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SB.090904.Función dopaminérgica estriatal elevada relacionada con los signos prodrómicos de la esquizofrenia
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Instituto Nacional de Psiquiatría (México) …

Instituto Nacional de Psiquiatría (México)
Sesión Bibliográfica
4 de septiembre del 2009
Función dopaminérgica estriatal elevada relacionada con los signos prodrómicos de la esquizofrenia
PRESENTA Dr. Pablo Adolfo Mayer
COORDINA Dr. Raúl Iván Escamilla

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  • 1. Sesi ón Bibliográfica 4 de Septiembre del 2009 Presenta: Dr. Pablo Adolfo Mayer Coordina: Dr. Raúl Iván Escamilla
  • 2. <ul><li>Hipótesis dopamin é rgica </li></ul><ul><li>Receptores dopaminérgicos </li></ul><ul><li>Función dopaminérgica presináptica y sináptica </li></ul><ul><li>Hallazgos en pródromos y fenotipo extendido en esquizofrenia. </li></ul>CONTENIDO
  • 3. V ías Dopaminérgicas Stahl S.M.3 ed,Cambridge University press 2008
  • 4. Hipótesis Dopamin érgica I <ul><li>Teoría del receptor de dopam ina. </li></ul><ul><li>Anfetaminas Síntomas psicóticos </li></ul><ul><li>Eficacia de antipsicóticos Afinidad a receptores de dopamina </li></ul>Carlsson A, Lindqvist M: Brain. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 20:140-144, 1963. Lieberman JA, Kane JM, Alvir J: Psychopharmacology (Berl) 91:415-433, 1987. Seeman P, Lee T: Science 188:1217-1219, 1975. Creese I, Burt DR, Snyder SH: Science 192:481-483, 1976. Seeman P, Lee T, Chau-Wong M, et al.: Nature 261:717-719, 1976.
  • 5. Hip ótesis Dopaminérgica II <ul><li>1991 Davis & Cols “A modified dopamine hypothesis of schizophrenia” </li></ul><ul><li>Especificidad Regional </li></ul><ul><li>Disminuci ón de la carga al receptor D2 </li></ul>Davis KL, Kahn RS, Ko G, et al.: Am J Psychiatry 148:1474-1486, 1991.
  • 6. Hipótesis Dopamin érgica III <ul><li>Múltiples factores interactúan para resultar en desregulaci ón dopaminérgica. </li></ul><ul><li>Control presináptico como locus de la desregularización dopaminérgica. </li></ul><ul><li>Desregularización se asocia a psicosis mas que a esquizofrenia </li></ul><ul><li>Proceso de relevancia atencional aberrante </li></ul>Howes OD, Kapur S:. Schizophr Bull 35:549-562, 2009.
  • 7. Howes OD, Kapur S: Schizophr Bull 35:549-562, 2009.
  • 8. Young H, Baum R, Cremerius U, et al. European Journal of Cancer, Vol. 35, Issue 13, 1999
  • 9. 1986 1997 Receptores Dopamin érgicos
  • 10. Receptores Dopamin érgicos <ul><li>Elevaci ón modesta (10 - 20%) </li></ul><ul><li>Específica a receptores D2/D3 </li></ul><ul><li>Regional </li></ul>Howes OD, Kapur S: Schizophr Bull 35:549-562, 2009.
  • 11. Laruelle M: Q J Nucl Med 42:211-221, 1998. 0.54 +/- 0.84 <0.05 ---------------- -------------- ----------- 170 173 METAANALISIS 0.02 0.56 0.33 -0.7 0.00 0.55 0.91 0.45 0.14 0.23 0.28 0.84 3.06 Efecto ns ns ns ns ns ns 0.08 ns ns ns ns <0.05 <0.05 P 100 +/- 30 115 +/- 33 115 +/- 33 99 +/- 7 100 +/- 13 112 +/- 43 173 +/- 143 104 +/- 12 101 +/- 15 107 +/- 18 104 +/- 14 111 +/- 12 253 +/- 105 Pac (X+/- SD) 100 +/- 18 100 +/- 26 100 +/- 25 100 +/- 8 100 +/- 10 100 +/- 22 100 +/- 80 100 +/- 10 100 +/- 11 100 +/- 29 100 +/- 14 100 +/- 13 100 +/- 50 Control (X+/- SD) Camara Cont Pac (Virg /Lib) Referncia PET 12 11(6/5) Breiier et al 1997 SPECT 15 15(1/14) Laruelle et al 1996 PET 7 7(6/1) Norstrom et al 1995 SPECT 20 20(17/3) Pilowsky et al 1994 PET 10 10(8/2) Martinot et al 1994 PET 10 13(13/0) Hietela et al 1994 PET 17 10(8/2) Tune et al 1993 PET 14 19(0/19) Martinot et al 1991 PET 28 12(9/3) Martinot et al 1990 PET 20 18(18/0) Farde et al 1990 PET 8 8(0/8) Blin et al 1989 SPECT 8 12(4/8) Crawley et al 1986 PET 11 15(10/5) Wong et al 1986
  • 12. Laruelle M: Q J Nucl Med 42:211-221, 1998. <ul><li>Elevaci ón del 12% en la densidad de receptores D2 </li></ul><ul><li>Mayor variabilidad en parámetros de densidad de RD2 </li></ul>
  • 13. 1986 1997 Receptores Dopamin érgicos 1996 1998 Secreci ón Dopaminérgica
  • 14. Secreci ón Dopaminergica RETO SECRECI ÓN NEURONAL COMPETENCIA VS RADIOLIGANDO REDUCCI ÓN EN RADIOMARCADOR INDICE INDIRECTO DE DOPAMINA SECRETADA Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, et al.: Synapse 25:1-14, 1997 Laruelle M. J Cereb Blood Flow Metab 20:423-451, 2000..
  • 15. Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 93:9235-9240, 1996. r = 0.53 p = 0.038
  • 16. Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, et al.: Am J Psychiatry 155:761-767, 1998. p = 0.04 r = 0.42 p = < 0.001
  • 17. 1986 1997 Receptores Dopamin érgicos 1996 1998 Secreci ón Dopaminérgica 1994 2004 Funci ón dopaminérgica presináptica y dopaminérgia sináptica
  • 18. Funci ón dopaminérgica presináptica y dopaminérgia sináptica. L - Dopa Dopa Terminales Estriatales S íntesis Almacenaje Moore RY, Whone AL, McGowan S, et al. Brain Res 982:137-145, 2003.
  • 19. Reith J, Benkelfat C, Sherwin A, et al.: Proc Natl Acad Sci U S A 91:11651-11654, 1994. 11.2 2 (p < 0.005) 0.00 0.11 5.0 +/- 0.4 5.0 +/- 0.4 4.1 +/- 0.2 4.3 +/- 0.2 Putamen Derecho 8.8(p < 0.01 ) 0.12 0.61 5.1 +/- 0.3 4.9 +/- 0.2 3.9 +/- 0.2 4.3 +/- 0.3 Putamen Izquierdo 17.5 2 (p < 0.005) 0.00 0-00 5.9 +/- 0.3 5.9 +/- 0.3 4.3 +/- 0-3 4.5 +/- 0.3 Caudado Derecho 13.2 (p < 0.005 ) 1.98 0.03 6.3 +/- 0.5 5.4 +/- 0.3 4.2 +/- 0.4 4.5 +/- 0.3 Caudado Izquierdo Contrast F Values (F1, df 27) by one way analizes of variance k3, h-1 I + II Vs III + IV III Vs IV I Vs II IV Esquizofrenia (n=5) III CPC con Psicosis (n=5) II CPC sin Psicosis ( n=8) I Voluntarios Sanos (n = 13) Region
  • 20. Hietala J, Syvalahti E, Vuorio K, et al.: Lancet 346:1130-1131, 1995. p = 0.034 0.165 (0.0031) 0.0115 (0.0022) 0.0095 Caudado (izquierdo) 0.828 (0.0031) 0.0108 (0.0021) 0.0111 Caudado (derecho) 0.086 (0.0026) 0.0149 (0.0015) 0.0129 Putamen (Izquierdo) 0.039 (0.0025) 0.0148 (0.0013) 0.0125 Putamen (derecho) Pacientes vs Controles (SD) Pacientes n = 7 (SD) Controles n = 8 Regi ón Putamen and caudate FDOPA Kj In control and schizophrenic patients
  • 21. Lindstrom LH, Gefvert O, Hagberg G, et al.:. Biol Psychiatry 46:681-688, 1999. NS 0.57 (0.11) 0.57 (0.12) Corteza Temporal NS 0.67 (0.16) 0.73 (0.15) Brod 32 0.026 0.71 (0.19) 0.83 (0.14) Brod 24 NS 0.54 (0.09) 0.58 (0.14) Brod 10 0.015 1.65 (0.26) 1.82 (0.19) Putamen 0.001 1.54 (0.27) 1.78 (0.18) Caudado P Controles Ki*100 (SD) Esquizofrenia ki *100 (SD) Región
  • 22. <ul><li>p < 0.02 Z - 2.40 aumento de Ki </li></ul><ul><li>CPFDL R, E Bi, r = -0.943 p < 0.005 IC 95% </li></ul><ul><li>r = -0.829 p<0.05 </li></ul>Meyer-Lindenberg A, Miletich RS, Kohn PD, et al.: Nat Neurosci 5:267-271, 2002.
  • 23. 1986 1997 Receptores Dopamin érgicos 1996 1998 Secreci ón Dopaminérgica 1994 2004 Funci ón dopaminérgica presináptica y dopaminérgia sináptica 2004 2008 Prodromos y Fenotipo extendido
  • 24. Hallazgos en Pr ó dromos y Fenotipo Extendido en Esquizofrenia <ul><li>Área importante de investigaci ón neurobiológica. </li></ul><ul><li>Riesgo Aumentado 400 veces mayor. </li></ul><ul><li>Función presináptica dopaminérgica alterada en grupos de riesgo aumentado </li></ul><ul><li>Suceptibilidad + Ambiente = Psicosis </li></ul>Howes OD, Kapur S: Schizophr Bull 35:549-562, 2009
  • 25. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Zea-Ponce Y, et al.: Biol Psychiatry 55:1001-1006, 2004. p = 0.03
  • 26. Huttunen J, Heinimaa M, Svirskis T, et al.. Biol Psychiatry 63:114-117, 2008. .009 7.706 1.90E-03 9.05E-03 (+22.0%) 1.51E-03 7.42E-03 Caudado (d) .009 7.700 1.95E-03 8.71E-03 (+24.1%) 1.59E-03 7.02E-03 Caudado (I) .016 6.531 2.24E-03 9.63E-03 (+21.6%) 1.60E-03 7.92E-03 Putamen (d) .063 3.719 2.11E-03 9.21E-03 (+15.1%) 1.49E-03 8.00E-03 Putamen (I) Sig F SD Ki SD Ki Regi ón ANOVA FDR Control
  • 27. Pr ó dromos Kapur S, Mizrahi R, Li M: Schizophr Res 79:59-68, 2005.
  • 28. <ul><li>Periodo prolongado de tiempo </li></ul><ul><li>S íntomas atenuados </li></ul><ul><li>Dificultades en la función </li></ul><ul><li>Precede el primer episodio psicótico </li></ul>Yung AR, Yuen HP, McGorry PD, et al.:. Aust N Z J Psychiatry 39:964-971, 2005. DEFINICI ÓN
  • 29. IMPORTANCIA <ul><li>Intervenir </li></ul><ul><li>Aminorar, Retrasar, Prevenir </li></ul><ul><li>Reducir incapacidad, prevalencia, costos, e incidencia. </li></ul>McGorry PD, Yung A, Phillips L:. Schizophr Res 51:17-29, 2001.
  • 30. 1986 1997 Receptores Dopamin érgicos 1996 1998 Secreci ón Dopaminérgica 1994 2004 Funci ón dopaminérgica presináptica y dopaminérgia sináptica 2004 2008 Prodromos y Fenotipo extendido 2009
  • 31.  
  • 32. Objetivo <ul><li>Investigar el sistema dopaminérgico estriatal en un grupo de pacientes que cumplen con los criterios operacionales de estado mental en riesgo (ARMS) y compararlo con pacientes con esquizofrenia y voluntarios sanos. </li></ul>
  • 33. Hip ótesis <ul><li>Existe aumento en la actividad dopamin ér g ica estriatal en sujetos con pr ód omos de esquizofrenia aunque no manifiesten aun psicosis. Y la magnitud del incremento se asocia con la severidad de los s ín tomas prodr ómi cos y las dificultades neurocognitivas. </li></ul>
  • 34. Tipo de est udio <ul><li>No experimental, Comparativo, Transversal </li></ul><ul><li>Los autores los consideran un estudio de casos y controles </li></ul>
  • 35. Familiar de primer grado con enfermedad psic ótica o bipolar que presenta deterioro en la función global Gente joven que experimenta cambios inusuales o infrecuentes en la conducta, el pensamiento y la percepción. ARMS n = 24 Pacientes con esquizofrenia según DSM IV n = 7 Sujetos sanos seg ún SCID n = 12
  • 36. Metodolog ía CAARMS PANSS HAM-D HAM-A INTELIGENCIA PREMORBIDA F VERBAL F FONOL ÓGICA CONTROLES n = 12 ESQUIZOFRENIA n = 7 PR ÓDROMOS N = 24 PET
  • 37. PET L - DOPA 150 MG ENTACAPONE 400 MG 1 HORA 18 F _ dopa 30 SEGUNDOS
  • 38. IMAGENES 30 SEGUNDOS (1) 60 SEGUNDOS (4) 120 SEGUNDOS (3) 180 SEGUNDOS (3) 300 SEGUNDOS (15) RECONSTRUCCI ÓN CON ALGORITMO DE RECONSTRUCCIÓN TRIDIMENSIONAL An álisis de Imágenes
  • 39. <ul><li>Regiones estandarizadas del Montreal Neurologic Institute Brain Database </li></ul><ul><li>Cerebelo como regi ón de referencia </li></ul><ul><li>Se delineo el núcleo estriado (ROI) </li></ul>McGowan S, Lawrence AD, Sales T, et al. Arch Gen Psychiatry 61:134-142, 2004.
  • 40.  
  • 41. ANALISIS DE REGIONES DE INTERES CIEGO A GRUPO ESTRIADO L ÍMBICA ASOCIATIVA SENSOMOTORA SUBREGIONES
  • 42. Martinez D, Slifstein M, Broft A, et al.:. J Cereb Blood Flow Metab 23:285-300, 2003. Putamen Postcomisural Estriado Sensorimotor Caudado postcomisural Caudado dorsal precomisural Putamen dorsal precomisural Estriado Asociativo Estriado Ventral Estriado Limbico
  • 43. <ul><li>Resultados </li></ul>
  • 44. * p = < 0.05 Media (DS) .8 0.3 103.6 (13.0) 99.9 (15.0) 102.2 (8.0) NARTS .02 4.4 8.4 (12.5) 11.5 (11.5) 1.0 (1.3) HAM - A .008 5.4 9.3 (12.3) 9.0 (7.8) 0.7 (1.09 HAM - D .02 4.0 28.6 (17.0) 24.7 (9.0) 16.5 (1.0) PANSS G <.007 13.0 16.1 (10.0)* 10.0 (5.0) 7.2 (1.0) PANSS N <.001 12.0 17.0 (7.0)* 12.5 (4.0) 7.2 (1.0) PANSS P .002 7.6 61.7 (31.0) 47.2 (16.0) 30.9 (1.0) PANSS T <.001 16.0 10.9 (8.0) 7.8 (4.0) 0.8 (2.0) CAARMS P <.001 13.0 49.6 (41.0) 37.9 (22) 2.1 (3.0) CAARMS T P Efecto de Grupo Esquizofrenia (n = 7) ARMS (n = 24) Control (n = 12) Medida
  • 45. b p<.05 control vs ARMS C p<.05 control vs esquizofrenia d p<.005 control vs esquizofrenia 0.0165 (0.0020) 0.0162 (0.0019) 0.0154 (0.0018) Sensomotora 0.0143 (0.0018) 0.0152 (0.0013) 0.0140 (0.0027) L ímbica 0.0156 (0.0012) d 0.0147 (0.0011) b 0.0137 (0.0012) Asociativa 0.0157 (0.0013) c 0.0151 (0.0012) b 0.0142 (0.0012) Estriado Esquizofrenia ARMS Control Regi ón Media valor Ki (DS), min -1
  • 46. r = 0.48 p = .02
  • 47. r = 0.52 p = .02
  • 48. Discusi ón <ul><li>La captura del radiomarcador se relaciona con la severidad de s íntomas prodrómicos y con las dificultades neuropsicológicas. </li></ul><ul><li>Actividad dopaminérgica elevada como relacionarse con incremento en la vulnerabilidad a psicosis. </li></ul>
  • 49. Debilidades <ul><li>Delineamiento de áreas funcionales basado en investigaciones animales. </li></ul><ul><li>Investigaciones previas no han utilizada subdivisiones estriatales funcionales y esto limita la comparaci ón. </li></ul><ul><li>Los resultados de estudios de PET son inferidos mas que una medida directa. </li></ul>
  • 50. Conclusiones <ul><li>Se concluye que la funci ón dopaminérgica estriatal puede ser un objetivo prometedor para el futuro desarrollo de fármacos en el tratamiento de los trastornos psicóticos </li></ul><ul><li>Probable endofenotipo </li></ul>
  • 51. Gracias [email_address]

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