Sb 090306 Sildenafil Treatment of Women With Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction

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Sesión Bibliográfica del Instituto Nacional de Psiquiatría (México)
9 de marzo del 2009
JAMA. 2008;300(4):395-404. "Sildenafil Treatment of Women With Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction"

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  • Hola, daremos inicio a la presentación que coordina el Dr. Alejandro Nenclares
  • Sb 090306 Sildenafil Treatment of Women With Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction

    1. 1. Sesión Bibliográfica 6-marzo-2009 Coordinador: Dr. Alejandro Nenclares Presenta: Dra. Evelyn Rodríguez Estrada
    2. 2. Contenido <ul><li>Depresión y disfunción sexual (DS) </li></ul><ul><li>Disfunción sexual con IRS </li></ul><ul><li>Neurobiología de la función sexual </li></ul><ul><li>Estrategias de manejo de DS </li></ul><ul><li>Inhibidores de 5-PDE y DS femenina </li></ul><ul><li>Presentación de Artículo </li></ul>
    3. 3. Depresión <ul><li>Prevalencia en México de 4.5% </li></ul><ul><ul><li>5.8% ♀/ 2.5%♂ </li></ul></ul><ul><li>Disfunción sexual en depresión: </li></ul><ul><ul><li>Estimados de 25 - 47% y hasta 70%. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Deseo sexual 50% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Orgasmo 15% </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hipofunción eje HHG (secreción pulsátil de GnRH) </li></ul></ul>Baldwin D.S. British Medical Bulletin , 2001. Baldwin DS , Journal of Psychopharmacology 1996. Belló, M. Salud Publica Mex 2005.
    4. 4. Farmacoepidemiología <ul><li>Los ISRS son los antidepresivos más utilizados a nivel mundial. </li></ul><ul><ul><ul><li>(AD Duales sumar 13-17%) </li></ul></ul></ul>56% Países Bajos (Harm y cols, 2001) 45% Francia (Olié y cols, 2002) 63% Italia (Poluzzi y cols, 2004) 65% USA (Pirraglia y cols, 2003) 68% Lituania (Kadusevicius y cols, 2006) 70% México, (Vázquez-Estupiñán y cols, 2008) 77% España (Ubeda y cols, 2007) 77% Asia (Uchida y cols, 2007) 15% Alemania (Ufer y cols, 2007) ISRS
    5. 5. DS asociada a IRS Montejo, A. Journal of Clinical Psychiatry , 2001. Pacientes con DS <ul><li>Efectos colaterales </li></ul><ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nausea, vomito y diarrea </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Neurológicos </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cefalea </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Nerviosismo/ansiedad </li></ul></ul><ul><ul><li>Disfunción sexual </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retardo orgasmo/anorgasmia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminución lubricación vaginal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminución sensibilidad clitoridiana y genital. </li></ul></ul></ul>Stevenson R, Canadian Journal of Psychiatry, 2004. <ul><li>Montejo y cols, 2001 </li></ul><ul><li>Incidencia de DS por AD </li></ul><ul><li>Prospectivo, multicéntrico. </li></ul><ul><li>1022 pacientes externos </li></ul><ul><li>Cuestionario de DS asociada a medicamentos psicotrópicos. </li></ul><ul><li>Función sexual premórbida normal </li></ul>57.7 161 24.5 166/113 279 Fluoxetina 62.3 48 115.7 33/44 77 Fluvoxamina 62.9 100 90.4 96/63 159 Sertralina 67.3 37 159.5 30/25 55 Venlafaxina 70.7 147 23.4 137/71 208 Paroxetina 72.7 48 28.7 36/30 66 Citalopram % N Dosis media (mg) ♀ /♂ N
    6. 6. DS asociada a IRS <ul><li>Nafziger y cols, </li></ul><ul><li>Sujetos sanos </li></ul><ul><li>10♀ y 10 ♂ </li></ul><ul><li>12 semanas sin tx </li></ul><ul><li>4 semanas con 150 mg fluvoxamina </li></ul><ul><li>Evaluaciones quincenales </li></ul>Nafziger, A. Journal of Clinical Psychiatry 1999. N=4 N=7 20% 35%
    7. 7. DS asociada a IRS <ul><li>Interacciones multisistémicas </li></ul><ul><ul><li>Centrales </li></ul></ul><ul><ul><li>Periféricas </li></ul></ul><ul><li>No se comprenden en su totalidad </li></ul>
    8. 8. Ciclo de Respuesta Sexual <ul><li>Observación directa de 10,000 orgasmos. </li></ul><ul><li>694 sujetos. (18-89 años) </li></ul><ul><li>Observaciones clínicas y mediciones de laboratorio. </li></ul><ul><li>Mediciones fisiológicas . </li></ul>Masters y Johnson, 1966.
    9. 9. Neurobiología Central de la FS 5-HT Clayton, A. Psychiatric Clinics of North American, 2003. Kaplan, 1979 subjetiva Ciclo de Respuesta Sexual Deseo sexual Orgasmo Excitación Norepinefrina Estrógenos (permisivo) Testosterona (iniciar) Prolactina Oxitocina Dopamina Progesterona (receptividad) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (-) (-)
    10. 10. Neurobiología periférica de la FS Clayton, A. Psychiatric Clinics of North American, 2003. Gónadas Estrógenos Progesterona Testosterona Tejido Clítoris Sensación Vasocongestión 5-HT (-) Fibras colinérgicas (+) Prostaglandina E (+) 5-HT Oxido nítrico (NO) 5-HT 2A NE (+) (+) (+) (-) (-)
    11. 11. Impacto de DS en apego a tratamiento Montejo, A. Journal of Clinical Psychiatry , 2001. 38.3% 27.2% 34.5% Aceptan con objeción Buena tolerabilidad Inaceptable
    12. 12. Estrategias de manejo <ul><li>Esperar a remisión espontánea </li></ul>Clayton, A. Journal of Clinical Psychiatry 2006. <ul><li>Ajuste de dosis </li></ul><ul><li>Drug holidays </li></ul><ul><li>Cambio de medicamento </li></ul><ul><ul><li>IRS  IRS 10% </li></ul></ul><ul><li>Estrategias no farmacológicas. </li></ul><ul><li>Tratamientos adyuvantes </li></ul><ul><li>Antagonistas de receptores  2 adrenérgicos (yohimbina) </li></ul><ul><li>Antagonistas de receptores 5-HT 2 y 5-HT 3 (ciproheptadina) </li></ul><ul><li>Agentes dopaminérgicos (amantadina) </li></ul><ul><li>Inhibidores de la 5-PDE </li></ul>DS con IRS Seguimiento a 6 meses 79.1% sin cambio 11.2% mejoría parcial 9.7% remisión Montejo, A. Journal of Clinical Psychiatry , 2001.
    13. 13. Inhibidores de 5-PDE Rosen RC, Annual Review of Sexual Research , 2002. Vardenafil (Levitra®) Tadalafil (Cialis®) Sildenafil (Viagra®) Inh. 5-PDE 0.9 nM 0.7 nM 3.5 nM CI 50 4.5 horas 17.5 horas 3.7 horas T ½ 40 min. 2 hrs. 1 hr. C max
    14. 14. Mecanismo de acción sildenafil
    15. 15. Sildenafil y DS femenina Mejoría significativa en congestión vaginal. Sin diferencias en subjetivo. Pletismografía vaginal, excitación subjetiva. Sildenafil 50mg Placebo Placebo controlado, cruzado. En laboratorio. N=12 (pre-m, SIN DS) Laan (2002) Sin diferencia significativas en ninguna medida. Cuestionarios validados (SFQ) Eficacia global Sildenafil 10-100mg Placebo Placebo controlado. Dosis flexible N=583 (pre y post-m con estrógenos normales) Basson (2002) Mejoría significativa en mediciones. Fisiológicas y subjetivas. Sildenafil 100mg Abierto en casa y laboratorio. N=48 (Mujeres post-m con T. de la excitación) Berman (2001) Mejoría significativa en excitación subjetiva y fisiológica. Pletismografía vaginal y medidas subjetivas. Sildenafil 50mg Placebo Placebo controlado, cruzado. En laboratorio. N=19 (pre-m. con lesión medular) Sipski (2000) Resultados Medidas Dosis Diseño Sujetos Autor
    16. 16. Sildenafil y DS femenina 69% mejoría en funcionamiento sexual ASEX Sildenafil 50 y 100mg Abierto Dosis flexible N=14 (9 ♂ y 5 ♀) DS sec. a AD Fava (1998) 7 mujeres reportaron mejoría total y 1 mejoría parcial Reporte verbal, subjetivo. Sin evaluación clinimétrica validada. Sildenafil 50 y 100mg Abierto. Dosis flexible. N=9 DS sec.a AD Nurnberg (1999) Resultados Medidas Dosis Diseño Sujetos Autor
    17. 17. Tratamiento con sildenafil en mujeres con disfunción sexual asociada a uso de antidepresivos Un Ensayo Controlado Aleatorizado JAMA . 2008;300(4):395-404
    18. 18. Diseño <ul><li>Multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado. </li></ul><ul><li>Duración: 8 semanas. </li></ul>Objetivo <ul><li>Comparar la eficacia de sildenafil vs placebo en la DS asociada a uso de IRS en mujeres con TDM en remisión </li></ul>
    19. 19. Protocolo de estudio
    20. 20. Sujetos Septiembre 2003 a enero 2007 7 centros médicos de USA Criterios DSM-IV Depresión en remisión DS por 4 semanas Tratamiento con IRS Mujeres premenopáusicas de 18 a 50 a ños Ham-D < 10 puntos Ham-A < 10 puntos 8 semanas (dosis estable de 4 semanas)
    21. 21. Sujetos Anorgasmia Retraso significativo en el orgasmo con la masturbación o el coito Inhabilidad de tener o mantener una lubricación adecuada o dilatación vaginal hasta terminar la actividad sexual Criterios DSM-IV
    22. 22. Sujetos Cambios mayores en relaciones Uso de medicamentos en investigación (3 m) Uso de otros tratamientos para tratar DS Pareja sexual con tratamiento para DS Cambio de antidepresivo o dosis prescrita Criterios DSM-IV Otros criterios Exclusión Ginecológicos Deformidad anatómica genital Histerectomía Hormonoterapia Embarazo Lactancia MPF no verificable DOC CaCu Dispareunia Deficiencia clínica de estrógenos DS situacional Amenorrea > 1 año Salud general Actividad sexual regular previa al tx AD (2 v/m) Actividad sexual 1 v/sem durante estudio FS satisfactoria previa a tx AD Cardiovasculares Enfermedad cardiovascular Cardiopatía no controlada Arritmia o IAM en 6 meses ACV Uso de Nitratos Retinopatía proliferativa Diabetes Mellitus T/A <90/50 o >170/100 Psiquiátricos Disfunción sexual no asociada a IRS Inicio de EDM Trastorno psiquiátrico no controlado Dependencia o abuso de alcohol y otras sustancias en los últimos 12 meses. Otros
    23. 23. 32 criterios inclusión 10 no desearon participar 3 otras razones médicas Historia sexual detallada FUM T/A EKG 12 derivaciones QS básica Exámen pélvico con DOC CaCu Testosterona total y libre TSH, T4 FSH, LH Prolactina Cortisol Progesterona Estradiol SHBG Conteo medicamento Clinimetría Signos vitales Tratamiento antidepresivo PIE 145 mujeres valoradas para elegibilidad 45 excluidas 100 mujeres 2 excluidas 98 pacientes aleatorizadas 49 placebo 49 sildenafil Inicio Semana 2 Semana 4 Semana 8
    24. 24. Indicaciones para pacientes: Una toma por día Dosis flexible: 50-100mg sildenafil. Intentar tener actividad sexual 1 vez por semana Escribir diario
    25. 25. 9 falta eficacia 3 perdidas en seguimiento 4 falta eficacia 6 perdidas en seguimiento 49 placebo 49 sildenafil 39 completaron (79.6% ) 37 completaron (75.5% ) 12 descontinuaron 10 descontinuaron 49 pacientes incluidos para análisis 77.6%
    26. 26. Instrumentos de evaluación
    27. 27. Instrumentos de evaluación Deseo, excitación, lubricación, habilidad alcanzar orgasmo y satisfacción global. NR 5 items Hetero-aplicable (para este estudio) UNM-SFI Standart clinimétrico para medir severidad y respuesta antidepresiva. 0.82 17 items Hetero-aplicable HAM-D Deseo, excitación subjetiva, lubricación, habilidad de alcanzar el orgasmo y satisfacción del orgasmo. 0.9055 5 items Auto-aplicable ASEX Deseo, excitación subjetiva, lubricación, orgasmo, disfrute dolor, pareja 0.65 a 0.91 34 items en 7 dominios Auto-aplicable Tipo Likert SFQ-FSD Severidad global Respuesta < 3 0.66 a 0.81 1 pregunta Hetero-aplicable CGI-SF Evalúa  Items Aplicación Escala
    28. 28. Análisis de datos
    29. 29. Análisis de datos <ul><li>SAS versión 9.1.3 </li></ul><ul><li>Variables demográficas y valores basales </li></ul><ul><ul><li>Prueba de X2 y prueba de Fisher. </li></ul></ul><ul><li>Características basales y la calificación final en CGI-S </li></ul><ul><ul><li>Prueba de t de Student para muestras independientes </li></ul></ul><ul><li>Variables categóricas </li></ul><ul><ul><li>Prueba de X2 </li></ul></ul>
    30. 30. Análisis de datos <ul><li>Intento de tratar (intent to treat) </li></ul><ul><li>Análisis de todas las variables: Última observación llevada hacia delante (LOCF) </li></ul><ul><li>Resultados confirmados con: </li></ul><ul><ul><li>ANCOVA y suma de rangos de Wilcoxon para análisis primarios . </li></ul></ul><ul><li>Significancia  ≤ 0. 05 </li></ul>
    31. 31. Resultados
    32. 32. Datos demográficos 0.36 37.4 (6.6) 36.1 (7.6) Edad media (DE) 0.11 46 (93.4) 41 (83.7) Casada/pareja 0.78 8 (16.3) 7 (14.3) Fumadora 0.56 47 (95.9) 48 (98.0) Dx primario de TDM 0.53 19 (38.8) 16 (32.7) ACO 0.10 38 (77.6) 44 (89.8) Premenopausica 0.97 43 (87.8) 42 (85.7) > Educaci[on Preparatoria 0.40 40 (81.6) 43 (87.8) Consumo de OH P Sildenafil (n=49) Placebo (n=49) No. (%)
    33. 33. Datos demográficos 0.15 24.6 (31.6) 34.7 (37.1) Intentos Exitosos (%) 0.92 6.0 (4.8) 6.1 (5.6) Intentos sexuales totales (DE) 1.00 34/34 (100) 41/42 (97.6) Retardo orgasmo (%) 0.15 14 (28.6) 8 (16.3) Anorgasmia (%) 0.44 41 (83.7) 38 (77.6) Excitación (%) >0.99 43 (87.8) 43 (87.8) Deseo sexual (%) 0.21 3.0 (0.7) 2.8 (0.7) Media Problemas sexuales (DE) P Sildenafil (n=49) Placebo (n=49)
    34. 34. Datos demográficos 0.62 29.3 (356) 25.8 (33.8) Uso AD meses >0.99 6 (12.2) 6 (12.2) Citalopram >0.99 9 (18.4) 10 (20.4) Sertralina >0.99 1 (2.0) 0 (0.0) Clomipramina 0.40 12 (24.5) 16 (32.7) Fluoxetina 0.20 10 (20.4) 2. (4.1) Paroxetina >0.99 0 (0.0) 1 (2.1) Fluvoxamina 0.44 7 (14.3) 8 (16.3) Escitalopram 0.50 4 (8.2) 6 (12.2) Venlafaxina P Sildenafil (n=49) Placebo (n=49) IRS No.(%)
    35. 35. 0.56 8.47 (2.13) 8.10 (1.63) 4-12 T4 0.32 2.02 (1.4) 1.68 (0.99) 0.5-4.7 TSH 0.42 1.29 (0.74) 1.18 (0.77) 0.4-3.1 Test. Libre 0.91 26.77 (12.59) 32.2 (33.47) 5-63 Test. Total. 0.47 85.95 (76.94) 67.45 (49.42) 21-139 SHBG 0.31 13.26 (5.38) 13.21 (8.47) 1.4-23.1 Prolactina 0.46 1.18 (3.16) 0.38 (0.16) <0.2 Progesterona 0.47 8.12 (12.51) 6.95 (5.83) 1.0-8.2 LH 0.45 7.53 (3.9) 8.91 (7.95) 2.8-8.9 FSH 0.94 68.23 (52.73) 66.93 (56.08) <20-60 Estradiol 0.45 13.62 (8.11) 11.4 (4.9) 5-25 Cortisol P Sildenafil N=49 Placebo N=49 Rango Normal
    36. 36. Resultados <ul><li>El 73% de las mujeres que tomaron placebo y el 28% de las mujeres que tomaron sildenafil no reportaron mejoría en la CGI-SF. </li></ul>0.03 0.6 (0.3 a 0.8) 3.2 (1.4) 4.8 (0.7) 3.8 (1.2) 4.7 (0.9) ITT-BCF 0.86 0.2 (-1.6 a 1.9) 4.0 (3.5) 4.1 (3.5) 3.9 (3.6) 4.1 (2.5) HAM-D 0.001 0.8 (0.6 a 1.0) 2.8 (1.1) 4.8 (0.7) 3.6 (0.9) 4.7 (0.9) ITT P Media (IC 95%) Final Base Final Base media (DE) CGI-S Placebo Sildenafil Cambio línea de base
    37. 37. 0.21 0.5 (-0.3 a 1.3) 14.1 (1.9) 13.8 (2.4) 13.9 (1.8) 14.1 (1.6) Dolor 0.01 2.1 (0.5-3.6) 8.6 (3.9) 5.9 (3.4) 8.6(3.0) 7.9(2.9) Orgasmo 0.05 2.4 (0.01 a 4.73) 18.0 (5.7) 13.0 (5.2) 16.9 (5.4) 14.3 (5.5) Disfrute 0.20 0.6 (-0.3 a 1.5) 6.2(2.2) 4.9 (1.7) 5.6(2.3) 4.9(2.0) Lubricación 0.24 1.1 (-0.8 a 2.9) 10.3 (4.2) 7.1 (3.6) 10.4 (4.2) 8.4(3.4) Ex-sub 0.007 0.9 (0.3 a 1.6) 8.2 (1.6) 7.0 (1.9) 7.9(2.0) 7.5(2.0) Pareja 0.22 1.4 (-0.9 a 3.8) 17.3 (5.1) 13.0 (4.7) 16.4 (5.2) 13.6 (4.7) Deseo P Media (IC 95%) Final Base Final Base media (DE) SFQ (dominios) Placebo Sildenafil Cambio línea de base
    38. 38. 0.06 1.5 (-0.1 a 3.1) 19.5 (4.6) 22.9 (3.5) 20.0 (4.2) 21.9 (3.6) Total 0.01 0.5 (0.1 a 1.0) 4.3 (1.2) 5.2 (0.8) 4.5 (1.1) 3.8 (0.8) Habilidad Orgasmo 0.05 0.6 (0.0 a 1.3) 3.6 (1.4) 4.5 (1.5) 3.8 (1.3) 4.0 (1.4) Satisfacción orgasmo 0.64 0.1 (-0.3 a 0.5) 3.3 (1.1) 3.8 (1.1) 3.5 (1.3) 3.9 (1.1) Lubricación 0.81 0.0 (-0.4 a 0.5) 4.1 (1.1) 4.5 (0.9) 4.1 (1.1) 4.5 (1.0) Ex-sub 0.40 0.2 (-0.2 a 0.6) 4.2 (1.2) 4.9 (1.2) 4.2 (1.2) 4.7 (1.1) Deseo P Media (IC 95%) Final Base Final Base media (DE) ASEX Placebo Sildenafil Cambio línea de base
    39. 39. 0.06 2.3 (-1.6 a 1.9) 20.2 (6.4) 25.2 (4.7) 22.0 (6.1) 24.8 (5.6) Total 0.01 0.7 (0.1 a 1.3) 4.6 (1.6) 5.9 (1.1) 5.0 (1.4) 5.6 (1.2) Habilidad Orgasmo 0.07 0.6 (-0.03 a 1.2) 4.0 (1.5) 5.1 (1.2) 4.4 (1.5) 4.9 (1.3) Satisfacción general 0.32 0.3 (-0.3 a 0.8) 3.4 (1.4) 4.1 (1.4) 3.9 (1.6) 4.3 (1.5) Lubricación 0.61 0.2 (-0.5 a 0.8) 4.3 (1.5) 5.0 (1.4) 4.4 (1.5) 5.0 (1.4) Ex-sub 0.18 0.4 (-0.2 a 1.0) 4.1 (1.5) 5.1 (1.3) 4.3 (1.6) 5.0 (1.7) Deseo P Media (IC 95%) Final Base Final Base media (DE) UNM-SFI Placebo Sildenafil Cambio línea de base
    40. 40. 0.01 8.83 (2.15) 7.75 (1.44) 4-12 T4 0.58 1.78 (1.15) 1.92 (1.29) 0.5-4.7 TSH 0.01 1.44 (0.76) 1.04 (0.69) 0.4-3.1 Test. Libre 0.99 29.41 (17.88) 29.43 (30.83) 5-63 Test. Total. 0.60 80.64 (77.44) 73.07 (50.93) 21-139 SHBG 0.64 12.87 (5.45) 13.59 (8.35) 1.4-23.1 Prolactina 0.13 1.17 (3.19) 0.41 (0.3) <0.2 Progesterona 0.39 6.62 (9.91) 8.45 (9.58) 1.0-8.2 LH 0.18 7.3 (3.77) 9.11 (7.89) 2.8-8.9 FSH 0.40 62.62 (49.45) 72.44 (58.4) <20-60 Estradiol 0.30 13.3 (7.97) 11.77 (5.34) 5-25 Cortisol P Con Respuesta N=52 Sin Respuesta N=46 Rango Normal
    41. 41. 0.84 12(24) 6(12) Otros 0.65 3(6) 2(4) Mareo 0.01 1(2) 8(16) Nauseas 0.65 2(4) 3(6) Diarrea 0.17 4(8) 1(2) Insomnio 0.31 1(2) 3(6) Ansiedad/intraquilidad 0.17 4(8) 1(2) Palpitaciones <0.001 18(37) 3(6) Congestión nasal 0.03 7(14) 1(2) Alteraciones visuales <0.001 12(24) 0 Ruborización 0.01 6(12) 0 Dispepsia 0.09 21(43) 13(27) Cefalea 104 55 Total P Sildenafil (N=49) Placebo (N=49)
    42. 42. Discusión <ul><li>Fortalezas </li></ul><ul><ul><li>Primer ensayo clínico aleatorizado en mostrar mejoría en DS femenina secundaria a uso de AD. </li></ul></ul><ul><li>Deficiencias </li></ul><ul><ul><li>Dosis flexible sildenafil. </li></ul></ul><ul><ul><li>No generalizable a todas las mujeres. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ausencia medición fisiológica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Método de recolección: mujeres motivadas a mejorar. </li></ul></ul><ul><ul><li>Seguimiento a 8 semanas. </li></ul></ul>
    43. 43. Conclusiones <ul><li>Sildenafil como opción terapéutica. </li></ul><ul><li>(Cautela con los resultados) </li></ul>OMS <ul><li>El apego al tratamiento es primordial para evitar recaídas. </li></ul><ul><li>Buscar alternativas terapéuticas para tratar la disfunción sexual no tolerada por los pacientes. </li></ul>Esporádico 16% Interrogatorio 53% Para el año 2020 el TDM será la segunda causa de incapacidad a nivel mundial.
    44. 44. Gracias

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