Tratamientos combinados inhalados        presente y futuro                               Pedro García Ramos               ...
Nivel de gravedad de                                                                                                      ...
Sospecha diagnóstica           SÍNTOMAS                                                           EXPOSICIÓN A FACTORES DE...
Criterios diagnósticos del fenotipo mixtoCriterios diagnósticos del fenotipo mixto EPOC-asma   % consenso                 ...
Diagnóstico precoz         Es necesario considerar el diagnóstico en personas           mayores de 40 años que presenten u...
ESTEROIDES Y B2- AGONISTAS      2-agonista                                                 Corticoide                   ...
Combinación esteroide + 2-adrenérgico                    Disfunción     InflamaciónBeta-agonistas      músculo liso     v...
En la guía publicada por Global Strategy for Asthma Management and Prevention   2011(update) y la guía del British Thoraci...
y …¿cumplen los tratamientos  combinados, corticoides/LABA  inhalados, estos objetivos?
Añadir salmeterol vs aumentar dosis de corticoide           inhalado en asma leve-mod                           35        ...
Combinacion de LABA + ICS disminuye la          inflamación en la vía aérea                Biopsia bronquial: número medio...
Salmeterol aumenta la apoptosis de eosinófilos           inducida por Fluticasona                                     120 ...
Razones para la combinación1. Eficacia clínica y funcional2. Potenciación mutua receptores3. Inhibición síntesis mediadore...
El estudio GOAL•   Estudio multicéntrico doble ciego de grupos paralelos, con    distribución aleatoria y de un año de dur...
Estructura del estudio GOAL• Tres grupos de pacientes, según la dosis de  corticoesteroide inhalado (CEI) empleada durante...
Diseño del estudio                                         Prednisolona oral                                Fase I        ...
Control Total durante la fase I y II        Patients (%)                   FP Phase II          SFP Phase II              ...
CONTROL TOTALEfecto de añadir corticoides orales                                      Seretide and oral corticosteroids   ...
Dosis ajustable de mantenimiento conFormoterol/Budesonida en comparación con una pauta fija de Salmeterol/Fluticasona en  ...
Diseño del Estudio                         Periodo doble ciego             Extensión Periodo abierto                      ...
Incremento progresivo en SABC en todos los gruposPorcentaje mediode pacientes con 70SABC                 60               ...
CONCLUSIONES• El asma es una enfermedad crónica• Precisa de un tratamiento, en principio  indefinido, para obtener un mejo...
Salmeterol and FluticasonePropionate and survival in Chronic       Pulmonary Disease             Claverley et. al.        ...
Aims of the study• The authors hypothesized that the combination  of the long acting B-agonist Salmeterol and the  inhaled...
Discussion and results• The reduction in mortality from any cause in  the combination-therapy group, as compared  with the...
Propionato de fluticasona/salmeterol                         Caverley et al: the TORCH study, New Engl Med 2007;356:775-78...
Resumen de la eficacia clínica actualmente disponible     para β2-agonistas en la EPOC                           Duración ...
SALMETEROL             FORMOTEROL INICIO DE ACCIÓN          30 minutos           2-3 minutosTIEMPO VIDA MEDIA           12...
Receptores• 1. Los agonistas parciales aunque modifican la confor  mación del receptor, no lo activan totalmente,  produci...
BFC vs FSC en EPOC           Partridge, et al. Ther Adv Respir Dis. 2009; 3: 147-157.
Triple terapia inhalada.                 A un paso…..               LAMA           LABA        Corticoides                ...
Proyectos en marcha
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Conclusiones• EPOC y ASMA son enfermedades inflamatorias crónicas.• El tratamiento precoz es deseable porque limita las co...
Conclusiones•   Estamos asistiendo a un desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de    amas enfermedes•   Estos n...
Bibliografía1 I Eficacia de la combinación de propionato de fluticasona y salmeterol administrados mediante el dispositivo...
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Análisis de combinaciones inhaladas para Asma y EPOC

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Salmeterol y Fluticasona inhalados

  1. 1. Tratamientos combinados inhalados presente y futuro Pedro García Ramos Don Benito 8 de Marzo de 2013
  2. 2. Nivel de gravedad de GesEPOC I II III IV (Leve) (Moderado) (Grave) (Muy grave) Fenotipo no A-I A-II A-III A-IV agudizadorA LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+Teofilinas con enfisema o SABA o SAMA* LABA+ LAMA bronquitis crónica B-I B-II B-III B-IV Fenotipo mixtoB EPOC-Asma LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CI ( ± agudizac.) Valorar añadir teofilina Valorar añadir IFDE4* C-I C-II C-III C-IV Fenotipo LAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+CiC agudizador LABA + LAMA Valorar añadir teofilina con enfisema LABA o LAMA D-I D-II D-III D-IV Fenotipo LAMA o LABA (LABA o LAMA) + LABA+LAMA + (CI o IFDE4) LABA + LAMA + CI + IFDE4 agudizadorD (CI o IFDE4) (LABA o LAMA) + CI + Roflumilast LABA+LAMA + CI o IFDE4 con bronquitis Valorar añadir carbo o NAC** Valorar añadir carbo o NAC** LABA + LAMA crónica Valorar añadir teofilinas LABA o LAMA Valorar añadir antibióticos Fenotipo
  3. 3. Sospecha diagnóstica SÍNTOMAS EXPOSICIÓN A FACTORES DE RIESGO Tos Expectoración Humo del tabaco Disnea Polvos/ sustancias químicas laborales Polución interior/ exterior FEV1/FVC ≤ 70% postbroncodilataciónSummary Handout, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Revised 2011, www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2011.html
  4. 4. Criterios diagnósticos del fenotipo mixtoCriterios diagnósticos del fenotipo mixto EPOC-asma % consenso (consenso)Prueba broncodilatadora muy positiva 94 % M ( aumento del FEV1≥ 15% y ≥ 400ml) aEosinofilia en esputo 94 % y Criterios diagnósticosHistoria de asma o 78 % r (diagnóstico antes de los 40 años de edad)Niveles séricos de IgE elevados 78 % M 2 criterios mayoresHistoria de atopia 78 % e o nDos o más pruebas broncodilatadoras positivas 1 mayor + 2 menores 89 % o ( aumento del FEV1≥ 12% y ≥ 200ml) rSoler-Cataluña et al. Arch Bronconeumol 2012;48(9):331-7.
  5. 5. Diagnóstico precoz Es necesario considerar el diagnóstico en personas mayores de 40 años que presenten una historia de tabaquismo (actual o pasada) superior a los 10 paquetes-año y con síntomas respiratorios. Este diagnóstico deberá confirmarse mediante espirometría que demuestre la existencia de limitación al flujo aéreo.Summary Handout, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Revised 2011, www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2011.html
  6. 6. ESTEROIDES Y B2- AGONISTAS 2-agonista Corticoide 2-adrenoceptor receptor Glucocorticoide Broncodilatación EfectosBarnes, P.J.. Eur. Respir.J. 2002, 19, 182-191 Anti-inflamatorios
  7. 7. Combinación esteroide + 2-adrenérgico Disfunción InflamaciónBeta-agonistas músculo liso via aérea EsteroidesBroncoconstricción Activación céls.Hiperreactividad bronquial inflamatoriasHiperplasia Edema mucosaLiberación mediadores Proliferación celular inflamación Lesión epitelio Aumento membrana basal Síntomas Exacerbaciones
  8. 8. En la guía publicada por Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2011(update) y la guía del British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network (updated May 2011).1. Mencionan que los agonistas beta-2 de acción prolongada (su siglas en inglés: LABA) que incluyen formoterol y salmeterol no deben ser usados como monoterapia en el asma ya que estos medicamentos no parecen influir en la inflamación bronquial. Ellos son más efectivos cuando son combinados con glucocorticoides inhalados y esta terapia de combinación es el tratamiento de elección cuando dosis media de un glucocorticoide inhalado no Logran controlar el asma persistente de moderado a grave.2. La adición de un LABA a un régimen diario de glucocorticoide inhalado mejora los síntomas, disminuye los síntomas de asma nocturno, mejora la función pulmonar, disminuye el uso de agonistas beta-2 de acción corta, reduce el número de exacerbaciones, no incrementa el riesgo de hospitalizaciones relacionadas por asma, y alcanza el control clínico del asma en más pacientes, más rápidamente y con bajas dosis de glucocorticoide inhalados que los glucocorticoides inhalados cuando se administran solos. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available from:http://www.ginasthma.org/. Advice on the management of chronic asthma is based on the recommendations of the British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network (updated May 2011); updates available at www.brit- thoracic.org.uk
  9. 9. y …¿cumplen los tratamientos combinados, corticoides/LABA inhalados, estos objetivos?
  10. 10. Añadir salmeterol vs aumentar dosis de corticoide inhalado en asma leve-mod 35 30 Change in PEF (L/min) 25 BDP 200µg b.d. + Salmeterol 50µg b.d. 20 15 BDP 500µg b.d. 10 5 0 1 5 9 13 17 21 Weeks of treatment Greening et al: Lancet 1994
  11. 11. Combinacion de LABA + ICS disminuye la inflamación en la vía aérea Biopsia bronquial: número medio de células Before treatment After 12 weeksMast 18 Mast cells 50 CD4(+) T-cellscells/mm2 CD4(+) 16 40 cells/mm2 14 35 p<0.05 12 30 10 25 8 p=0.04 20 6 15 4 10 2 5 0 0 FP200 FP200 FP500 FP200 FP200 FP500 + SALM + SALM Sue-Chu et al 1999
  12. 12. Salmeterol aumenta la apoptosis de eosinófilos inducida por Fluticasona 120 Eosinophil apoptosis, (% maximal) 100 80 60 40 FP FP + salmeterol 20 0 -14 -12 -10 -8 -6 -4 [FP], log M Anenden et al, 1999
  13. 13. Razones para la combinación1. Eficacia clínica y funcional2. Potenciación mutua receptores3. Inhibición síntesis mediadores4. Seguridad5. Razones prácticas
  14. 14. El estudio GOAL• Estudio multicéntrico doble ciego de grupos paralelos, con distribución aleatoria y de un año de duración, en el cual, en adultos y adolescentes, se ha efectuado la comparación entre: – salmeterol + propionato de fluticasona – propionato de fluticasona• Dosis progresiva hasta lograr el Control total (o hasta que se llega a la máxima dosis)• 326 centros de 44 países de los 5 continentes
  15. 15. Estructura del estudio GOAL• Tres grupos de pacientes, según la dosis de corticoesteroide inhalado (CEI) empleada durante los seis meses anteriores al estudio: – Grupo1: sin tratamiento previo con CEI – Grupo 2: pequeñas dosis de CEI (500 µg BDP diarios o equivalente) – Grupo 3: dosis moderada de CEI (>500–1000 µg BDP diarios o equivalente)
  16. 16. Diseño del estudio Prednisolona oral Fase I Valoración del control en 8 semanas + SFC 50/500 Fase II Valoración del controlen 4 semanas SFC 50/500 o FP 500 Grupo 3 SFC 50/250 o FP 250 Paso 2 SFC 50/500 Paso 1 or FP 500 SFC 50/250 or FP 250 Paso 3 Grupos 1 y 2 SFC 50/100 or FP 100 Paso 2 Paso 1 Visita 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Semana -4 0 4 12 24 36 52 56SFC: salmeterol+ propionato fluticasona; FP: propionato fluticasona
  17. 17. Control Total durante la fase I y II Patients (%) FP Phase II SFP Phase II FP Phase I SFP Phase I8060 50%* 44%* 40%40 28% 29%*20 16% 0 Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) * P < 0.001 GOAL Study
  18. 18. CONTROL TOTALEfecto de añadir corticoides orales Seretide and oral corticosteroids Patients (%) FP Phase II SFP Phase II80 FP Phase I SFP Phase I60 +5% +6% +6%40 +10% +5% +11%20 0 Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) GOAL Study
  19. 19. Dosis ajustable de mantenimiento conFormoterol/Budesonida en comparación con una pauta fija de Salmeterol/Fluticasona en pacientes con asma Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004
  20. 20. Diseño del Estudio Periodo doble ciego Extensión Periodo abierto (sólo pauta fija) (pauta fija y pauta flexible) Salmeterol/Fluticasona Pauta Fija (DF) (250/50 mg bid)Run-in con tratamientohabitual Forml/Bud Pauta Fija (DF) (160/4.5 mg 2 inh bid) R Form/Bud Pauta Flexible (DAM) (160/4.5 mg 2 inh bid) # Form/Bud Pauta Fija Form/Bud Pauta Flexible (DF) (160/4.5 mg 2 inh bid) (DAM) (160/4.5 mg 1 inh bid) # Visita 1 2 3 4 5Meses - 0.5 0 1 4 7
  21. 21. Incremento progresivo en SABC en todos los gruposPorcentaje mediode pacientes con 70SABC 60 50 40 30 Formoterol/Budesonida DAM 20 Formoterol/Budesonida DF Salmeterol/Fluticasona DF 10 0 -2 4 8 11 14 17 20 23 26 29 32 35 Semanas desde la aleatorización
  22. 22. CONCLUSIONES• El asma es una enfermedad crónica• Precisa de un tratamiento, en principio indefinido, para obtener un mejor control de la enfermedad• Este control total se obtiene en mayor numero de pacientes con una combinacion de glucocorticoide inhalado y beta-agonistas de larga acción• Existen nuevas estrategias terapéuticas que pueden mejorar el CONTROL del asma
  23. 23. Salmeterol and FluticasonePropionate and survival in Chronic Pulmonary Disease Claverley et. al. Sa’ed S. Nemr, MD Memorial Hospital of RI Alpert Medical School Brown University Journal Club 2007
  24. 24. Aims of the study• The authors hypothesized that the combination of the long acting B-agonist Salmeterol and the inhaled corticosteroid Fluticasone would reduce mortality in pts. with COPD, as compared with usual care.
  25. 25. Discussion and results• The reduction in mortality from any cause in the combination-therapy group, as compared with the placebo group, did not meet the predetermined level of statistical significance.• Treatment with the combination regimen resulted in significantly fewer exacerbations and improved health status and lung function, as compared with placebo.
  26. 26. Propionato de fluticasona/salmeterol Caverley et al: the TORCH study, New Engl Med 2007;356:775-789El análisis del númerode exacerbacionesque requirieroncorticosteroidessistémicos indica queel salmeterol lasredujo en 18%; lafluticasona, en 30%; yla combinación SPF,en 40% .
  27. 27. Resumen de la eficacia clínica actualmente disponible para β2-agonistas en la EPOC Duración de La función Dificultad Los Las Calidad de exacerbacio la acción pulmonar para respirar ejercicios de vida (horas)1 resistencia * nes Salbutamol 4-6 ✓ ✓ ✓ NA NA (albuterol) Salmeterol ✓ ✓✓ ✓ ✓ ✓ (✓ ‡ ) ✓✓ Formoterol ✓ ✓✓ ✓✓ ✓ ✓✓ ✓‡✓ evidencia de su eficacia; * Resultado demostrado por todos los broncodilatadores, la falta deevidencia de diferencias significativas entre ellos; ‡ evidencias de mejoras numéricas más cortocomparador actuar; NA = evidencia no disponible •Celli BR, W MacNee y los miembros del comité: Estándares para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con EPOC: un resumen del documento de posición ATS / ERS. Eur Respir J 2004; 23:932-46. •Szafranski W, Cukier A, Ramírez A, G Menga, Sansores R, Nahabedian S, S Peterson, Olsson H: La eficacia y seguridad de budesonida / formoterol en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva Eur Respir J 2003; 21:74-81 .
  28. 28. SALMETEROL FORMOTEROL INICIO DE ACCIÓN 30 minutos 2-3 minutosTIEMPO VIDA MEDIA 12 horas 12 horasSELECTIVIDAD ß1/ ß2 190 60 POTENCIA 8,5 60 Completamente EFICACIA Parcialmente agonista agonista
  29. 29. Receptores• 1. Los agonistas parciales aunque modifican la confor mación del receptor, no lo activan totalmente, produciendo una respuesta menor a la máxima, esto no se debe a su menor afinidad por los receptores ni a una ocupación parcial de los receptores, sino a que tienen una eficacia disminuida. Farmacológicamente se parecen a los antagonistas competitivos.• 2. Los agonistas totales son los que producen una respuesta máxima al ocupar todos los receptores y cambiar la conformación del receptor iniciando la acción farmacológica.
  30. 30. BFC vs FSC en EPOC Partridge, et al. Ther Adv Respir Dis. 2009; 3: 147-157.
  31. 31. Triple terapia inhalada. A un paso….. LAMA LABA Corticoides Beclometasona Aclidinio Salmeterol12 horas Budesonida Darotropio Formoterol Fluticasona propionat Indacaterol Tiotropio Ciclesonida Vilanterol24 horas Glicopirronio Mometasona Olodaterol Umeclidinio Fluticasona furoato Carmoterol
  32. 32. Proyectos en marcha
  33. 33. Proyectos en marcha
  34. 34. Proyectos en marcha
  35. 35. Conclusiones• EPOC y ASMA son enfermedades inflamatorias crónicas.• El tratamiento precoz es deseable porque limita las consecuencias finales de la misma.• Los objetivos del tratamiento son claros.• El tratamiento combinado CI/LABA ha demostrado que reduce las exacerbaciones, mejora la calidad de vida y puede ralentizar el ritmo de caída de la función pulmonar así como incidir sobre la supervivencia.• Aunque aumentan el riesgo de neumonia, se han relacionado con una reducción del riesgo de muerte.• Los CI/LABA tienen una balance riesgo/beneficio positivo en la EPOC y ASMA.
  36. 36. Conclusiones• Estamos asistiendo a un desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de amas enfermedes• Estos nuevos fármacos nos plantean mejores posibilidades terapéuticas y nuevos puntos de debate: – Uso de fármacos de 12 vs 24 horas – Importancia de la rapidez de inicio de acción – Doble broncodilatación como tratamiento de inicio – Impacto pronóstico de nuevos fármacos• Existen nuevos trabajos en marcha que nos ayudarán a posicionar el uso de estos nuevos fármacos y de las estrategias terapéuticas de se deriven de ellos.
  37. 37. Bibliografía1 I Eficacia de la combinación de propionato de fluticasona y salmeterol administrados mediante el dispositivoDiskus en el tratamiento de la EPOC. D.A. Mahler, P. Wire, D. Horstman, C.N. Chang, J. Yates, T. Fischer, T. Shah2 I Supervivencia en los pacientes con EPOC después de la utilización regular de propionato de fluticasona ysalmeterol en medicina general. J.B. Soriano, J. Vestbo, N.B. Pride, V. Kiri, C. Maden, W.C. Maier3 I Comparación coste-eficacia de salmeterol/propionato de fluticasona frente a montelukast en el tratamientode pacientes adultos con asma persistente. K. Sheth, R. Borker, A. Emmett, K. Rickard, P. Dorinsky.4 IEvaluación de diversos tratamientos de combinación inhalados (EDICT): comparación aleatoria, doble ciego, deSeretide frente a formoterol y budesonida administrados de forma concurrente (ambos por Turbuhaler) enpacientes con asma moderada-grave. N. Ringdal, A. Chuchalin, L. Chovan, N. Tudoric, E. Maggi, P.J. Whitehead;investigadores EDICT5 I La combinación salmeterol/propionato de fluticasona (50/100 μg) en un inhalador Diskus (Seretide) es eficaz ysegura en los niños con asma. N.J. van den Berg, M.S. Ossip, C.A. Hederos, H. Anttilla, B.L. Ribeiro, P.I. Davies6 I Montelukast frente a fluticasona: efectos sobre la función pulmonar, la respuesta de las vías respiratorias y lainflamación en el asma moderada. F. Kanniess, K. Richter, S. Bohme, R.A. Jorres, H. Magnussen7 I Efecto relacionado con la dosis de fluticasona inhalada sobre los cambios inducidos por alergenos en las víasrespiratorias de ratas. N.J. Vanacker, E. Palmans, R.A. Pauwels, J.C. Kips8 I Bronquitis crónica en adultos franceses: elevada prevalencia e infradiagnóstico. G.J. Huchon, Vergnenegre A,Neukirch F, Brami G, Roche N, Preux PM.9 I Valor pronóstico del cambio ponderal en la EPOC: resultados del Copenhagen City Heart Study. E. Prescott, T.Almdal, K.L. Mikkelsen, C.L. Tofteng, J. Vertbo, P. Lange

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