  En  monos  Rhesus  diabeticos  –  Tipo  2:   •  PK  similar:  Cmax  at  10  min   •  Potencial  de  bajar  el  nivel  de  Glucosa  hasta  30%  de  la  eficacia  de   NovoRapid®  sc  23
  24. 24. Pasos  hacía  la  Clínica  Regulatorio     •  Inspección  y  Licenciatura  AEMPS  Midatech  Biogune  como  fabricante  de   Medicamentos  en  Fase  de  Desarrollo  (IMP)   •  Preparación  del  IB  (Investigator  Brochure)   •  Preparación  del  Dossier  IMPD  (Investigational  Medicinal  Product  Dossier)   •  Presentación  al  Comité  Ético   §  Aprobación   •  Presentación  a  la  autoridad  regulatoria  (Swissmedic)   §  Ciclo  de  preguntas  /  Respuestas   §  Aprobación...................?  
  25. 25.  Prueba  Clínica  Fase  1  en  Voluntarios   •  Primer  estudio  en  seres  humanos:  Evaluación  de  la  seguridad  de  una   formulación  de  insulina  no  inyectada,  consistiendo  en  insulina  humana   recombinante  acoplada  a  nanopartículas  y  difundida  en  tiras  de  polímero   solubles  adheridas  a  la  mucosa  buccal.   •  Objetivo:  Control  pre  o  post-­‐prandial  de  niveles  de  glucosa   •  Mono-­‐dosis  en  concentraciones  escaladas,  doble  ciego  y  placebo  en  27   voluntarios   •  Control  de  niveles  de  glucosa  en  sangre  mediante  EU  Glucose  Clamp  25
  26. 26. APROBACIÓN   ü Prueba  Clínica  aprobada  por  Swissmedic   11  Noviembre  2011   ü Primera  Prueba  Clínica  en  Europa  en  seres   humanos  con  nanopartículas  de  núcleo  de  oro   funcionalizadas  y  de  dimensión  reducida  26
  27. 27. MUCHAS  GRACIAS   Justin  Barry  BSc  Hons  MIBiol  MSB  QP  Eur.   CEO  Midatech  Biogune  S.L.     Contacto:      barry@midatech.eu            +34  94  403  4020     Corporate:    Prof.  T.  Rademacher        CEO  /  Chairman  Midatech  Group          Storme  Thornicroft          Corporate  Affairs  Midatech  Group        s.thornicroft@midatechgroup.com        +44  1235  528022      27

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