<ul><li>Ipertensione polmonare nella BPCO, </li></ul><ul><li>proporzionata e “sproporzionata” </li></ul>Pierpaolo Isidori ...
Ipertensione polmonare nella BPCO, proporzionata e “sproporzionata” <ul><li>Introduzione  </li></ul><ul><li>Dati di preval...
<ul><li>Pulmonary hypertension owing to lung diseases  </li></ul><ul><li>and/or hypoxia </li></ul><ul><li>3.1.  Chronic ob...
PH in COPD: magnitude of the problem <ul><li>La prevalenza reale di ipertensione polmonare nella BPCO non è nota </li></ul...
Prevalenza di IP del 50% (PAPm > 25 mm Hg) in 215 pazienti candidati per  lung volume reduction surgery  o trapianto polmo...
Subset di pazienti BPCO con IP  out-of-proportion  in cui la malattia vascolare sembra essere predominante 16 p. (7.4%) me...
“ Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease” Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 200...
severe pulmonary hypertension in uncommon in COPD but does exist 27 pz su 998  PAPm > 40 mmHg Chaouat Aet al.. Am J Respir...
Lung function, blood gases, and hemodynamic data in 11 patients with severe PH and no other disease Chaouat Aet al.. Am J ...
<ul><li>Un sottogruppo di pazienti con BPCO e IP  out-of-proportion  potrebbe essere classificato come affetto da  malatti...
Prevalenza di IP in BPCO di grado moderato <ul><li>In pazienti con BPCO di grado moderato la prevalenza di IP è considerat...
<ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>La IP è comune in pazienti con severa BPCO </li></ul><ul><li>In pazienti con BPCO m...
Clinical Relevance <ul><li>IP importante complicanza della BPCO: </li></ul><ul><li>elevata prevalenza </li></ul><ul><li>se...
<ul><li>E’ associata con un’evoluzione clinica peggiore e un più frequente utilizzo di risorse sanitarie </li></ul><ul><li...
Bishop, JM, Prog Respir Res 1975; 5:9. Pulmonary artery pressure and  survival in COPD
Significato prognostico della IP nella BPCO <ul><li>In uno studio condotto su 84 pazienti trattati con LTOT  la PAP si è d...
“ Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure” La sopr...
New Insights Into the Pathobiology of PH in COPD <ul><li>All’origine dello sviluppo della IP nella BPCO vi sono il danno c...
<ul><li>Nella BPCO le arterie polmonari e le arteriole vanno incontro ad un processo di  rimodellamento </li></ul><ul><li>...
<ul><li>Nella BPCO lieve-moderata le arterie polmonari muscolari e soprattutto le arteriole precapillari mostrano  rigonfi...
Pulmonary vascular remodelling in COPD Pulmonary muscular artery from a patient with COPD with prominent enlargement of th...
<ul><li>L’endotelio gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del tono vascolare  e nel modulare la proliferazione cel...
Endothelial dysfunction <ul><li>In condizioni fisiologiche, la funzione endoteliale è mantenuta dal rilascio bilanciato di...
La disfunzione endoteliale risulta da cambiamenti nella espressione e nel rilascio dei mediatori vasoattivi endotelina-1  ...
Chronic hypoxia Pulmonary vasoconstriction Pulmonary hypertension Cor pulmonale Death Muscularization Intimal hyperplasia ...
Hypoxia <ul><li>Il suo ruolo è stato attualmente riconsiderato: </li></ul><ul><li>il rimodellamento vascolare polmonare e ...
<ul><li>Alcune di queste osservazioni sono state riprodotte in un modello animale  ( guinea pig ) cronicamente esposto a f...
<ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>l’evento iniziale nella storia naturale della IP nella BPCO può essere il danno del...
Cigarette smoke or inflammation products might initiate the sequence of changes by  producing endothelial dysfunction. The...
How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>Il riconoscimento della ipertensione polmonare nella BPCO può non essere agevole...
<ul><li>Valutazione    Commento </li></ul><ul><li>Dispnea o affaticamento  quadro BPCO </li></ul><ul><li>Edema periferico ...
How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>Aumento degli ili vascolari con oligoemia nei campi polmonari periferici </li></...
How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>P polmonare nelle derivazioni D2, D3 ed aVF </li></ul><ul><li>aspetto S1-S2-S3 o...
<ul><li>PFR necessarie per la diagnosi di BPCO, ma non ci sono  pattern  specifici associati alla IP </li></ul><ul><li>La ...
<ul><li>L’utilizzo della ecocardiografia è raccomandato </li></ul><ul><li>non è invasiva </li></ul><ul><li>è facilmente di...
<ul><li>Nei pazienti con BPCO la qualità tecnica dell’esame </li></ul><ul><li>ecocardiografico può non essere ottimale per...
Criteri ecocardiografici di IP Ecocardiogramma 2-D Valore misurato Diametro atrio destro > 40 mm Diametro ventricolo destr...
<ul><li>In presenza di rigurgito tricuspidalico, l’ecocardiografia-Doppler permette una valutazione della pressione sistol...
Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease “ Estimation of systolic pul...
Il 52% delle stime della PAP erano >10mmHg ed il 48% dei pazienti erano erroneamente classificati come affetti da IP con l...
Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease Arcasoy SM. et al.. Am J Res...
<ul><li>La ecocardiografia dovrebbe essere eseguita nel sospetto clinico di IP in presenza di:  </li></ul><ul><li>dissocia...
<ul><li>I livelli plasmatici di  brain natriuretic peptide  (BNP) o del frammento N-terminale di proBNP è stato valutato c...
How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>Il cateterismo del cuore destro è il  gold standard  per la diagnosi di IP </li>...
Il cateterismo del cuore destro può essere indicato in casi selezionati <ul><li>pazienti con severa IP all’ecocardiografia...
Proposal for a diagnostic strategy for the identification of ‘‘out-ofproportion’’ pulmonary hypertension Chaouat A. et al....
Implications for Treatment  <ul><li>Limitate opzioni terapeutiche per la IP associata alla BPCO </li></ul><ul><li>Trattare...
<ul><li>I  vasodilatatori convenzionali  (bloccanti i canali del calcio, antagonisti dell’angiotensina-II) non sono raccom...
<ul><li>L’esperienza accumulata  nella IAP idiopatica ed in forme associate di IAP suggerisce che le terapie indirizzate a...
Three major pathways are involved in the pathobiology of PAH at the endothelial level, which  represent important therapeu...
Potenziali targets terapeutici nella IP secondaria a BPCO   fattori vasodilatanti antimitogeni   fattori vasocostrittori...
Nuovi Farmaci   Somministrazione Prostanoidi Epopoprostenolo    e.v. Iloprost    e.v./inal Triprostinil    s.c.   Berapros...
<ul><li>La IP secondaria a BPCO presenta tratti patogenetici comuni all’ipertensione polmonare primitiva * </li></ul><ul><...
Implications for Treatment  <ul><li>Le informazioni pubblicate sull’impiego di prostanoidi o degli antagonisti recettorial...
Severe pulmonary hypertension associated with COPD <ul><li>Epoprostenolo I.V. (prostaciclina sintetica) in due pazienti co...
Iloprost improves gas exchange in COPD patients with pulmonary arterial hypertension <ul><li>Gli effetti acuti dell’ilopro...
Sustained Improvement With Iloprost in a COPD Patient With Severe Pulmonary Hypertension <ul><li>“ We describe a patient w...
Effect of bosentan upon pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease <ul><li>Administration of endothel...
A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD   <ul><li>Trenta pazienti con BPCO e un valore medio di PAPs </l...
Implications for Treatment  <ul><li>Il  Sildenafil , un inibitore della PDE-5, è stato valutato in 3 studi non controllati...
New specific therapy for pulmonary arterial hypertension in COPD study drug design N° pz dose Time (mo) 6MWD (m)  pre 6MWD...
Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hy...
Implications for Treatment  <ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>La terapia di scelta per i pazienti con BPCO e associat...
<ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>Nei pazienti BPCO con moderata IP, le  </li></ul><ul><li>informazioni disponibili s...
Grazie per l'attenzione.
Anatomia della circolazione polmonare  <ul><li>Dal tronco polmonare verso i capillari:  </li></ul><ul><li>a)  arterie elas...
Resistenze arteriolari polmonari <ul><li>Una vasocostrizione prolungata si accompagna in poco </li></ul><ul><li>tempo ad  ...
Risonanza magnetica <ul><li>La risonanza magnetica polmonare con angiografia è forse la  </li></ul><ul><li>migliore modali...
Test da sforzo <ul><li>Il principale fattore limitante la tolleranza all’esercizio nella BPCO è lo squilibrio della ventil...
Analisi dell’aria espirata <ul><li>La presenza di ipertensione polmonare è stata associata ad una ridotta produzione di os...
<ul><li>La LTOT migliora la sopravvivenza nei pazienti con BPCO con ipossiemia cronica, anche se questo effetto non è corr...
Terapia: ossido nitrico <ul><li>L’ossigenazione e gli indici emodinamici furono misurati in 18 pazienti con BPCO in LTOT t...
Diuretics <ul><li>Sono raccomandati in pazienti con edemi periferici per ridurre la  </li></ul><ul><li>ritenzione di Na+ e...
Terapia: diuretici <ul><li>La PAPm e il sovraccarico Vdx in pazienti con CPC possono essere migliorati mediante la riduzio...
Terapia: teofillina <ul><li>La teofillina  riduce moderatamente   la PAPm e le RVP e migliora la funzione di pompa di entr...
Terapia: beta- agonisti  <ul><li>I Beta-agonisti per via orale o EV producono  cambiamenti insignificanti della PAPm, ma p...
Terapia: vasodilatatori <ul><li>Tuttavia , pazienti con severa e persistente IAP stante terapia con O2 e broncodilatatori ...
<ul><li>Conclusioni: </li></ul><ul><li>Severe PH is uncommon in patients with COPD </li></ul><ul><li>When it occurs, anoth...
Recenti osservazioni pongono in rilievo che sostanze contenute nel fumo di sigaretta possano essere all’origine di alteraz...
Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease   <ul><li>Sample: 374 patien...
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  • Pulmonary hypertension (PH) is an important complication of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) due to its high prevalence and its association with reduced survival. Pulmonary hypertension is a serious complication of COPD that is associated with greater mortality and a worse clinical course The current World Health Organization clinical classification includes COPD in diagnostic group III: PH associated with disorders of the respiratory system or hypoxemia.
  • La reale prevalenza della IP nella BPCO non è nota dal momento che non è stata esaminata sistematicamente impiegando il cateterismo dx nell’ampio spettro clinico della BPCO Recenti studi hanno fornito dati da serie relativamente grandi di pazienti, anche se la maggior parte presentano malattia molto severa
  • In advanced COPD, PH is highly prevalent, affecting more than 50% of patients, although in the majority of patients it is of mild to moderate severity. Nella maggioranza dei casi la IP era lieve (26-35 mm Hg), risultava moderata (PAP 35 - 45 mm Hg) nel 9.8% e severa (&gt; 45 mmHg) nel 3.7% con una portata cardiaca normale. In COPD, PH is usually of moderate severity and progresses slowly, without altering right ventricular function in the majority of patients.
  • Una sottoanalisi ( cluster analysis ) ha identificato un insieme di pazienti (n.16, 7.4%) con relativamente moderata ostruzione ( mean FEV1 48.5%) ed elevati valori di PAP insieme con severa ipossiemia arteriosa. Questi dati indicano l’esistenza di un subset di pazienti BPCO con IP out-of-proportion che condividono alcune caratteristiche cliniche con la IAP idiopatica ( subset of COPD patients in whom the vascular disease seems to be predominant ). Given the frequency of pulmonary hypertension as well as the relation between the latter and survival, there is a rationale to use vasodilators in patients with advanced COPD, but up to now the benefit offered by these agents in this setting is qestionable.2 However,one may hypothesize that the efficacy of vasodilators might be more pronounced in the subgroups of patients in whom the vascular disease seems to be predominant, such as those in group 4.
  • In a retrospective analysis of 998 pulmonary hemodynamic studies performed in COPD patients who underwent right heart catheterization between 1990 and 2002 , Chaouat and colleagues[1] identified 11 patients (1.1% of the whole group) with severe PH (PAP &gt; 40 mm Hg) without any other disease capable of causing it.
  • Mean pulmonary artery pressure (Ppa) in a hospital-based cohort of 998 COPD patients with a mild to very severe airflow limitation. It can be seen that severe pulmonary hypertension in uncommon in COPD but does exist
  • Moderata ostruzione al flusso (FEV1= 50% del predetto), Severa ipossiemia, Ipocapnia, DLCO molto ridotta, Ridotta aspettativa di vita
  • A genetic predisposition has been proposed to account for increased risk of &amp;quot;out of proportion PH,&amp;quot; although the data are conflicting
  • The prevalence of PH is high in patients with advanced COPD, whereas in milder forms it might not be present at rest but may develop during exercise. The exact prevalence of exercise-induced PH in patients with moderate COPD is unknown, but may be high. Nella BPCO la IAP è di regola lieve con una Papm compresa tra 25 e 35 mmHg a riposo; può diventare marcata in diverse circostanze quali l’esercizio fisico, il sonno e le riacutizzazioni della malattia di base . L’esercizio determina un anomalo aumento della PAP, specialmente in pazienti con ipertensione polmonare a riposo. Pazienti che sembrano più suscettibili di sviluppare ipertensione polmonare,possono evidenziare un aumento della PAP sotto sforzo anni prima che l’ipertensione si manifesti a riposo (25).
  • La IP è una importante complicazione della BPCO non solo a causa della sua elevata prevalenza, ma anche per le severe ripercussioni prognostiche Il cor pulmonale è una condizione che accompagna molto spesso la BPCO, di cui viene ritenuta la causa principale di disabilità e di morte (7,8). In uno studio longitudinale, della durata di 7 anni, eseguito su 50 pazienti con BPCO si è osservato che la loro sopravvivenza era inversamente correlata alle resistenze vascolari periferiche (RVP), e che la correlazione della sopravvivenza con le RVP era simile a quella ottenuta con il VEMS (9). In un altro studio, della durata di 15 anni, si è dimostrato che la presenza o l’assenza di cuore polmonare, dopo la correzione per l’età, era uno dei migliori fattori predittivi per il rischio di mortalità (10).
  • La presenza di IP nella BPCO è anche associata con un’evoluzione clinica più scadente e un più frequente uso di risorse sanitarie L’ipertensione polmonare, nella BPCO, oltre ad essere un fattore prognostico sfavorevole in termini di sopravvivenza, è anche associata ad una peggior evoluzione clinica e ad un più frequente utilizzo di risorse sanitarie. It has been shown that the presence of PAP&gt;18mmHg is one of the best predictors of increased risk of hospitahzation for COPD exacerbation,suggesting that patients with an abnormal pulmonary vascular bed might have lesserfunctional reserve to overcome the changes that occur during exacerbation episodes.
  • COPD — PH is a common complication of COPD with a significant impact on outcome As an example, one study reported a five-year survival rate less than 10 percent among patients with COPD and a mean pulmonary arterial pressure greater than 45 mmHg, compared to a five-year survival rate greater than 90 percent among patients with COPD and a pulmonary arterial pressure less than 25 mmHg. The relationship between baseline mean pulmonary artery pressure (from less than 25 to more than 45 mmHg) and survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Increasing pulmonary artery pressure was associated with a progressive decline in survival.
  • L’opinione che la IP incide sulla sopravvivenza dei p. con BPCO ha trovato conferma in pazienti trattati con LTOT , nei quali la PAP si è dimostrata un fattore che predice la mortalità meglio di quanto faccia la misura dell’ostruzione al flusso aereo o dei gas del sangue arterioso La PAP, inoltre, si è confermata come miglior singolo fattore predittivo di mortalità anche su pazienti BPCO in ossigenoterapia domiciliare a lungo termine
  • Impact of PH on survival in patients with advancedCOPD. Patients with COPD with a mean pulmonary artery pressure (mPAP) of 25 mm Hg (dashed line) at the beginning of longterm oxygen therapy had a signifi cantly ( P , .001) shorter life expectancy than patients with an mPAP of , 25 mm Hg (solid line)
  • E’ plausibile che modificazioni a livello dell’endotelio possano essere all’origine dello sviluppo della IP nella BPCO ( Dinh-Xuan AT.et al. N Engl J Med. 1991;324:1539-1547 ) Nella BPCO i vasi polmonari possono subire profondi cambiamenti fibrocellulari che portano ad un ispessimento della parete vascolare, processo attivo largamente definito come “ vascular remodeling”.
  • Nella BPCO i vasi polmonari possono subire profondi cambiamenti fibrocellulari aumento di spessore della media comparsa di elementi muscolari a livelli più periferici rigonfiamento ed ipertrofia dell&apos;intima Pathologic changes in pulmonary vessels of COPD patients with PH involve all layers: muscularization of pulmonary arterioles which normally lack a muscular layer, accompanied by involvement of postcapillary vessels and venules, intimal thickening of the muscular pulmonary arteries and pulmonary arterioles
  • In addition, there is muscularization of the arterioles
  • Vascular remodelling is a process that causes thickening of the arterial wall and increases resistance by causing the vessel wall to encroach into the lumen and reduce its diameter
  • Considerando che l’endotelio gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del tono vascolare e nel modulare la proliferazione cellulare nella parete dei vasi, è plausibile che modificazioni a livello dell’endotelio possano essere all’origine dello sviluppo della IP nella BPCO**
  • In condizioni fisiologiche, la funzione endoteliale è mantenuta dal rilascio bilanciato di mediatori endotelio-derivati che esercitano effetti opposti Da un lato, ossido nitrico (NO) e prostaciclina sono vasodilatatori endogeni con proprietà antiproliferative nella parete vasale; dall’altro, endotelina-1 (ET-1) e trombossano-A sono potenti vasocostrittori con effetto mitogenico sulle cellule muscolari lisce delle arterie
  • La disfunzione endoteliale risulta da cambiamenti nella espressione e nel rilascio di questi mediatori vasoattivi Nella BPCO l’espressione di endothelial NO synthase (eNOS)* e prostacyclin synthase ** sono ridotte, con conseguente alterata sintesi e rilascio di entrambi gli agenti vasodilatatori, NO e prostaciclina L’espressione di endotelina-1 (ET-1) è aumentata nelle arterie polmonari di pazienti con BPCO ed IP ***
  • I più importanti fattori che sostengono l’aumento delle RVP sembrano essere la vasocostrizione ipossica , che induce un’ipertrofia permanente della tonaca media ed il conseguente rimodellamento dei vasi polmonari. L’ipossia alveolare cronica che porta al rimodellamento vascolare polmonare con ipertrofia della tonaca muscolare media dei piccoli vasi e delle arteriole polmonari e fibrosi dell’intima La ipossia è stata classicamente considerata il maggiore meccanismo patogenetico della IP nella BPCO….
  • … .Tuttavia il suo ruolo è stato attualmente riconsiderato poiché il “ pulmonary vascular remodeling ” e la “ endothelial dysfunction ” possono essere osservati in pazienti con BPCO di grado lieve che non hanno ipossiemia ed anche in fumatori con funzione polmonare normale *, e dal momento che la LTOT non fa regredire la IP **
  • vi è prova convincente che suggerisce che… Con la…
  • Questa ipotesi non esclude che quando la malattia progredisce, la prolungata esposizione a ipossiemia e la infiammazione possano indurre un ulteriore “ pulmonary vascular remodeling ”, in questo modo amplificando gli effetti iniziali del fumo di sigaretta Pathobiology of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Cigarette smoke or inflammation products may initiate the sequence of changes by producing endothelial dysfunction. The imbalance between endothelium-derived vasoactive agents promotes smooth muscle cell (SMC) proliferation, vessel wall remodelling and pulmonary hypertension. In the natural course of the disease, inflammation and hypoxia contribute to enhance and perpetuate this process by acting on endothelial and SMCs. eNOS = endothelial nitric oxide synthase; ET-1 =endothelin-1; PGl2S = prostacyclin (prostaglandin l2) synthase.
  • I sintomi dovuti alla ipertensione polmonare, come dispnea o affaticamento, sono difficili da differenziarerispetto a quelli tipici del quadro clinico della BPCO. La identificazione di alcuni segni clinici può essere resa incerta dalla iperinsufflazione del torace o dalle ampie oscillazioni della pressione intratoracica Il sospetto principale si basa sulla presenza di edema periferico. Nella BPCO l’edema periferico può non essere un segno di insufficienza del VD, ma conseguenza dell’effetto di ipossiemia e ipercapnia sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nella BPCO, l’ipossiemia e l’ipercapnia possono aggravare la congestione venosa, inducendo una attivazione del sistema nervoso simpatico, già stimolato dalla distensione dell’atrio destro. L’attivazione simpatica riduce il flusso plasmatico renale, stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone,e promuove l’assorbimento di bicarbonato, sodio ed acqua (iperaldosteronismo conseguente ad insufficienza respiratoria). Edema sembra intervenire specie in pazienti con ipercapnia, suggerendo che un’alta PCO2 piuttosto che una disfunzione cardiaca possa essere responsabile di ritenzione del sodio nel CPC . La ipercapnia è associata con un incremento del riassorbimento prossimale dei bicarbonati, che è finalizzato a minimizzare la caduta del pH arterioso, ma può anche contribuire alla formazione dell’edema, dal momento che promuove anche il riassorbimento passivo di NaCl e H2O Un altro fattore che contribuisce alla ritenzione del sodio può essere l’ipossiemia , che può determinare vasocostrizione renale che porta a riduzione nell’escrezione urinaria del sodio I toni cardiaci possono non essere apprezzati bene per la sovrapposizione di rantoli bronchiali da ipersecrezione, o per l’iperinflazione polmonare. I tipici segni auscultatori di IP (click di eiezione, aumentata componente polmonare del secondo tono e soffio pansistolico da rigurgito tricuspidalico) non sono comuni nei pazienti con BPCO
  • La radiografia del torace o l’ECG hanno bassa sensibilità nell’identificare una condizione di IP nella BPCO La principale caratteristica radiologica dell’ipertensione polmonare è l’aumento degli ili vascolari con oligoemia nei campi polmonari periferici. Altri segni sono…..
  • Segni specifici ma poco sensibili. Le modificazioni elettrocardiografiche presentano una specificità dell’86% ed una sensibilità del 51% nell’evidenziare ipertensione polmonare. Onde P di tipo polmonare (&gt; 2.5 mm) Deviazione assiale destra Blocco di branca destro (rSR’ in V1) Rapporto R/S &gt;1 in V1 Rapporto R/S &lt;1 in V5 oV6 Depressione ed inversione del tratto ST-T nelle derivazioni precordiali destre.
  • Le prove di funzionalità respiratoria sono necessarie per la diagnosi di BPCO, ma non ci sono pattern specifici associati all’ipertensione polmonare che di per sé ha scarso effetto sulla meccanica polmonare o sugli scambi gassosi. In condizioni di integrità del parenchima polmonare, l’ipertensione polmonare può ridurre la diffusione del monossido di carbonio anche se, nella BPCO, questa alterazione può essere spiegata dalla presenza di enfisema polmonare Comunque, in pazienti con moderata ostruzione al flusso aereo e DLCO marcatamente ridotta, la IP dovrebbe essere esclusa Emogasanalisi arteriosa: c orrelazione negativa tra PaO 2 e PAP (raramente elevata se la PaO 2 è &gt; 60 mmHg .
  • L’ecocardiografia è il miglior metodo per rilevare l’ipertensione polmonare… L’ecocardiografia fornisce utili informazioni sulla funzione del ventricolo destro e sulla sua rilevanza prognostica, ed anche se la metodica possiede alcuni limiti se ne raccomanda l’utilizzo per la valutazione della ipertensione polmonare nella BPCO.
  • … seppure il rendimento diagnostico sia minore rispetto ad altre patologie, per le difficoltà di ottenere immagini tecnicamente valide in caso di pazienti enfisematosi (presenta però difficoltà tecniche nei pazienti con BPCO perché i toraci iperinsufflati possono alterare l’onda di trasmissione del suono)
  • Segni tipici di IP sono: l’ingrandimento del VD e dell’AD; cavità VS normale o ridotta; eventuale rovesciamento della normale curvatura del setto
  • L’Ecocardiografia Doppler (DE) è stata sempre più utilizzata nelle ultime due decadi per la stima non invasiva della pressione arteriosa polmonare sistolica (sPAP) attraverso la velocità di picco del rigurgito tricuspidalico. Tuttavia, tale misura risulta frequentemente inaccurata (discrepanza di circa 10 mmHg) nei pz. con pneumopatia avanzata. L’ecocardiografia doppler misura la velocità di flusso del rigurgito tricuspidalico, e può essere utilizzata per determinare il gradiente pressorio ventricolo-atrio destro. Questo, sommato alla pressione atriale destra, permette una valutazione della pressione sistolica ventricolare destra. In caso di insufficienza della valvola polmonare la velocità di flusso può essere utile per misurare il gradiente pressorio diastolico fra l’arteria polmonare ed il ventricolo destro, e quindi la pressione polmonare diastolica
  • rischio per eccesso diagnostico di ipertensione polmonare nei pazienti BPCO
  • Estimation of systolic pulmonary artery pressure by echocardiography was possible in 166 patients (44%). The correlation between systolic pulmonary artery pressure estimated by echocardiography and measured by cardiac catheterization was good (r 0.69, p 0.0001). However, 52%of pressure estimations were found to be inaccurate (more than 10 mm Hg difference compared with measured pressure), and 48%of patients were misclassified as having pulmonary hypertension by echocardiography. Un problema dell’ecocardiografia doppler è che spesso questo esame diagnostico può fornire stime errate dei valori pressori, con differenze superiori a 10 mmHg rispetto ai valori misurati con il cateterismo. La specificità è stata stimata nel 52% ed il valore positivo predittivo nel 52%, offrendo dunque un rischio per eccesso diagnostico di ipertensione polmonare nei pazienti BPCO
  • Complessivamente, i valori predittivi positivo e negativo della stima della PAP sistolica per la diagnosi di IP nella BPCO sono risultati del 52% e 87% rispettivamente Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of systolic pulmonary artery pressure estimation for diagnosis of pulmonary hypertension were 85%, 55%, 52%, and 87%, respectively.
  • La ecocardiografia dovrebbe essere eseguita quando si consideri che la IP può avere importanti conseguenze sulle condizioni cliniche del paziente, come sostenuto da
  • biomarkers
  • ..cioè la tecnica di riferimento Può anche essere utilizzato per valutare gli effetti acuti dell’intervento terapeutico. Si tratta di una procedura sicura in mani esperte anche se, in considerazione della sua invasività,non è raccomandata come esame di routine nei pazienti con BPCO. Misura pressioni in arteria polmonare Misura portata cardiaca Calcolo delle resistenze vascolari polmonari Test di vasoreattività con NO (10-20 ppm) “ Responder”: riduzione di MPAP al di sotto di 40 mmHg senza riduzione consensuale della portata cardiaca
  • - in tutti i pazienti con pneumopatia in cui l’IP rappresenta un fattore di rischio per trattamenti chirurgici (trapianto di polmone, intervento di riduzione di volume polmonare) - casi di ipertensione polmonare sproporzionata al grado di patologia respiratoria - pazienti con frequenti episodi di insufficienza cardiaca destra - pazienti con alto sospetto clinico ed ecocardiogramma in conclusivo
  • However, the present authors suspect that an unrecognised and untreated severe PH or out-of-proportion PH could have a harmful effect. Indeed, the current authors believe that RHC can help to differentiate diastolic (left) heart failure in COPD and pre-capillary out-of-proportion PH; subsequently it is of use to consider RHC to prescribe the more appropriate treatment. A diagnosis strategy for PH in COPD patients is shown in figure Proposal for a diagnostic strategy for the identification of ‘‘out-ofproportion’’pulmonary hypertension (PH) in chronic obstructive pulmonary disease. An important elevation of systolic pulmonary artery pressure and a normal left ventricular ejection fraction without an associated disease should encourage a right heart catheterisation. CRF: chronic respiratory failure; DL,CO: diffusion capacity for carbon monoxide; HRCT: high-resolution computed tomography; CT: computed tomography.
  • L’ipertensione polmonare nella BPCO è di solito lieve o moderata e pertanto potrebbe essere non necessario un suo trattamento specifico. Prima di tutto dovrebbe essere trattata la ostruzione al flusso aereo secondo le indicazioni terapeutiche più aggiornate Ad oggi la LTOT finalizzata alla correzione della ipossiemia è la sola terapia che ha dimostrato efficacia nel rallentare o nel far regredire la progressione della IP* Comunque la PAP raramente ritorna ai valori normali e le alterazioni strutturali dei vasi polmonari rimangono inalterate**.
  • Nonostante i vasodilatatori sistemici possano produrre una lieve riduzione della PAP ed un aumento dell’output cardiaco nella BPCO la terapia con vasodilatatori convenzionali (bloccanti i canali del calcio, antagonisti dell’angiotensina-II) non è raccomandata: a causa dei potenziali effetti nocivi sullo scambio dei gas, dovuto alla inibizione della vasocostrizione polmonare ipossica*, ed alla mancanza di efficacia dopo un trattamento a lungo termine**
  • Le scoperte effettuate nelle tre principali vie patobiologiche (ossido nitrico, endotelina e prostaciclina) hanno rivoluzionato il nostro approccio al trattamento della IAP e hanno consentito lo sviluppo di terapie efficaci, grazie alle quali si è modificato il decorso di questa patologia
  • Three major pathways are involved in the pathobiology of PAH at the endothelial level, which represent important therapeutic targets in this condition (nitric oxide-guanosine 3&apos;,5&apos;-cyclic monophosphate [NO-cGMP], prostacyclin-cAMP, and ET-1).
  • Sono attualmente disponibili 3 diverse opzioni terapeutiche mirate: prostanoidi (per via parenterale e inalatoria) antagonisti del recettore dell’endotelina (per via orale) inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (per via orale)
  • In considerazione di questi dati, e del fatto che l’ipertensione polmonare secondaria a BPCO presenta tratti patogenetici comuni all’ipertensione polmonare primitiva, è ragionevole supporre che questi farmaci, correggendo lo squilibrio vasocostrizione-vasodilatazione, possano avere anche in questa patologia qualche beneficio clinico. endothelial vasoconstrictor-dilator imbalance
  • Stevens et al.[114] reported the use of intravenous epoprostenol (synthetic prostacyclin) in two patients with severe COPD and PH. After 7 months of treatment one patient had died and the other was still alive
  • In contrast, bosentan failed to improve exercise capacity (6-min walking distance) after 12 weeks, in a randomized placebo-controlled study that included 30 patients with severe COPD; in addition, no change was found in lung function, maximal oxygen uptake or regional pulmonary perfusion pattern, whereas PaO2 dropped and quality of life deteriorated significantly Gli effetti del bosentan, un duplice antagonista dei recettori ET-1, sono stati valutati nella BPCO in uno studio randomizzato e controllato
  • In two of these studies, sildenafil, at doses higher than those currently approved for PAH treatment,improved exercise tolerance and pulmonary haemodynamics Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol. 2006;44:372-376. Abstract Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A. Sildenafil improves hemodynamic parameters in COPD--an investigation of six patients. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:386-390. Abstract Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ, Boonstra A, Postmus P, Vonk-Noordegraaf A. Long-term effect of sildenafil on exercise capacity in COPD patients. Eur Respir J. 2007;27:608s.
  • In two of these studies, sildenafil, at doses higher than those currently approved for PAH treatment,improved exercise tolerance and pulmonary haemodynamics In the third study, where patients were treated with conventional doses, exercise tolerance, assessed by both the 6-minute walk test and an incremental cardiopulmonary exercise tests, did not change after 3 months&apos; treatment In aggiunta all’incertezza circa l’efficacia di questi farmaci, si deve considerare che nella BPCO alcuni di questi farmaci possono indurre peggioramento dello scambio gassoso per inibizione della vasocostrizione polmonare ipossica
  • Less gas exchange worsening was observed with exercise, presumably because patients with COPD optimize matching of ventilation and perfusion during exercise in such a way that vasodilators do not inhibit hypoxic vasoconstriction, either because the more damaged alveolar units are out of the ventilation and perfusion circuit, or because vessels are already distended due to the increased cardiac output.
  • In the subgroup of patients with out-of-proportion PH, new specific therapy available for pulmonary arterial hypertension (PAH) [prostanoids, endothelin-1 receptor antagonists and phosphodiesterase-5 inhibitors] may be considered in the setting of clinical trials In the subgroup of patients with out-of-proportion PH, an exhaustive workup should be completed to exclude other causes (i.e. sleep disordered breathing, left heart disease). Once confirmed, specific PAH therapy might be considered, although ideally this should be done in the setting of clinical trials in experienced PH centres. This disproportionate subgroup may represent an important phenotype that requires a different therapeutic approach.
  • Comunque… produrre uno statement sulla loro potenziale utilità nel trattamento della IP associata a BPCO Prostacicline, sildenafil e bosentan, in ogni caso, allo stato attuale non hanno indicazione per l’impiego nei pazienti BPCO con ipertensione polmonare The use of specific PAH therapy in COPD patients with moderate PH is discouraged because of the potential detrimental effect of some of these drugs on gas exchange and there are no data demonstrating their efficacy.
  • b ) .. , ma con spessore della tonaca muscolare decisamente minore che nelle arterie sistemiche; Le arteriole muscolari e quelle parzialmente-muscolari rappresentano il sistema dei vasi di resistenza
  • Inizialmente fenomeno dinamico di vasocostrizione secondario all&apos;ipossia alveolare e all&apos;acidosi, diviene poi fisso per le alterazioni anatomiche parietali , con vasi rigidi e lume ridotto dall&apos;ispessimento intimale ed ipertrofia della media. La costrizione arteriolare diffusa, con riduzione dell&apos;area di sezione vasale, sembra essere il meccanismo più importante: inizialmente fenomeno dinamico di vasocostrizione secondario all&apos;ipossia alveolare e all&apos;acidosi, diviene poi fisso per le alterazioni anatomiche parietali, con vasi rigidi e lume ridotto dall&apos;ispessimento intimale ed ipertrofia della media.  
  • L’ossido nitrico è un importante regolatore del tono vascolare e nei pazienti BPCO il suo rilascio a livello delle arterie polmonari è alterato. L’ossido nitrico di derivazione polmonare può essere analizzato nell’aria espirata, tanto che variazioni di concentrazione sono state osservate in varie patologie respiratorie, e lo si ritiene un utile strumento diagnostico di malattia in fase attiva
  • La somministrazione di ossigeno supplementare nei pazienti con BPCO inibisce lo stimolo ipossico, determinando un peggioramento del rapporto ventilo-perfusorio. La vasocostrizione arteriolare su base ipossica, riduce la perfusione delle unità alveolari scarsamente o per nulla ventilate, e la ridistribuisce verso unità alveolari meglio ventilate, mantenendo in equilibrio il rapporto ventilo-perfusorio, migliorando quindi la pressione parziale di O2 nel sangue arterioso. Considering that the haemodynamic response to oxygen administration might be widely variable in COPD, Ashutosh et al.[95] evaluated the long-term effects of oxygen therapy according to its acute effects on pulmonary haemodynamics.These authors showed that survival benefit of LTOT was greater in patients who showed a significant decrease in PAP during the acute administration of oxygen (acute responders).
  • Il suo uso al momento è limitato alla IAP acuta in p. con distress respiratorio e in via sperimentale nella IAP primitiva, perché la sua inalazione prolungata pone problemi di ordine tossicologico e difficoltà tecniche non ancora superate
  • Such effects may explain why some patients treated with theophylline , for example, experience a reduction in dyspnea (as documented in at least one double-blind trial) even without a reduction in airflow obstruction [ 29 ]. As a result, it is reasonable to consider the use of theophylline as adjunctive therapy in the management of chronic or decompensated cor pulmonale in patients with COPD, at least until further evidence either supporting or refuting this approach is available
  • La Terbutalina somministrata a pazienti con BPCO aumenta la FE ventricolare (LVEF) e riduce le PVR.
  • Il problema è di una vasodilatazione polmonare non elettiva con conseguenze negative sullo scambio dei gas e/o quello di un’ipotensione sistemica. Impiego solo nella IAP primitiva (calcioantagonisti, prostaciclina)
  • A small proportion of COPD patients may present with ‘‘out-of-proportion’’ pulmonary hypertension, defined by a mean pulmonary artery pressure .35–40 mmHg (normal is no more than 20 mmHg) and a relatively preserved lung function (with low to normal arterial carbon dioxide tension) that cannot explain prominent dyspnoea and fatigue.
  • Su soggetti fumatori con normale funzionalità respiratoria, è stato documentato un ispessimento dell’intima nelle arterie polmonari, non dissimile da quello che si osserva in pazienti con BPCO lieve Questa opinione nasce dall’osservazione che fumatori con normale funzione polmonare mostrano importanti cambiamenti nelle arterie polmonari, quali proliferazione delle cellule muscolari lisce, alterazione della funzione endoteliale, ridotta espressione di endothelial nitric-oxide synthase (eNOS), aumentata espressione di fattori di crescita e infiltrati di cellule infiammatorie, che sono indistinguibili da quelli osservati in pazienti con BPCO e differiscono chiaramente dai non fumatori
  • Quando si sono comparate le misure ecocardiografiche con quelle ottenute con il cateterismo dx… In a cohort study of 374 lung transplant candidates, the performance characteristics of echocardiography compared with right heart catheterization in the determination of systolic pulmo- artery pressure and diagnosis of pulmonary hypertension were investigated
  • Ipertensione polmonare nella BPCO, proporzionata e sproporzionata

    1. 1. <ul><li>Ipertensione polmonare nella BPCO, </li></ul><ul><li>proporzionata e “sproporzionata” </li></ul>Pierpaolo Isidori SOS Dipartimentale Pneumologia A.O.R. Marche Nord
    2. 2. Ipertensione polmonare nella BPCO, proporzionata e “sproporzionata” <ul><li>Introduzione </li></ul><ul><li>Dati di prevalenza </li></ul><ul><li>Impatto clinico </li></ul><ul><li>Nuove intuizioni in merito alla patobiologia </li></ul><ul><li>Come si può riconoscere la IP nella BPCO? </li></ul><ul><li>Implicazioni terapeutiche </li></ul>
    3. 3. <ul><li>Pulmonary hypertension owing to lung diseases </li></ul><ul><li>and/or hypoxia </li></ul><ul><li>3.1. Chronic obstructive pulmonary disease </li></ul><ul><li>3.2. Interstitial lung disease </li></ul><ul><li>3.3. Other pulmonary diseases with mixed restrictive and </li></ul><ul><li>obstructive pattern </li></ul><ul><li>3.4. Sleep-disordered breathing </li></ul><ul><li>3.5. Alveolar hypoventilation disorders </li></ul><ul><li>3.6. Chronic exposure to high altitude </li></ul><ul><li>3.7. Developmental abnormalities </li></ul>The 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension Dana Point, California, 2008 M. Humbert, V.V. McLaughlin, Journal of the American College of Cardiology Vol. 54( 1), Suppl S, 2009
    4. 4. PH in COPD: magnitude of the problem <ul><li>La prevalenza reale di ipertensione polmonare nella BPCO non è nota </li></ul><ul><li>Non è stata sistematicamente ricercata con strumenti diagnostici affidabili, quali il cateterismo del cuore destro </li></ul><ul><li>Recenti studi hanno fornito dati su serie relativamente grandi di pazienti, anche se la maggior parte presentano malattia molto severa </li></ul>
    5. 5. Prevalenza di IP del 50% (PAPm > 25 mm Hg) in 215 pazienti candidati per lung volume reduction surgery o trapianto polmonare Thabut G. et al. Chest. 2005;127:1531-1536. >45 mmHg nel 3.7%
    6. 6. Subset di pazienti BPCO con IP out-of-proportion in cui la malattia vascolare sembra essere predominante 16 p. (7.4%) mean FEV1 48.5% elevata PAP e severa ipossiemia arteriosa Thabut G. et al. Chest. 2005;127:1531-1536.
    7. 7. “ Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease” Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194
    8. 8. severe pulmonary hypertension in uncommon in COPD but does exist 27 pz su 998 PAPm > 40 mmHg Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194
    9. 9. Lung function, blood gases, and hemodynamic data in 11 patients with severe PH and no other disease Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194 Variable Median IQR FEV1, % pred 50 (44-56) PaO2 46 (41-53) PaCO2 32 (28-37) DLCO ml/min/mmHg 4.6 (4.2-6.7) RAP, mmHg 7 (5-9) MPAP, mmHg 48 (46-50) CI, L/min/m 2 2.3 (1.9-3.8) PVR, IU/ m 2 21.3 (17.6-26.6)
    10. 10. <ul><li>Un sottogruppo di pazienti con BPCO e IP out-of-proportion potrebbe essere classificato come affetto da malattia vascolare polmonare </li></ul><ul><li>Questi pazienti hanno una mortalità del 25 e 45% a 1 </li></ul><ul><li>e 2 anni rispettivamente </li></ul><ul><li>Possono essere considerati potenziali candidati per la valutazione di nuovi agenti farmacologici impiegati nel trattamento della IP idiopatica </li></ul>Subset di pazienti BPCO con IP out-of-proportion che condividono alcune caratteristiche cliniche con la IAP idiopatica Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194 Weitzenblum E, Chaouat A. Chest 2005; 127: 1480-82
    11. 11. Prevalenza di IP in BPCO di grado moderato <ul><li>In pazienti con BPCO di grado moderato la prevalenza di IP è considerata bassa </li></ul><ul><li>Può non essere presente a riposo ma svilupparsi durante esercizio </li></ul><ul><li>Pazienti con exercise-induced PH sono più inclini a sviluppare IP a riposo nel lungo termine </li></ul><ul><li>La esatta prevalenza di exercise-induced PH in pazienti con BPCO di grado moderato è sconosciuta, ma può essere elevata ( 58% nello studio di Kessler et al.) </li></ul>Kessler R. et al. &quot;Natural history&quot; of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:219-224.
    12. 12. <ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>La IP è comune in pazienti con severa BPCO </li></ul><ul><li>In pazienti con BPCO moderata può non essere evidente a riposo ma può svilupparsi in corso di esercizio </li></ul><ul><li>Dati recenti suggeriscono che c’è un sottogruppo di pazienti, 1% - 3% nelle diverse serie, che mostra IP severa “sproporzionata” rispetto al grado delle alterazioni funzionali </li></ul>PH in COPD: magnitude of the problem Chaouat A. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194. Thabut G. et al. Chest. 2005;127:1531-1536.
    13. 13. Clinical Relevance <ul><li>IP importante complicanza della BPCO: </li></ul><ul><li>elevata prevalenza </li></ul><ul><li>severe ripercussioni prognostiche </li></ul><ul><li>Studi classici hanno stabilito che la presenza di IP o di aspetti clinici di cor pulmonale sono forti predittori di mortalità nella BPCO </li></ul>Burrows B. et al. N Engl J Med. 1972;286:912-918. Traver GA et al. Am Rev Respir Dis. 1979;119:895-902. Weitzenblum E et al. Thorax. 1981;36:752-758
    14. 14. <ul><li>E’ associata con un’evoluzione clinica peggiore e un più frequente utilizzo di risorse sanitarie </li></ul><ul><li>La presenza di PAP>18 mmHg è uno dei migliori predittori di aumentato rischio di ricovero ospedaliero </li></ul><ul><li>E’ plausibile che pazienti con un letto vascolare polmonare alterato possano avere una minore riserva funzionale, per superare le potenziali complicazioni che intervengono in corso di riacutizzazioni di BPCO </li></ul>Significato prognostico della IP nella BPCO Kessler R.et al.. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:158-164
    15. 15. Bishop, JM, Prog Respir Res 1975; 5:9. Pulmonary artery pressure and survival in COPD
    16. 16. Significato prognostico della IP nella BPCO <ul><li>In uno studio condotto su 84 pazienti trattati con LTOT la PAP si è dimostrata miglior singolo fattore predittivo di mortalità, rispetto alla misura dell’ostruzione al flusso aereo o dei gas del sangue arterioso </li></ul>Oswald-Mammosser M. et al.. Chest. 1995;107:1193-1198
    17. 17. “ Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure” La sopravvivenza a 5 anni era del 36% in pazienti con PAP >25mmHg, mentre in pazienti con PAP <25 mmHg era del 62%.
    18. 18. New Insights Into the Pathobiology of PH in COPD <ul><li>All’origine dello sviluppo della IP nella BPCO vi sono il danno cellulare endoteliale e la disfunzione dell’endotelio </li></ul>
    19. 19. <ul><li>Nella BPCO le arterie polmonari e le arteriole vanno incontro ad un processo di rimodellamento </li></ul><ul><li>proliferazione delle cellule muscolari lisce </li></ul><ul><li>aumento di spessore della parete vascolare </li></ul><ul><li>aumento rigidità vascolare </li></ul><ul><li>Il rimodellamento è stato identificato a differenti livelli di gravità della malattia </li></ul>New Insights Into the Pathobiology of PH in COPD Barbera JA. Et al.. Eur Respir J. 2003;21:892-905
    20. 20. <ul><li>Nella BPCO lieve-moderata le arterie polmonari muscolari e soprattutto le arteriole precapillari mostrano rigonfiamento ed ipertrofia dell’intima , con riduzione del lume del vaso </li></ul><ul><li>L’ispessimento dell’intima è secondario alla proliferazione di cellule muscolari lisce, alcune delle quali hanno perduto il loro fenotipo contrattile, e al deposito di fibre collagene ed elastiche </li></ul>Pulmonary vascular remodelling in COPD
    21. 21. Pulmonary vascular remodelling in COPD Pulmonary muscular artery from a patient with COPD with prominent enlargement of the intima and narrowing of the arterial lumen.
    22. 22. <ul><li>L’endotelio gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del tono vascolare e nel modulare la proliferazione cellulare nella parete dei vasi </li></ul><ul><li>Alterazioni della funzione endoteliale sono state dimostrate nelle arterie di pazienti con gradi diversi di severità: pazienti sottoposti a trapianto polmonare e pazienti con BPCO di grado lieve </li></ul>Il processo di rimodellamento è intimamente correlato alla funzione dell’endotelio Peinado VI et al. Am J Physiol. 1998;274:L908-L913
    23. 23. Endothelial dysfunction <ul><li>In condizioni fisiologiche, la funzione endoteliale è mantenuta dal rilascio bilanciato di mediatori endotelio-derivati che esercitano effetti opposti: </li></ul><ul><li>ossido nitrico (NO) e prostaciclina sono vasodilatatori endogeni con proprietà antiproliferative nella parete vasale </li></ul><ul><li>endotelina-1 (ET-1) e trombossano-A sono potenti vasocostrittori con effetto mitogenico sulle cellule muscolari lisce delle arterie </li></ul>
    24. 24. La disfunzione endoteliale risulta da cambiamenti nella espressione e nel rilascio dei mediatori vasoattivi endotelina-1 (ET-1) Ossido nitrico prostaciclina vasocostrizione vasodilatazione Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:709-713 Nana-Sinkam SP et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:676-685
    25. 25. Chronic hypoxia Pulmonary vasoconstriction Pulmonary hypertension Cor pulmonale Death Muscularization Intimal hyperplasia Fibrosis Obliteration Edema Barnes 2000 Ipossia: classicamente considerata il principale meccanismo patogenetico della IP nella BPCO
    26. 26. Hypoxia <ul><li>Il suo ruolo è stato attualmente riconsiderato: </li></ul><ul><li>il rimodellamento vascolare polmonare e la disfunzione endoteliale possono essere osservati in pazienti con BPCO di grado lieve che non hanno ipossiemia ed anche in fumatori con funzione polmonare normale * </li></ul><ul><li>la LTOT non fa regredire la IP ** </li></ul>*Peinado VI et al. J Respir Crit Care Med. 1999;159:1605-1611 *Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:423-429 *Santos S.et al. Eur Respir J. 2002;19:632-638 **Weitzenblum E, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;131:493-498
    27. 27. <ul><li>Alcune di queste osservazioni sono state riprodotte in un modello animale ( guinea pig ) cronicamente esposto a fumo di sigaretta </li></ul><ul><li>In questo modello l’esposizione a fumo di sigaretta induce muscolarizzazione dei vasi precapillari e la PAP aumenta dopo 2 mesi di esposizione al fumo, quando non c’è evidenza di enfisema, indicando che le alterazioni vascolari fumo-indotte possono precedere lo sviluppo di enfisema polmonare </li></ul>Recenti osservazioni pongono in rilievo che sostanze contenute nel fumo di sigaretta possano essere all’origine di alterazioni dei vasi polmonari nella BPCO *Wright JL, Churg A. Chest. 2002;121:188S-191S
    28. 28. <ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>l’evento iniziale nella storia naturale della IP nella BPCO può essere il danno dell’endotelio polmonare da parte di sostanze contenute nel fumo di sigaretta </li></ul><ul><li>conseguente downregulation della espressione della sintesi di eNOS e prostaciclina e alterazione della funzione endoteliale </li></ul>New Insights Into the Pathobiology of PH in COPD
    29. 29. Cigarette smoke or inflammation products might initiate the sequence of changes by producing endothelial dysfunction. The imbalance between endothelium-derived vasoactive agents promotes smooth muscle cell proliferation and vessel wall remodelling. PGI2S = prostacyclin synthase; eNOS = endothelial nitric oxide synthase; ET-1 = endothelin-1 . Pathobiology of pulmonary hypertension in COPD
    30. 30. How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>Il riconoscimento della ipertensione polmonare nella BPCO può non essere agevole, specialmente nelle forme più lievi </li></ul>
    31. 31. <ul><li>Valutazione Commento </li></ul><ul><li>Dispnea o affaticamento quadro BPCO </li></ul><ul><li>Edema periferico presente in pazienti </li></ul><ul><li> ipossiemici e ipercapnici </li></ul><ul><li>toni cardiaci disturbati da rumori </li></ul><ul><li>bronchiali o dalla </li></ul><ul><li>iperinflazione polmonare </li></ul><ul><li>click di eiezione </li></ul><ul><li>rinforzo del 2° tono non frequenti nei BPCO </li></ul><ul><li>soffio olosistolico da </li></ul><ul><li>rigurgito tricuspidalico </li></ul>How Can PH Be Identified in COPD?
    32. 32. How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>Aumento degli ili vascolari con oligoemia nei campi polmonari periferici </li></ul><ul><li>Cardiomegalia da dilatazione del ventricolo destro e del tronco polmonare </li></ul><ul><li>l’allargamento del diametro dell’arteria polmonare discendente di destra (v.n<16 mm) </li></ul>Radiografia del torace e ECG hanno bassa sensibilità
    33. 33. How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>P polmonare nelle derivazioni D2, D3 ed aVF </li></ul><ul><li>aspetto S1-S2-S3 oppure S1-Q3 </li></ul><ul><li>BBdx incompleto </li></ul><ul><li>Rapporto R/S >1 in V </li></ul><ul><li>Rapporto R/S <1 in V5 o V6 </li></ul>Radiografia del torace o ECG hanno bassa sensibilità
    34. 34. <ul><li>PFR necessarie per la diagnosi di BPCO, ma non ci sono pattern specifici associati alla IP </li></ul><ul><li>La IP ha scarso effetto sulla meccanica polmonare o sugli scambi gassosi </li></ul><ul><li>In condizioni di integrità del parenchima polmonare, la IP può ridurre la diffusione del monossido di carbonio; nella BPCO la DLco può essere spiegata dalla presenza di enfisema </li></ul><ul><li>sospettare una IP In pazienti con moderata ostruzione al flusso aereo in presenza di DLCO marcatamente ridotta o di severa ipossiemia </li></ul>How Can PH Be Identified in COPD?
    35. 35. <ul><li>L’utilizzo della ecocardiografia è raccomandato </li></ul><ul><li>non è invasiva </li></ul><ul><li>è facilmente disponibile </li></ul><ul><li>consente la valutazione della ipertrofia e/o dilatazione VD, del flusso di eiezione e può fornire una stima della PAP </li></ul>How Can PH Be Identified in COPD?
    36. 36. <ul><li>Nei pazienti con BPCO la qualità tecnica dell’esame </li></ul><ul><li>ecocardiografico può non essere ottimale per </li></ul><ul><li>l’elevata impedenza acustica del torace iperinflato e </li></ul><ul><li>la stima della pressione sistolica polmonare può essere </li></ul><ul><li>meno attendibile </li></ul><ul><li>L’ecocardiografia permette di escludere altre patologie che possono causare IP come le patologie del cuore sinistro, le cardiopatie congenite </li></ul>How Can PH Be Identified in COPD?
    37. 37. Criteri ecocardiografici di IP Ecocardiogramma 2-D Valore misurato Diametro atrio destro > 40 mm Diametro ventricolo destro (VD) > 26 mm Spessore parete libera VD > 6 mm Diametro arteria polmonare >24 mm Velocità rigurgito tricuspidale >250 cm/sec Ipocinesia parete libera VD - Spostamento a sinistra setto IV -
    38. 38. <ul><li>In presenza di rigurgito tricuspidalico, l’ecocardiografia-Doppler permette una valutazione della pressione sistolica ventricolare destra </li></ul><ul><li>Il rigurgito tricuspidalico può mancare in un numero di pazienti con BPCO, limitando la possibilità di stima della PAP </li></ul>How Can PH Be Identified in COPD? Torbicki A. et al Eur Respir J. 1989;2:856-860.
    39. 39. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease “ Estimation of systolic pulmonary artery pressure by echocardiography is frequently inaccurate in patients with advanced lung disease and leads to considerable overdiagnosis of pulmonary hypertension” Arcasoy SM. et al.. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:735-740
    40. 40. Il 52% delle stime della PAP erano >10mmHg ed il 48% dei pazienti erano erroneamente classificati come affetti da IP con la ecocardiografia Arcasoy SM. et al.. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:735-740
    41. 41. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease Arcasoy SM. et al.. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:735-740 Finding Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) Systolic PAP 85 55 52 87 RV abnormalities 85 66 33 96
    42. 42. <ul><li>La ecocardiografia dovrebbe essere eseguita nel sospetto clinico di IP in presenza di: </li></ul><ul><li>dissociazione tra intensità dei sintomi e grado dell’ ostruzione al flusso aereo </li></ul><ul><li>disparità tra riduzione della DLco e misure di flusso </li></ul><ul><li>sospetto di IP out-of-proportion sulla base di esame fisico o esami di routine (Rx torace, ECG) </li></ul>How Can PH Be Identified in COPD?
    43. 43. <ul><li>I livelli plasmatici di brain natriuretic peptide (BNP) o del frammento N-terminale di proBNP è stato valutato come predittore di IP in pazienti con malattie respiratorie croniche </li></ul><ul><li>Si è evidenziato che il BNP aumenta per PAP >35 mmHg ed ha qualche signiificato prognostico </li></ul><ul><li>Un valore di cutoff di 33 pg/mL aveva un 87% di sensibilità e 81% di specificità per rivelare una IP “importante” </li></ul><ul><li>Tuttavia, in pazienti con IP più lieve, che è più usuale nella BPCO, il BNP manca di sufficiente sensibilità e specificità </li></ul>How Can PH Be Identified in COPD? Leuchte HH et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173 (7): 744-50
    44. 44. How Can PH Be Identified in COPD? <ul><li>Il cateterismo del cuore destro è il gold standard per la diagnosi di IP </li></ul><ul><li>Consente di misurare direttamente PAP, output cardiaco e RVS </li></ul><ul><li>Procedura sicura in mani esperte, per la sua invasività non è raccomandata come esame di routine nei pazienti con BPCO </li></ul>
    45. 45. Il cateterismo del cuore destro può essere indicato in casi selezionati <ul><li>pazienti con severa IP all’ecocardiografia (PAPs > 50 mm Hg) </li></ul><ul><li>pazienti con frequenti episodi di insuff. ventricolare destra </li></ul><ul><li>nella valutazione preoperatoria di candidati per il trapianto polmonare o per intervento di riduzione di volume polmonare </li></ul>
    46. 46. Proposal for a diagnostic strategy for the identification of ‘‘out-ofproportion’’ pulmonary hypertension Chaouat A. et al. Eur Respir J 2008; 32: 1371–1385
    47. 47. Implications for Treatment <ul><li>Limitate opzioni terapeutiche per la IP associata alla BPCO </li></ul><ul><li>Trattare la ostruzione al flusso aereo secondo le indicazioni terapeutiche più aggiornate </li></ul><ul><li>LTOT: </li></ul><ul><li>finalizzata alla correzione della ipossiemia: sola terapia che ha dimostrato efficacia nel rallentare o nel far regredire la progressione della IP* </li></ul><ul><li>La PAP raramente ritorna ai valori normali e le alterazioni strutturali dei vasi polmonari rimangono inalterate**. </li></ul>* Weitzenblum E.et al.Am Rev Respir Dis. 1985;131:493-498 **Wilkinson M et al.Q J Med. 1988;66:65-85
    48. 48. <ul><li>I vasodilatatori convenzionali (bloccanti i canali del calcio, antagonisti dell’angiotensina-II) non sono raccomandati nel trattamento della IP associata a BPCO </li></ul><ul><li>la loro somministrazione è usualmente associata ad un peggioramento degli scambi gassosi, secondario alla inibizione della vasocostrizione polmonare ipossica* </li></ul><ul><li>dopo un trattamento a lungo termine non hanno prodotto un reale beneficio clinico ** </li></ul>Implications for Treatment * Agusti AG et al Chest. 1990;97:268-275 * Barbera JA et al. Lancet. 1996;347:436-440 **Morrell NW et al.. Respir Res. 2005;6:88 **Barst RJet al. N Engl J Med. 1996;334:296-302
    49. 49. <ul><li>L’esperienza accumulata nella IAP idiopatica ed in forme associate di IAP suggerisce che le terapie indirizzate a correggere il suo disordine primario, la disfunzione endoteliale, possono agire a qualche livello della sua progressione </li></ul>Implications for Treatment
    50. 50. Three major pathways are involved in the pathobiology of PAH at the endothelial level, which represent important therapeutic targets in this condition (nitric oxide-guanosine 3',5'-cyclic monophosphate [NO-cGMP], prostacyclin-cAMP, and ET-1)
    51. 51. Potenziali targets terapeutici nella IP secondaria a BPCO  fattori vasodilatanti antimitogeni  fattori vasocostrittori mitogeni Riduzione di NO,PGI2 Aumento ET1 No sintesi Prostanoidi Antagonisti ET1 Inib PDE-5 sildenafil
    52. 52. Nuovi Farmaci Somministrazione Prostanoidi Epopoprostenolo e.v. Iloprost e.v./inal Triprostinil s.c. Beraprost os sostanziali effetti benefici in pazienti con IAP in termini di sopravvivenza, miglioramento dei sintomi, tolleranza all’esercizio ed emodinamica polmonare Antagonisti ET A/B Bosentan os Sitaxentan os Ambrisentan os Inibitori PDE-5 Sildenafil os
    53. 53. <ul><li>La IP secondaria a BPCO presenta tratti patogenetici comuni all’ipertensione polmonare primitiva * </li></ul><ul><li>Il concetto che la IP può nascere dal danno endoteliale prodotto da prodotti del fumo di sigaretta o da mediatori infiammatori, piuttosto che da vasocostrizione indotta da ipossia, apre un nuovo approccio alla terapia** </li></ul><ul><li>Farmaci che possono correggere lo squilibrio nella produzione di fattori di derivazione endoteliale di vasocostrizione-vasodilatazione possono avere un qualche beneficio clinico nella BPCO </li></ul>Implications for Treatment *Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:709-713 *Giaid A, Saleh D.. N Engl J Med. 1995;333:214-221 *Nana-Sinkam SPet al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:676-685 ** Barbera JA et al. Eur Respir J. 2003;21:892-905
    54. 54. Implications for Treatment <ul><li>Le informazioni pubblicate sull’impiego di prostanoidi o degli antagonisti recettoriali della ET-1 per la terapia della IP nella BPCO è scarsa e consiste essenzialmente di case reports </li></ul>
    55. 55. Severe pulmonary hypertension associated with COPD <ul><li>Epoprostenolo I.V. (prostaciclina sintetica) in due pazienti con severa BPCO ed IP. </li></ul><ul><li>Dopo 7 mesi di terapia un paziente era deceduto e l’altro era ancora vivo </li></ul>Stevens D. et al Ann Transplant. 2000;5:8-12.
    56. 56. Iloprost improves gas exchange in COPD patients with pulmonary arterial hypertension <ul><li>Gli effetti acuti dell’iloprost, un analogo della prostaciclina, sono stati valutati in sei pazienti con BPCO e un valore medio di PAPs stimato all’ecocardiografia Doppler, di 40 mmHg </li></ul><ul><li>La somministrazione di iloprost 5 mcg per inalazione </li></ul><ul><li>ha migliorato la tolleranza all’esercizio senza effetti sullo scambio dei gas </li></ul>Dernaika TA et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A443
    57. 57. Sustained Improvement With Iloprost in a COPD Patient With Severe Pulmonary Hypertension <ul><li>“ We describe a patient with severe PH associated </li></ul><ul><li>with COPD who improved clinically and </li></ul><ul><li>hemodynamically when treated with inhaled iloprost. </li></ul><ul><li>The improvement was sustained for 2 years”. </li></ul>M.J. Hegewald and C. G.Elliott. CHEST 2009; 135:536–544
    58. 58. Effect of bosentan upon pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease <ul><li>Administration of endothelin receptor antagonist </li></ul><ul><li>(bosentan) for 18 months, in 16 severe COPD </li></ul><ul><li>patients, with severe PH (Ppa 37mmHg, </li></ul><ul><li>PVR 442 dynes x s-1 x cm-5), resulted in </li></ul><ul><li>improvements in six-minute walk distance and </li></ul><ul><li>haemodynamics </li></ul>Valerio G et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(1): 15-21.
    59. 59. A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD <ul><li>Trenta pazienti con BPCO e un valore medio di PAPs </li></ul><ul><li>(ecocardiografia) di 37 mmHg sono stati trattati con </li></ul><ul><li>bosentan 125 mg due volte al dì in un periodo di tre </li></ul><ul><li>mesi </li></ul><ul><li>Alla fine del periodo di trattamento non ci sono stati </li></ul><ul><li>cambiamenti nella tolleranza all’esercizio o nei valori di </li></ul><ul><li>PAP all’ecocardiografia, mentre la ossigenazione </li></ul><ul><li>arteriosa era peggiorata significativamente </li></ul>Stolz D. et al.. Eur Respir J 2008; 32 (3): 619-28
    60. 60. Implications for Treatment <ul><li>Il Sildenafil , un inibitore della PDE-5, è stato valutato in 3 studi non controllati che includevano un ridotto numero di soggetti </li></ul><ul><li>In 2 di questi studi*, a dosaggi più alti di quelli attualmente approvati per la terapia della IAP, la tolleranza all’esercizio migliorava dopo pochi mesi di terapia, mentre nel terzo, a dosaggi convenzionali, no** </li></ul>*Madden BP et al. Vascul Pharmacol. 2006;44:372-376 *Alp S et al. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:386-390 **Rietema H et al Eur Respir J. 2007;27:608s
    61. 61. New specific therapy for pulmonary arterial hypertension in COPD study drug design N° pz dose Time (mo) 6MWD (m) pre 6MWD (m) post PAP mmHg pre PAP mmHg post Alp 2006 S. N.C. 6 50 bid 3 351 + 49 433 + 52 30 + 6 25 + 4 Madden 2006 S. N.C. 7 50 trid 2 107 + 56 145 + 96 39 + 10 35 + 9 Rietema 2007 S. N.C. 14 20 trid 3 385 + 135 394 + 116 20 + 9 NR
    62. 62. Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension <ul><li>In questo lavoro gli AA hanno saggiato gli effetti acuti del sildenafil in pazienti con BPCO ed IP da lieve a moderata </li></ul><ul><li>Questa terapia migliorava l’emodinamica polmonare a riposo ma al prezzo di un peggioramento della ossigenazione arteriosa dovuta alla inibizione della vasocostrizione polmonare ipossica </li></ul><ul><li>Valutazioni in corso di esercizio hanno rilevato simili miglioramenti emodinamici, mentre le alterazioni degli scambi gassosi erano meno apparenti comparate con i valori a riposo </li></ul>Blanco I. et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:270–278. [
    63. 63. Implications for Treatment <ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>La terapia di scelta per i pazienti con BPCO e associata IP che sono ipossiemici è la LTOT </li></ul><ul><li>Nel ridotto subset di pazienti con IP out-of-proportion , prostanoidi, antagonisti recettoriali della ET-1 o inibitori della PDE-5 possono essere utili, basandosi sul fatto che questi pazienti costituiscono una entità diversa dalla popolazione generale di BPCO </li></ul>
    64. 64. <ul><li>CONCLUSIONI: </li></ul><ul><li>Nei pazienti BPCO con moderata IP, le </li></ul><ul><li>informazioni disponibili sulla sicurezza ed efficacia di questi farmaci sono chiaramente insufficienti a porre allo stato attuale indicazione per l’impiego </li></ul><ul><li>Sono necessari trials randomizzati e controllati opportunamente condotti prima che una definitiva raccomandazione possa essere fatta a questo riguardo </li></ul>Implications for Treatment
    65. 65. Grazie per l'attenzione.
    66. 66. Anatomia della circolazione polmonare <ul><li>Dal tronco polmonare verso i capillari: </li></ul><ul><li>a) arterie elastiche : il tronco comune dell'arteria polmonare e le prime 5 serie di diramazioni sono di tipo elastico </li></ul><ul><li>b) arterie muscolari : la maggioranza dei vasi polmonari, fino ad un calibro di 150-200 micron; strato muscolare continuo </li></ul><ul><li>c) arteriole parzialmente-muscolari : strato muscolare discontinuo, disposto a spirale, alternato con una parete di tipo capillare </li></ul><ul><li>d) arteriole non-muscolari : prive di fibrocellule muscolari, calibro di 75-30 micron; si continuano nella rete capillare dell'unità alveolare, sono quelle principalmente collegate alla funzione degli scambi respiratori </li></ul>
    67. 67. Resistenze arteriolari polmonari <ul><li>Una vasocostrizione prolungata si accompagna in poco </li></ul><ul><li>tempo ad alterazioni strutturali. L a parete arteriolare va </li></ul><ul><li>incontro a: </li></ul><ul><li>aumento di spessore della media </li></ul><ul><li>comparsa di elementi muscolari a livelli più periferici </li></ul><ul><li>rigonfiamento ed ipertrofia dell'intima </li></ul><ul><li>In breve termine si ha riduzione dell'area di sezione </li></ul><ul><li>globale del letto vasale , rigidità dei vasi, aumento fisso </li></ul><ul><li>delle resistenze arteriolari, aumento della pressione </li></ul><ul><li>arteriosa polmonare </li></ul>
    68. 68. Risonanza magnetica <ul><li>La risonanza magnetica polmonare con angiografia è forse la </li></ul><ul><li>migliore modalità diagnostica perché produce le migliori </li></ul><ul><li>immagini del ventricolo destro ed è un ottimo sistema per </li></ul><ul><li>valutare alterazioni funzionali del ventricolo destro </li></ul><ul><li>Un diametro dell’arteria polmonare destra superiore a 28 mm, </li></ul><ul><li>risulta essere un fattore predittivo di ipertensione polmonare </li></ul><ul><li>sensibile ed altamente specifico, anche se la sua applicazione </li></ul><ul><li>nella BPCO non è ancora stata studiata </li></ul><ul><li>In ogni caso, questa tecnica è particolarmente costosa e non disponibile dappertutto </li></ul><ul><li>Il suo impiego deve essere considerato solo ai fini di ricerca </li></ul>
    69. 69. Test da sforzo <ul><li>Il principale fattore limitante la tolleranza all’esercizio nella BPCO è lo squilibrio della ventilazione. Durante lo sforzo eseguito con un test rettangolare (30-40 watts per 10’) la PAP aumenta notevolmente nei pazienti BPCO in stadio avanzato con PAP aumentata già a riposo, perché le resistenze vascolari polmonari in questi soggetti non diminuiscono con lo sforzo e ad un raddoppio della portata cardiaca corrisponde un incremento del 100% della PAP. </li></ul><ul><li>Il polso di ossigeno al culmine dell’esercizio è di solito ridotto nei pazienti con BPCO, ed il suo valore correla con la capacità di esercizio </li></ul><ul><li>In pazienti con ipertensione polmonare primitiva la distanza percorsa durante test del cammino dei 6 minuti, è stata utilizzata come esito principale per valutare l’efficacia di nuove terapie </li></ul><ul><li>Questo test si è dimostrato particolarmente efficace nella valutazione prognostica delle malattie respiratorie; nella BPCO, pertanto, sarebbe interessante valutarne la sensibilità anche nella determinazione </li></ul><ul><li>dell’ipertensione polmonare </li></ul>
    70. 70. Analisi dell’aria espirata <ul><li>La presenza di ipertensione polmonare è stata associata ad una ridotta produzione di ossido nitrico sia a riposo sia sotto sforzo mentre in pazienti con insufficienza cardiaca ed ipertensionepolmonare l’ossido nitrico è risultato inversamente correlato con le RVP . </li></ul><ul><li>Un recente studio, ha valutato la relazione tra ossido nitrico nell’aria espirata e la funzione ventricolare destra in un gruppo di pazienti con BPCO, evidenziando che la stima ecocardiografica della PAP e della funzione ventricolare destra erano significativamente correlate con la concentrazione di ossido nitrico espirato. </li></ul><ul><li>I pazienti con disfunzione ventricolare destra presentavano una ridotta concentrazione di ossido nitrico nell’aria espirata, suggerendo che questi pazienti potrebbero avere sia un ridotto rilascio che una ridotta diffusione dell’ossido nitrico dall’endotelio verso le vie aeree </li></ul><ul><li>Tuttavia l’esatta origine dell’ossido nitrico espirato non è chiara. </li></ul>
    71. 71. <ul><li>La LTOT migliora la sopravvivenza nei pazienti con BPCO con ipossiemia cronica, anche se questo effetto non è correlato a cambiamenti nella emodinamica polmonare </li></ul><ul><li>E’ possibile che, in accordo con altre forme di IP, un sottogruppo di pazienti responders alla somministrazione in acuto di ossigeno possano ottenere un maggiore beneficio dalla LTOT* </li></ul>Implications for Treatment * Ashutosh K et al. Am Rev Respir Dis. 1983;127:399-404
    72. 72. Terapia: ossido nitrico <ul><li>L’ossigenazione e gli indici emodinamici furono misurati in 18 pazienti con BPCO in LTOT trattati per via inalatoria con dosi aggiuntive in sequenza di 5-, 10-, e 20-ppm di NO ad una miscela di O2 inspirato. Il miglioramento massimale nella ossigenazione fu ottenuto alla concentrazione di 5-ppm di NO. I parametri emodinamici migliorarono (riduzione PAPm e RVP e aumento FE Vsx) in misura dose-dipendente, ottenendo il massimo cambiamento con 20-ppm NO. </li></ul>Germann P. et al.Chest 1998;114:29-35
    73. 73. Diuretics <ul><li>Sono raccomandati in pazienti con edemi periferici per ridurre la </li></ul><ul><li>ritenzione di Na+ e acqua e il sovraccarico Vdx. </li></ul><ul><li>Tuttavia, andrebbero dati con cautela, poichè possono indurre </li></ul><ul><li>alcalosi metabolica che può aggravare la Ipercapnia arteriosa. </li></ul><ul><li>inoltre, l’eccessiva deplezione del volume intravascolare può </li></ul><ul><li>compromettere un adeguato riempimento del Vdx e promuovere </li></ul><ul><li>una maggiore viscosità ematica in pazienti policitemici. </li></ul><ul><li>La terapia diuretica e di solto con basse dosi di diuretici dell’ansa, </li></ul><ul><li>Quali furosemide (20-40 mg/die). Il monitoraggio degli elettroliti </li></ul><ul><li>plasmatici è obbligatorio e può essere necessaria </li></ul><ul><li>supplementazione di K o Mg </li></ul>
    74. 74. Terapia: diuretici <ul><li>La PAPm e il sovraccarico Vdx in pazienti con CPC possono essere migliorati mediante la riduzione del volume ematico polmonare ottenuta dall’impiego dei diuretici. </li></ul><ul><li>I diuretici vanno peraltro impiegati con particolare cautela per via dei rischi associati all’alcalosi metabolica aggravata, che porta a aumento dell’ipercapnia, eccessiva ipovolemia, compromettendo il riempimento adeguato del Vdx in fase di postcarico, e ad aumentata viscosità ematica mediante aumento dell’ematocrito in pazienti già policitemici. </li></ul>Heinman HO. Am J Med 1978;64:357-370
    75. 75. Terapia: teofillina <ul><li>La teofillina riduce moderatamente la PAPm e le RVP e migliora la funzione di pompa di entrambi i ventricoli [1] </li></ul><ul><li>Si ritiene che tali benefici effetti possano essere secondari a riduzione del postcarico ventricolare e ad un effetto inotropo positivo.[2] </li></ul><ul><li>tuttavia, pazienti con insuff. Vdx hanno una ridotta clearance della teofillina le concentrazioni plasmatiche </li></ul><ul><li>andrebbero strettamene controllate </li></ul>Matthay RA. Chest 1987;92(suppl 1):S22-S26 Matthay RA. Chest 1985;88(suppl 2):S112-S117 Matthay RA et al. Am Heart J 1982;104:1022-1026
    76. 76. Terapia: beta- agonisti <ul><li>I Beta-agonisti per via orale o EV producono cambiamenti insignificanti della PAPm, ma possono ridurre le RVP contestualmente all’aumento della portata cardiaca. </li></ul><ul><li>comunque, questi effetti sono frequentemenety accompagnati da un peggioranmento della ossigenazione arteriosa come risultato della inibizione della HPV </li></ul><ul><li>Gli effetti dannosi degli agonisti recettoriali ß-adrenergici sullo scambiodei gas nonsono stati osservati quando somministrati per inalazione </li></ul>Mols P. et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:127-133
    77. 77. Terapia: vasodilatatori <ul><li>Tuttavia , pazienti con severa e persistente IAP stante terapia con O2 e broncodilatatori possono essere candidati a un trial di terapia con vasodilatatori. In questo caso è raccomandato un cateterismo del cuore dx durante l’iniziale somministrazione del farmaco; nifedipina a lento rilascio (30 to 240 mg/d p.o.), o diltiazem (120 to 720 mg/d p.o. a lento rilascio) sono somministrati per valutare l’efficacia obiettiva e scoprire possibili conseguenze emodinamiche negative. Una riduzione nelle RVP >20 % (sempre che l’output cardiaco non si riduca e la PAPm non aumenti) è considerato un ragionevole criterio di evidenza di efficacia. </li></ul>Salvaterra, CG, Rubin, LJ. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1414.
    78. 78. <ul><li>Conclusioni: </li></ul><ul><li>Severe PH is uncommon in patients with COPD </li></ul><ul><li>When it occurs, another cause must be sought </li></ul><ul><li>COPD with severe PH and no other cause shares features with pulmonary vascular diseases, such as idiopathic PH </li></ul>“ Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease” Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194
    79. 79. Recenti osservazioni pongono in rilievo che sostanze contenute nel fumo di sigaretta possano essere all’origine di alterazioni dei vasi polmonari nella BPCO <ul><li>Su soggetti fumatori con normale funzione polmonare sono stati documentati cambiamenti nelle arterie polmonari indistinguibili da quelli osservati in pazienti con BPCO lieve: </li></ul><ul><li>proliferazione delle cellule muscolari lisce </li></ul><ul><li>alterazione della funzione endoteliale </li></ul><ul><li>ridotta espressione di endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) </li></ul><ul><li>aumentata espressione di fattori di crescita </li></ul><ul><li>infiltrati di cellule infiammatorie </li></ul>Barbera JA et al.. Eur Respir J. 2003;21:892-905 Peinado VI et al.. Am J Physiol. 1998;274:L908-L913 Santos S. et al. Eur Respir J. 2002;19:632-638 Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:709-713 Santos S. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1250-1256 Peinado VI et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1605-161
    80. 80. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease <ul><li>Sample: 374 patients. </li></ul><ul><li>Doppler echocardiography (DE) within 72 hr of right heart catheterization (RHC). </li></ul><ul><li>Pulmonary hypertension (PH): systolic PAP≥45 mmHg. </li></ul><ul><li>Echocardiographic abnormalities suggestive of PH: right ventricular dilatation, hypertrophy, or hypokinesis. </li></ul>Arcasoy SM. et al.. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:735-740

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