FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A.




CAPÍTULO II

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Capítulo II Fisiopatologia Del Pie Diabetico

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  1. 1. FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. CAPÍTULO II FISIOPATOLOGÍA Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. determinada mayor prevalencia en sus morfología 1.- Introducción y topografía: frecuentemente las lesiones son multi- 2.- Neuropatía segmentarias y afectan al sector fémoro-poplíteo y 3.- Macroangiopatía tibio-peroneo de forma bilateral. El tercer factor, la 4.- Infección infección, es secundaria a las alteraciones inmuno- lógicas y a la situación de isquemia descrita. 1.- INTRODUCCIÓN 2.- NEUROPATÍA El Grupo de Consenso sobre Pie Diabético de El Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus la Sociedad Española de Angiología y Cirugía (DM) de la Organización Mundial de la Salud, en Vascular propone definirlo como "una alteración su tercer informe técnico, considera la neuropatía clínica de base etiopatogénica neuropática indu- como "la complicación más frecuente de la enfer- cida por la hiperglicemia mantenida, en la que con medad". o sin coexistencia de isquemia, y previo desenca- 19 denante traumático, se produce la lesión y/o ulce- Sin embargo, a pesar de su frecuencia y de su ración del pie". importancia, la neuropatía es, de todos los aspectos degenerativos de la diabetes, probablemente la Dicho Consenso establece que el conocimiento menos conocida y la peor estudiada. de la fisiopatología del pie diabético (PD) es esen- cial para obtener resultados no tan sólo eficaces, Es difícil determinar con exactitud, como se ha sino también eficientes en su prevención y trata- mencionado en el Capítulo I, la incidencia y la miento. prevalencia de la neuropatía diabética (ND), ya que varían en función del criterio seguido para su defi- Cuando un enfermo diabético desarrolla una nición y el método empleado para su exploración. úlcera en el pie, ésta tiene en principio limitadas Por ello no debe sorprender la disparidad de las probabilidades de cicatrizar con facilidad; más de cifras de prevalencia existentes en la literatura, y infectarse y que esta infección difunda y que, con que oscilan entre el 0% y el 93% . relativa facilidad, conduzca a una gangrena que suponga finalmente la amputación. Los signos y síntomas de ND son manifestados por el enfermo diabético únicamente en el 10%- En la fisiopatología del PD existen tres factores 15% de todos los casos y, por tanto, las cifras más fundamentales: la neuropatía, la isquemia y la infec- bajas de prevalencia se obtienen cuando el estudio ción. se realiza exclusivamente con los datos de la anam- nesis clínica. La Neuropatía predispone a los microtrauma- tismos inadvertidos. La isquemia es secundaria a Sin embargo, la disminución de la velocidad de las lesiones arterioescleróticas. Desde el punto de conducción nerviosa es evidenciable en el 70-80% vista fisiopatológico, la ateromatosis arterial en el de los enfermos diabéticos incluso antes de que enfermo diabético no presenta elementos diferen- aparezcan los síntomas y signos clínicamente mani- ciables con respecto al no diabético, pero sí una fiestos. Con una evolución de veinticinco años de
  2. 2. TRATADO DE PIE DIABÉTICO Tabla I Esquema de la fisiopatología de la neuropatía diabética Otros mecanismos Glicosilación inmunes y genéticos no enzimática Transporte Atrofia Patología capilar Hipoxia endoneuronal axonal axonal Resistencia vascular Síntesis mielina endoneuronal Flujo sanguíneo en Velocidad conducción Hiperglucemia nervio nerviosa Glucosa, fructosa ATPasa Na+/K+ en nervio del nervio 20 Sorbitol en nervio Mioinositol en nervio la DM, más del 50% de éstos presentan signos de los procesos fisiopatológicos que intervienen clínicos de ND. en el desarrollo de la ND, el metabólico es el inicial; el vascular funcional interviene a conti- Diversos autores estiman que cuatro de cada diez nuación y, finalmente, la microangiopatía se halla enfermos diabéticos presentan algún tipo de altera- implicada en períodos evolutivos más avanzados ción neurológica en el momento del diagnóstico de la (Tabla I). DM, alteración que ha podido correlacionarse con el grado de control metabólico de la hiperglucemia y con los años de evolución de la DM. Alteraciones metabólicas Datos procedentes de la experimentación Las principales anormalidades metabólicas básica y clínica sugieren que, en la secuencia evidenciadas son:
  3. 3. FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. a).- Acumulación de sorbitol Además de la vía de los polioles, deben tenerse en cuenta otros fenómenos que se encuentran en la Se ha implicado la ND con la vía metabólica base de la microangiopatía tales como la glucosi- del sorbitol y la formación de polioles, al igual que lación no enzimática de las proteínas y la glucosi- se ha localizado en la catarata diabética. lación de la mielina, con desestructuración de las proteínas de la célula de Schwann. La enzima aldosa-reductasa convierte de forma irreversible la glucosa en sorbitol. La vía del sorbitol o poliol es una vía alterna- tiva del metabolismo de la glucosa. La conversión Una segunda enzima, el sorbitol-deshidrogenasa, de glucosa a glucosa-6-fosfato es dependiente del interviene en la formación de la fructosa a partir nivel plasmático de insulina, mientras que la gene- del sorbitol. ración de sorbitol es independiente del mismo y depende únicamente de la concentración disponible La aldosa-reductasa está presente en todos los de glucosa no fosforilada. tejidos donde se produce lesión en la DM: el cris- talino, los pericitos de los capilares retinianos, el Cuando está aumentada, como sucede en la DM, riñón, el endotelio vascular, y las células de Schwann la vía del poliol se activa y como consecuencia se de los nervios periféricos. produce un acúmulo de sorbitol y fructosa en diversos tejidos. El proceso por el cual el sorbitol acumulado tiene capacidad para generar lesión no queda total- Sin embargo, el mecanismo por el cual el mente aclarado, si bien una posibilidad estudiada acúmulo de sorbitol puede producir daño tisular es la producción de edema intraneural en relación persiste actualmente como punto de discusión. a la presión oncótica que genera el poliol, y que secundariamente repercutiría en la lesión progre- Se ha argumentado que la acumulación de siva de la célula de Schwann y en su desmieliniza- sorbitol y fructosa en las células nerviosas daría ción segmentaria. lugar a edematización y disfunción celular, bien por 21 efecto tóxico directo, bien por efecto osmótico. Sin Estudios recientes establecen que el mioinositol embargo, las concentraciones de sorbitol en los —polialcohol cíclico de seis carbonos, que se nervios de los enfermos diabéticos son micromo- encuentra en conentraciones cinco veces superiores lares, excesivamente bajas para que sean osmóti- en el nervio que en el plasma— se depleciona en camente significativas. Y, aunque no se cuestiona los nervios del enfermo diabético, siendo este efecto la presencia de un aumento de sorbitol fructosa en parcialmente normalizado con el tratamiento insu- relación directa con el grado de neuropatía, parece línico. más probable que sean otras alteraciones metabó- licas secundarias a la activación de la vía del poliol La disminución en la velocidad de conducción del las responsables de la neuropatía periférica. nervio está relacionada con el contenido de mioino- sitol, y en la DM experimental y utilizando inhibi- dores de la aldosa-reductasa, se logra recuperar los b).- Déficit de mioinositol niveles de mioinositol, hecho que indicaría que el aumento del sorbitol promueve la depleción del mismo. El mioinositol es un polialcohol cíclico estruc- turalmente parecido a la glucosa. La disminución de fosfoinositoles altera el nivel intracelular de diacilglicerol y, secundarimente, se En la DM sus valores plasmáticos y su concen- ve afectada la bomba de Na/K ATPasa, mecanismo tración en el citoplasma de las células nerviosas se imprescindible en la conducción neurológica. hallan disminuidos, y se normalizan con posterio- ridad a la administración de insulina. La protein-kinasa, enzima que regula la bomba de Na/K ATPasa, y que es estimulada por el diacil- El elevado nivel plasmático de glucosa existente glicerol, se encuentra disminuida por la alteración en la DM comporta que ésta atraviese fácilmente de los fosfoinositoles, y ello contribuye a la anomalía la membrana de las células nerviosas, y que éstas funcional de la célula nerviosa. la utilizan como sustrato energético, inhibiendo de
  4. 4. TRATADO DE PIE DIABÉTICO forma competitiva el transporte de mioinositol y mediante un fenómeno de endocitosis. La desmie- reduciendo sus niveles tisulares. Paralelamente, la linización segmentaria probablemente sea la conse- acumulación de sorbitol impide también el paso de cuencia de este proceso. mioinositol al interior celular. De igual modo se ha evidenciado que la glico- El mioinositol es el eslabón de unión de un ciclo silación está relacionada con alteraciones de la que controla los niveles intraneurales de la acti- síntesis proteica, que afecta a las proteínas de la vidad ATP-asa del Na y de K y, por tanto, la velo- célula de Schwann, la mielina y otras proteínas cidad de conducción nerviosa. nerviosas básicas. Hecho que explica su reducción en la estructura del nervio periférico en la DM. Finalmente, un incremento en la degradación c).- Disminución de la actividad ATP-asa de la proteica de la mielina, relacionada con la glicosi- membrana lación, podría también estar igualmente involucrado. El descenso de la actividad ATP-asa está rela- cionado con las alteraciones funcionales y con los Alteraciones vasculares cambios estructurales que de forma precoz se producen en las estructuras nerviosas en la DM. El posible papel que tiene la enfermedad vascular en la patogenia de la ND es un tema de controversia. El mioinositol parece ser el nexo de unión del ciclo que controla los niveles intraneurales de la Se ha mantenido durante muchos años el actividad ATPasa Na+/K+. Cuando en el enfermo concepto de que la lesión nerviosa en la DM diabético se utilizan los inhibidores de la aldosa consistía en un fenómeno secundario a la microan- reductasa se observa la disminución del contenido giopatía. No obstante, este concepto ha sido cues- de mioinositol y de la actividad de la ATP-asa, mejo- tionado por estudios recientes, al no poderse eviden- rando la disfunción nerviosa e incrementando la 22 ciar una relación causal entre la afectación de los regeneración de las fibras nerviosas. vasos del perineuro y el desarrollo de la polineu- ropatía. Todo ello sustenta el criterio de la existencia de una interrelación entre la vía del sorbitol —proba- Sin embargo, existen ciertas observaciones que blemente de baja trascendencia metabólica en condi- mantienen abierta la teoría de la microangiopatía ciones de normoglucemia pero que se activa en las de hiperglucemia—, el déficit de mioi- como factor causante de la lesión neuronal. nositol y la disminución en la actividad ATP-asa de membrana, conduciendo todas estas circunstancias Algunos autores han demostrado oclusiones al deterioro de la función nerviosa. vasculares e infartos de las estructuras neurales en la ND y alteraciones estructurales y funcionales en los capilares del endoneuro en estudios frente a d).- Glicosilación no enzimática de las proteínas personas no diabéticas como grupo control. Se ha especulado sobre si estas alteraciones estructurales Una de las consecuencias de mayor trascen- pueden ser debidas a un aumento en la permeabi- dencia metabólica que comporta la hiperglucemia lidad capilar, que induzca a un efecto tóxico en la mantenida es la glicosilación no enzimática de las función y morfología de la célula. Sin embargo, proteínas, hecho bien conocido en la DM, y que estudios realizados en animales de experimentación afecta a todas las proteínas del organismo. Entre indican que la barrera perineural está intacta. ellas, la mielina, la tubulina y otras, de la célula nerviosa, alterándola funcionalmente, lo que contri- Por otra parte, parece incierto que las lesiones buye al desarrollo de la neuropatía. vasculares estén involucradas en la patogenia de la ND de tipo autonómico. Algunos investigadores Se ha observado además que la mielina glico- han evidenciado cambios microvasculares en los silada es reconocida por determinados macrófagos ganglios y nervios autonónomos periféricos, aunque que presentan receptores específicos para la mielina otros autores no han podido confirmar tales modificada. Ésta es incorporada en su interior cambios.
  5. 5. FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. Parece probable que la neuropatía autonómica, se sugiere que los de tipo autoinmune contribuyen especialmente cuando se asocia a neuropatía somá- al desarrollo de esta complicación en determinados tica, es fundamentalmente el resultado de altera- enfermos. ciones metabólicas generalizadas, con factores vasculares que probablemente contribuyen a la No obstante, un aspecto definitivamente demos- expresión final en ciertos casos. trado, a partir de las conclusiones del Diabetes Control and Complications Trial — estudio pros- pectivo con seguimiento más largo realizado en Otros factores pacientes con DM tipo I—, es que el factor respon- sable directo de las complicaciones de la DM es la hiperglucemia crónica y mantenida, y que su estricto a).- Autoinmunes control influye significativamente en la aparición y progresión de las complicaciones tardías. Aunque no hay evidencias directas de una etio- logía autoinmune en la ND, se han objetivado una serie de hallazgos que parecen involucrarla. Anatomía patológica de la neuropatía diabética En estudios necrópsicos de enfermos diabéticos con sintomatología de neuropatía autónoma, se ha Las lesiones fundamentales observadas en la demostrado la presencia de infiltrados inflamatorios estructura nerviosa en el curso de la ND son la adyacentes a los nervios y ganglios autónomos. También desmielinización, la degeneración axonal, y la hiper- se ha demostrado un aumento en el número de linfo- plasia e hipertrofia de las células de Schwann, fenó- citos T activados en enfermos con neuropatía autó- meno este último probablemente de tipo compen- noma cardiovascular, y anticuerpos órgano-específicos satorio. fijadores del complemento dirigidos contra los ganglios simpáticos en el suero de enfermos con DM tipo I. Otra lesión con menor frecuencia observada es el edema endoneural, secundario al acúmulo de 23 Por último, algunos estudios han mostrado polioles, y cuyo efecto aparece aún como desco- asociación entre la neuropatía autónoma y otras nocido. enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no está claramente establecido el papel que puedan desem- En el sistema nervioso autónomo se ha obser- peñar los mecanismos inmunológicos descritos en vado el alargamiento y degeneración de los ganglios la etiopatogenia de la ND. simpáticos y una alteración similar también se ha observado en las neuronas post-ganglionares. b).- Herencia Existe disminución de la densidad de las fibras nerviosas y desmielinización segmentaria, que es Existen autores que argumentan la teoría de que parcialmente reversible, al contrario que la axonal, las lesiones neurológicas en el enfermo diabético que no lo es. tienen una base genética y que son de aparición y curso independientes con respecto a los niveles de glucosa plasmática y/o el déficit insulínico. En 3.- MACROANGIOPATÍA DIABÉTICA consecuencia, pueden preceder a cualquiera de las alteraciones metabólicas. Ya se ha indicado que la DM es un factor de desarrollo de arterioesclerosis, cuyo riego incre- En función de esta argumentación, el enfermo menta de forma importante. Entre un 75% y un 80% diabético estaría predispuesto genéticamente a de los enfermos diabéticos mueren por complica- presentar o no presentes complicaciones, con inde- ciones cardíacas, vasculares viscerales, de las extre- pendencia del grado de control metabólico y de los midades o cerebrales. años de evolución de la diabetes. En la DM, como se ha indicado en el Capítu- El mecanismo por el cual estos factores inter- lo I, la isquemia de los miembros inferiores es alta- vienen en el desarrollo de la ND es desconocido y mente prevalente, afectando a uno de cada cuatro
  6. 6. TRATADO DE PIE DIABÉTICO enfermos. De hecho, la DM es la causa más impor- cinas que inducen a su adhesión y a la modifica- tante de amputaciones del miembro inferior de ción y proliferación de las células musculares lisas origen no traumático, especialmente si a la isquemia de la pared arterial. se asocia la ND. El acúmulo de los depósitos lipídicos da lugar La lesión ateromatosa que aparece en los a la formación de la estría grasa, que puede consi- pacientes diabéticos se desarrolla de forma más derarse como la fase inicial y también reversible en rápida, precoz y extensa que la que se presenta en la formación de la placa de ateroma. el resto de la población. El progresivo depósito de lípidos y la acumula- Sin embargo, la anatomía patológica del ción celular condicionan su evolución, que se carac- proceso ateromatoso es idéntica en ambas pobla- teriza, desde un punto de vista morfológico, por el ciones (Figura 1). acúmulo de lípidos en su centro —core lipídico—, detritus celulares y calcio, recubierto por una capa La patogenia de la arteriopatía de las extremi- fibrosa integrada por colágeno, fibras musculares dades inferiores parece estar estrechamente rela- lisas, macrófagos y linfocitos. cionada con determinados factores de riesgo tales como el tabaquismo y la hipertensión arterial, más Las razones del mayor riesgo de arterioescle- que con la dislipemia, que generalmente es más rosis en la DM no se han dilucidado completa- prevalente en la arteriopatía coronaria. mente, aunque se conoce que ésta influye en las diferentes etapas del proceso ateromatoso, no sólo El proceso aterógeno se inicia con la retención por la hiperglucemia, sino por una serie de altera- de lipoproteínas en el espacio subendotelial, y su ciones en los diferentes factores que contribuyen al posterior modificación por procesos fundamen- desarrollo de la placa de atreroma. talmente oxidativos. La fisiopatología del proceso arterioesclerótico 24 Las lipoproteínas oxidadas actúan, con respecto puede explicarse sólo parcialmente por las anormali- a los monocitos, como sustancias citotóxicas y dades de los lípidos plasmáticos inducidas por la DM. quimiotáxicas. Con posterioridad a este proceso, Se ha comprobado que para niveles similares de coles- son fagocitadas por éstos, que progresivamente se terol, la incidencia de cardiopatía coronaria es signifi- transforman en células espumosas liberando cito- cativamente superior en los enfermos diabéticos, en comparación con la población no diabética. Por consiguiente, además de las alteraciones lipí- dicas, se han investigado otros factores que puedan explicar el diferencial exceso de morbilidad y morta- lidad vascular en la DM. Pasamos a comentar, como los más importantes, las alteraciones lipídicas, de las hemostasia, el hiper- insulinismo asociado a situaciones de resistencia a la insulina y la glucosilación de proteínas. a)- Alteraciones lipídicas La alteración de las lipopoproteínas se ha referen- ciado como uno de los factores más importantes, aunque no sea el único, en el desarrollo de la atero- génesis en los enfermos diabéticos. Las alteraciones Figura 1. Pieza quirúrgica procedente de endarteriectomía lipídicas en la DM tienen una prevalencia de dos o del sector femoral de un enfermo diabético, en la que se observan lesiones estenosantes politópicas y extensas con tres veces superior a la encontrada en la población trombo mural. general.
  7. 7. FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. Tabla II Alteraciones lipídicas en la diabetes mellitus (AGL, acidos grasos libres; VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad; Tgs, triglicéridos; HDL, lipoproteínas de alta densidad; LDL, lipoproteínas de baja densidad) DIABETES MELLITUS Actividad lipasa Resistencia insulínica hepática Glucemia AGL VLDL TGs Patrón B LDL HDL 25 Fenotipo lipoproteico ateromatoso Las concentraciones de las diferentes fracciones El aumento de los triglicéridos es debido a una lipoproteicas en la DM son extremadamente varia- mayor síntesis hepática de las VLDL, secundaria bles y son dependientes del tipo de DM, del grado al aumento de la oferta de sustratos en el hígado, de control metabólico y de los numerosos factores principalmente ácidos grasos libres (AGL) y glucosa. asociados capaces de influir en el metabolismo lipí- Esta situación es debida a la resistencia a la acción dico. de la insulina, que da lugar a hiperglicemia e incre- mento de la lipólisis y, por tanto, a la liberación de AGL. Las alteraciones más frecuentes son: el aumento del nivel plasmático de los triglicéridos, secundario Por otro lado, la falta de acción insulínica dismi- al incremento de las lipoproteínas de muy baja nuye la actividad de la enzima lipoproteinlipasa densidad (VLDL) y la disminución de las lipopro- (LPL), lo que impide el aclaramiento plasmático teínas de alta densidad (HDL). normalizado de estas partículas. A estos cambios de índole cuantitativa se suelen El descenso de las HDL-colesterol es especial- asociar alteraciones en la composición de las dife- mente importante en la DM tipo II, en la que se rentes lipoproteínas, especialmente de las de baja encuentran reducciones de entre el 10% y el 20%. densidad (LDL). Este proceso es debido a la disminución de su
  8. 8. TRATADO DE PIE DIABÉTICO síntesis y al catabolismo acelerado por el aumento La DM también incrementa la tendencia a la de la actividad de la lipasa hepática. trombosis, especialmente por aumento de la agre- gabilidad plaquetaria así como de determinados Actualmente conocemos, por diversos estudios factores de la coagulación, como el VIII y el X. epidemiológicos, que la asociación de la hipertri- gliceridemia con el descenso del HDL-colesterol, Adicionalmente, se produce un aumento del ya sea éste expresado en valores absolutos o en rela- factor inhibidor de la actividad del plasminógeno ción al LDL colesterol —índice aterógeno (PAI-1). Este estado de trombofilia se ve favore- LDLc/HDLc > 5—, constituye un potente factor de cido por el incremento de los niveles de triglicé- riesgo coronario, mucho más importante que cuando ridos y de lipoproteína (a) —Lp(a)—. estas alteraciones se presentan por separado. La hiperglucemia ejerce cierta influencia sobre Además de las anteriores, también podemos el metabolismo de las prostaglandinas. Así, la encontrar alteraciones en las LDL colesterol. La producción por las células endoteliales de la pros- subclase de LDL pequeñas y densas (patrón B) es taglandina I2 (PGI2) está disminuida en los enfermos particularmente aterógeno ya que es una forma más diabéticos, lo que conduce a un estado de trombo- susceptible a la oxidación. filia y de contractilidad arterial, debido a los efectos de inhibición de la agregación plaquetaria y a la Se ha demostrado que el aumento de la preva- potente acción vasodilatadora de la PGI2. lencia del patrón B de las LDL se asocia con el de triglicéridos y con el descenso de HDL colesterol. c).- Resistencia a la insulina: hiperinsulinismo A esta asociación se la ha denominado fenotipo lipo- proteico aterógeno (Tabla II). El efecto bioquímico de "resistencia a la insu- lina" puede definirse como "la ausencia de una Otro aspecto a considerar en la DM es la respuesta normal a la hormona en los tejidos peri- 26 hiperlipemia posprandial. Se ha postulado que féricos, especialmente del aclaramiento de la glucosa este período es especialmente "aterógeno" debido plasmática". a que los quilomicrones intestinales, y sobre todo sus remanentes, contribuyen a este proceso de Esta situación se observa fundamentalmente a forma similar a como lo hacen las partículas nivel del tejido muscular, donde las vías oxidativas LDL. Los quilomicrones representan un mayor y no oxidativas del metabolismo de la glucosa se substrato de acción para la LDL comparados con encuentran alteradas. las VLDL. Sin embargo, una acumulación de estas últimas da como resultado una hiperqui- También se aprecia a nivel hepático, donde la lomicronemia. Debido a esto, los enfermos diabé- acción supresora de la insulina sobre la producción ticos que asocian hipertrigliceridemia presentan hepática de glucosa — la neoglucogenésis funda- hiperlipemia posprandial con descenso del acla- mentalmente— aparece disminuida. ramiento de los quilomicrones. La expresión más inmediata de la resistencia a la insulina es el incremento de los niveles perifé- b).- Alteraciones de la hemostasia ricos de esta hormona o hiperinsulinismo, que repre- senta una adaptación o compensación a la menor Se han demostrado múltiples alteraciones de la sensibilidad tisular a la misma. Esta situación de hemostasia en los enfermos diabéticos. hiperinsulinismo compensador puede ser compa- tible con un estado clínico relativamente asinto- Es conocido el aumento del nivel plasmático de mático pero también con alteraciones bioquímicas fibrinógeno, que en la actualidad se considera un que hacen al individuo especialmente sensible al potente factor de riesgo cardiovascular indepen- desarrollo del proceso arterioesclerótico. diente, ya que contribuye directamente al proceso arteriosclerótico. Se ha demostrado incluso su efecto Numerosos estudios apoyan la idea de que la sinérgico con las lipoproteínas de baja densidad en resistencia a la insulina es el común denominador el desarrollo de la arteriosclerosis. de una serie de alteraciones que se asocian frecuente-
  9. 9. FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. mente en la práctica y que constituyen el llamado situación que favorece el incremento intracelular "síndrome X" o síndrome plurimetabólico, de Na+ y Ca2+. consistente en la asociación de obesidad centrípeta —androide—, hipertensión arterial, intolerancia a En situaciones de resistencia a la insulina también la glucosa o DM tipo II, hipertrigliceridemia y se ha comprobado un incremento en el intercambio descenso del colesterol HDL. La sospecha de que sodio-litio y Na+ / H+ a nivel eritrocitario. Este hecho, la insulina pueda verse envuelta en el desarrollo del en conjunción al anteriomente comentado, daría proceso arteriosclerótico procede de la observación lugar a un aumento de la contractilidad de las células de que existen niveles elevados de esta hormona en musculares lisas con el consiguiente aumento de la enfermos con cardiopatía isquémica. resistencia vascular periférica. En la actualidad existen datos suficientes para considerar el hiperinsulinismo como factor inde- d.).-Fenómenos de glucosilación de proteínas pendiente de riesgo cardiovascular. Según el Paris Prospective Study, realizado en una serie superior La glucosilación proteica consiste en la reac- a los siete mil individuos, podemos considerar situa- ción no enzimática entre un glúcido y el grupo N- ciones de hiperinsulinismo a partir de valores plas- terminal de la cadena polipéptidica. Esta reacción máticos de insulina superiores a 16 U/mL en situa- produce una aldimina inestable —base de Schiff— ción basal y superiores a 63 U/mL a las dos horas que experimenta posteriormente un reordenamiento de una sobrecarga oral de glucosa. Con estos crite- molecular lento que la transforma en un compuesto rios, que afectan casi al 20 % de la población, el estable —cetoamina, fructosamina o compuesto de riesgo cardiovascular se multiplica por 1,6. Amadori—. Al plantearnos la relación entre hiperinsulinismo El aumento de la concentración de glucosa y arteriosclerosis, debemos considerar la acción guarda una relación directa con el incremento del directa de la insulina sobre la pared arterial y aque- compuesto de Amadori, el cual puede seguir tres llos mecanismos que, mediados por la hormona, vías metabólicas: tranformarse nuevamente en almi- 27 influyen en la fisiopatología de la placa de ateroma, dina mediante un proceso de reacción lenta; en los tales como las alteraciones de las lipoproteínas y denominados productos avanzados de glicosilación de la presión arterial. Se ha demostrado que la insu- (PAG) ó bien, degradarse. lina favorece la proliferación de las células muscu- lares lisas parietales, probablemente por una reac- Los PAG son compuestos estables y su forma- ción cruzada con el receptor del factor de ción constituye un proceso irreversible. Se depo- crecimiento semejante a la insulina —IGF-I—, sitan en diferentes tejidos, especialmente en la pared mediante un fenómeno de "especificidad arterial, donde van generando una lesión que evolu- desbordada". También se consideran como efectos cionará de forma independiente de los niveles de de la insulina a este nivel el incremento de tejido glucemia que puedan ser alcanzados. En la fisio- conectivo y la disminución de la síntesis de pros- patología del proceso ateromatoso, la glucosilación taciclina. no enzimática interviene a diferentes niveles. Ha sido descrita la relación entre resistencia a De hecho, estos fenómenos dan lugar a modifi- la insulina e hipertensión arterial, tanto en enfermos caciones de las lipoproteínas, de los factores de hipertensos sin otra anomalía metabólica como en coagulación, de las enzimas, del colágeno y del aquellos con intolerancia a la glucosa o diabéticos. DNA, así como a la generación de radicales libres. Existen además estudios que demuestran cómo La glucosilación del colágeno, mediante un en situación de hiperinsulinismo se incrementa la proceso de unión covalente con las lipoproteínas, presión arterial por diferentes mecanismos, entre aumenta el grado de rigidez parietal y disminuye los que destacan el aumento de la reabsorción de la acción de la colagenasa. sodio en el túbulo renal el incremento de la acti- vidad simpática y el descenso de la actividad La unión de las LDL al colágeno glucosilado ATPasa-Na+, K+ y de la ATPasa-Ca2+, lo que da dará lugar a su atrapamiento en la capa íntima lugar al cambio electrolítico del medio celular, de la pared arterial, que de esta forma presenta
  10. 10. TRATADO DE PIE DIABÉTICO una mayor susceptibilidad a los procesos oxida- zaciones: Staphylococcus coagulasa negativo, cocos tivos. gram-positivos y difterioides. Se han demostrado receptores específicos para Por otra parte, los enfermos diabéticos mayores los PAG en los macrófagos y en células endote- de sesenta y cinco años están colonizados con mayor liales. Cuando interactúan con estos receptores celu- frecuencia por bacilos gram-negativos, levaduras y, lares, se generan mecanismos que producen secre- en menor medida y de forma ocasional, por algunos ción del factor de necrosis tumoral —TNF —; de hongos filamentosos. interleucina-1 —IL-1— ; del factor de crecimiento derivado de las plaquetas —PDGF—; y del factor Diferentes estudios microbiológicos de la flora de de crecimiento semejante a la insulina I —IGF-1. la piel demuestran que es compleja y cambiante, presen- tando variaciones en función del área anatómica. Estos factores implican un incremento de la síntesis proteica, con el consiguiente aumento de la En este sentido, es el entorno el que predispone matriz vascular y proliferación celular. Otra acción a los distintos tipos de colonización bacteriana. En importante de los PAG es su probable interacción las zonas secas, la flora es limitada —1.000 bacte- con los grupos amino de los ácidos nucleicos. El rias/cm2— debido a las condiciones físico-químicas incremento de la formación de complejos PAG- de la superficie de la piel. DNA se asocia con mutaciones que potencialmente pueden condicionar alteraciones de la expresión En zonas húmedas se promueve el crecimiento génica, y manifestarse con un incremento de la fúngico y bacteriano, tanto en densidad como en misma en los genes tranformadores a nivel de las variedad. placas de ateroma en las arterias coronarias. La etiología en las úlceras infectadas en el pie suele ser polimicrobiana y los microorganismos que 4.- INFECCIÓN con mayor frecuencia las infectan son los bacilos 28 gram-negativos; aerobios y anaerobios facultativos El desarrollo de infecciones en el PD es multi- —E. coli, Proteus, Klebsiella—, las Pseudomonas factorial. y la flora anaerobia —Peptoestreptococcus y Bacterioides. A la predisposición de los enfermos diabéticos a desarrollar úlceras de causa neuropática y a la Los enfermos diabéticos pueden tener un riesgo propia macroangiopática, se asocia, como conse- incrementado de colonización por dermatófitos, cuencia de las alteraciones metabólicas, la altera- especialmente en los espacios interdigitales. Las ción de la flora microbiana "fisiológica" de origen dermatofitosis interdigitales constituyen un factor endógeno y el descenso en la eficacia de los meca- de primer orden predisponente en la DM para el nismos de resistencia a la infección. desarrollo de infecciones complicadas. La presencia de fisuras epidérmicas y erosiones crean una impor- tante facilidad de infección para bacterias piógenas. a).- Alteraciones de la flora microbiana La neuropatía autonómica condiciona una b).- Disminución de los mecanismos de defensa pérdida de las funciones vasomotoras y del reflejo de sudoración a nivel del pie. Como consecuencia Los enfermos diabéticos desarrollan infecciones directa, provoca la sequedad de la piel y la apari- relevantes desde el punto de vista clínico, sin que ción de grietas que, asociadas a la disminución del funcionen de forma correcta los mecanismos de flujo sanguíneo en los capilares nutritivos, secun- defensa ni de alerta frente a las mismas. Por ello daria a la apertura de los shunts arterio-venosos, lesiones inicialmente poco graves e incluso banales hacen que el pie en la DM constituya un potencial pueden evolucionar a situaciones extremas cuyo único e importante punto de inicio de infecciones. desenlace posible es frecuentemente la amputación. La flora implicada en las infecciones del PD es La neuropatía sensorial, que afecta a la sensibi- la habitual de la superficie cutánea en otras locali- lidad nociceptiva y térmica, implica que lesiones
  11. 11. FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. mínimas pasen inadvertidas al afectarse especial- - Fase de formación de tejido colágeno fibroso. mente la sensibilidad al dolor desencadenado por la presión, lo que es sustrato para la aparición de Estas tres fases pueden estar alteradas en la DM. necrosis de decúbito que, por lo general, afectan a un pie previamente deformado. Así, una disminución del aporte sanguíneo, que en ausencia de complicaciones puede ser suficiente Las fibras C sensoriales forman parte de una red para mantener la viabilidad de la piel intacta, no lo que participa en la respuesta nociceptiva y neuro- es para conseguir la cicatrización incluso de inflamatoria. Su estimulación produce la liberación pequeñas heridas, con lo que éstas evolucionan hacia de sustancias con acción neuroquinina como son la la necrosis y la infección. sustancia P, la serotonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El crecimiento de gérmenes anaerobios está favo- recido en estos tejidos isquémicos, sobre todo si es Todo ello condiciona la liberación de histamina concomitante con la presencia de gérmenes aero- por las células cebadas, provocando un incremento bios. Además de la posibilidad de la aparición de en la permeabilidad del endotelio capilar y la vaso- gangrena gaseosa por clostridio, en la DM puede dilatación. desarrollarse una miositis por anaerobios no clos- tridiales, que generalmente es de mal pronóstico en La importante afectación de estas fibras en los cuanto a la viabilidad del segmento afectado. enfermos diabéticos da lugar a una disminución de La denervación de los vasos sanguíneos por la los signos de infección y de la respuesta inflama- neuropatía autonómica puede provocar una dismi- toria vital inherente al control de las infecciones. nución de la respuesta vascular a la inflamación y a otros estímulos. c).- Alteración de la respuesta inflamatoria En este sentido, se ha demostrado un aumento de la vasoconstricción en respuesta a catecolaminas 29 Se han descrito múltiples defectos en la respuesta y al frío, lo que puede ser un obstáculo adicional inmune en la DM, que contribuyen al desarrollo y para el desarrollo de los mecanismos autorregula- control de las infecciones. dores locales. Estas disfunciones afectan especialmente a la Todo ello puede aumentar el desarrollo de las infec- respuesta de la serie blanca, alterándose fenómenos ciones, y en este sentido existen evidencias de que la como la diapédesis, la adherencia leucocitaria, la vasoconstricción local producida por la inyección de quimiotaxis y la capacidad destructiva de los poli- noradrenalina aumenta la agresividad bacteriana. morfonucleares, defectos que se agravan cuando son concomitantes a un control incorrecto de la El ya mencionado engrosamiento del endotelio glucemia. capilar puede contribuir a alterar la fase de migra- ción leucocitaria a la zona lesionada y de forma- La respuesta inflamatoria es un componente ción de líquido hiperproteico, fase que cursa con esencial tanto en los mecanismos de defensa ante un proceso inicial de transporte a la zona inflamada, la infección, como en el proceso de la cicatrización. seguido de la migración al intersticio tisular a través de las paredes del capilar e identificación o reco- Fisiológicamente, el proceso inflamatorio y de nocimiento del espécimen a fagocitar, y que cicatrización de las heridas puede describirse con concluye con la fagocitosis, la destrucción y la diges- arreglo a tres fases: tión del material fagocitado. - Fase de aumento del aporte sanguíneo en la En el contexto de este proceso, existen eviden- zona lesionada. cias de que varias de estas fases se hallan alteradas en la DM. - Fase de acumulación de exudado hiperproteico, participado por leucocitos para la destrucción En primer término, existe una disminución de bacteriana. la adherencia de los leucocitos al endotelio
  12. 12. TRATADO DE PIE DIABÉTICO capilar, circunstancia que probablemente tenga Existen muy pocas evidencias clínicas demos- una repercusión clínica, ya que enfermos con trativas de que, en ausencia de infección, la cura- trastornos genéticos capaces de afectar a la capa- ción de las heridas sea menos efectiva en los cidad de adherencia de los leucocitos cursan con enfermos diabéticos. un incremento del riesgo para las infecciones bacterianas. Algunos estudios demuestran diferencias signi- ficativas en la tasa de curación en las amputaciones En segundo término, en la DM parecen existir a nivel del pie en estos enfermos con respecto a los alteraciones en las propiedades reológicas de los no diabéticos, pero es una evidencia difícilmente leucocitos que afectarían a la diapédesis, proceso demostrable desde el punto de vista clínico, por en el que es fundamental la glucólisis. tratarse de un proceso muy interrelacionado con el aporte sanguíneo. Tras atravesar el endotelio capilar, la progresión celular es una función mediatizada por gradientes No obstante, otras evidencias demuestran que químicos. la curación de heridas es diferente en los animales con deficiencia insulínica en los que previamente La quimiotaxis se ha encontrado alterada en se ha demostrado un déficit de producción de DNA algunos enfermos diabéticos, hecho al parecer deter- cercano a la herida, observándose alteraciones en minado genéticamente, pues se observa en fami- la formación de nuevos capilares y en la produc- liares diabéticos de primer grado. Además, las ción de colágeno. anomalías en la quimiotaxis no se han podido El déficit de insulina va asociado a disminución demostrar a partir de células de personas no diabé- de granulocitos y de fibroblastos; a un mayor grado ticas y cuyo plasma se ha colocado en un medio de edema y a una disminución de estructuras capi- hiperglucémico. lares. Estos hechos sugieren que es la falta de insu- lina más que la propia hiperglicemia la responsable 30 La capacidad de los polimorfonucleares de fago- del déficit de crecimiento capilar. citar y destruir las bacterias está reducida en la DM, alteración que puede corregirse totalmente En el enfermo diabético también se han eviden- pero sin llegar a normalizarse con el correcto control ciado alteraciones en la formación del tejido de metabólico. granulación, si bien no son exclusivas de la DM, afectando igualmente a enfermos con niveles plas- El mecanismo consiste probablemente en una máticos elevados de urea de forma crónica y en reducción en la generación de factores bactericidas situaciones de malnutrición. derivados del oxígeno. La producción de estas sustancias depende del metabolismo de la glucosa Se interpreta que el efecto del déficit de insu- mediante la vía de la pentosa fosfato, que está direc- lina en el proceso de curación de las heridas se debe tamente conectada con el metabolismo hidrocar- a cambios que se producen en las primeras fases y bonado de la célula. con posterioridad al inicio de la lesión, como lo demostraría el hecho de que la administración precoz Un componente muy importante de la respuesta de insulina recupera la capacidad de producir tejido celular es la intervención de los monocitos con de granulación. función fagocítica. Se ha demostrado que la alte- ración de la misma modifica de forma relevante la Se ha postulado, finalmente, que determinadas actividad fibroblástica en animales de experimen- citoquinas, como el factor de crecimiento plaque- tación, y que los monocitos tienen reducida su acti- tario —PDGF— pueden influir en la mala evolu- vidad metabólica en la DM. ción de las heridas en la DM. Este hecho se ha demostrado en modelos animales en los que, con Los cambios que implica esta respuesta infla- posterioridad a una diabetes experimental, se ha matoria son esenciales en la fase previa de forma- observado una respuesta negativa al incremento ción del tejido colágeno fibroso. esperado de este factor (Tabla III).
  13. 13. FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A. Tabla III Fisiopatología del proceso infeccioso en el pie diabético Respuesta Neuropatía Isquemia inflamatoria N. Autónoma N. sensitiva N. motora Ateroesclerosis Lesión microcirculación Piel seca Falta de respuesta neuroinflamatoria Fracaso de la Fagocitosis cicatrización Necrosis metatarsiana Infección 31

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