Efecto del estrés en la síntesis de neuroesteroidesDra. Erika Estrada-CamarenaLaboratorio de Neuropsicofarmacología

ANSIEDAD Y DEPRESIÓNla depresión es uno de los trastornos psiquiátricos que más afecta el desempeño laboral seguido por otros padecimientos como la ansiedad generalizada (Lara-Muñoz et al 2007).Las mujeres mas vulnerables (Bello et al 2005).los trastornos psiquiátricos aumentan en ciertos periodos de la vida reproductiva, ya sea que los trastornos aparezcan o sean la exacerbación de otro existente (Grigoriadis y Robinson 2007).

Síntomas de SPM vs TDPMFatigadificultad para dormir trastornos estomacales, hinchazón, constipación o diarreadolores de cabeza cambios en el apetito dolor en las articulaciones o los músculos tensión, irritabilidad o ataques de llanto ansiedad depresión dificultades para concentrarse o recordar cosas. Diagnostic and Statistical Manual & Mental Disorders (4th ed)

Fatiga

dificultad para dormir

trastornos estomacales, hinchazón, constipación o diarrea

dolores de cabeza

cambios en el apetito

dolor en las articulaciones o los músculos

tensión, irritabilidad o ataques de llanto

ansiedad

depresión

dificultades para concentrarse o recordar cosas.

DATOS ESTADÍSTICOSSPM = 5 % al 8% (Eriksson y cols. 2008)o 30% (Girdler et al 2007). TDPM= 3% (Bäckström et al 2003). SPM+depresión post-parto+perimenopausia= mas de 20 años de calidad vida deficiente (Bäckström et al 2003; Girdler et al 2007; N-Wihlbäck et al 2006).

TXISRSanálogos a la progesterona (Ericksson et al 2008; Rapkin y Winer 2008).análogos de la hormona liberadora de Gonadotrofinas y la ooforectomía(Bäckström et al 2003). En México:Sertralina intermitente (Flores et al 2003)la terapia hormonal con un progestágeno (Contreras et al 2006).40 % de mujeres con TDPM no responde a los ISRS y Tx hormonal empeora su condición (Halbreich 2007; N-Wihlbäck et al 2006).

ETIOLOGÍA DEL SPMfactores hormonales: caída brusca de progesterona y sus metabolitos (Bäckström et al 2003). Abstinencia a neuroesteroidesalteraciones en el funcionamiento del HHA (Girdler et al 2001; 2007; Roca et al 2003)Hiper-activación crónica Hipoactivaciónel funcionamiento del sistema GABAérgico (Smith et al 2003)Cambios en la expresión del receptor y de subunidades

¿CÓMO LOS NEUROESTEROIDES REGULAN LA RESPUESTA AL ESTRÉS?la progesterona y sus metabolitos 3α, 5α-reducidos son el mecanismo homeostático que restaura la función del sistema GABAérgico y del HHA

ESTRÉS AGUDO- ALLO--(Patchev et al., 1994; Engel y Grant, 2001; Frye et al., 2007; Klatzkin et al., 2006; modficado de Gunnar y Quevedo, 2007),

Neuroesteroidesy estrés agudoBarbaccia et al 1997

Las alteraciones en este mecanismo puede ser importante en la etiología de los trastornos psiquiátricos.La activación prolongada de mecanismo homeostático desregulación del HHA y disminuye la sensibilidad del receptor GABAA (Girdler et al 2007)

ESTRÉS CRÓNICO Y NEUROESTEROIDESaltera la expresión del receptor GABAAde las subunidades GABAAinsensibilidad del receptorPredisposición a los efectos negativos del estrés (Sundström-poromaa et al 2003)Pibiri F et al. PNAS 2008;105:5567-5572

El aumento de neuroesteroides y la inhibición del HHA parece estar atenuada en mujeres con TDPM (NWihlbäck et al 2006; Girdler et al 2007) y en roedores a los que se les induce el síndrome de abstinencia a progesterona (Laconi et al 2001; Smith et al 1998). en pacientes deprimidos se reporta que el estrés crónico disminuye los niveles plasmáticos de neuroesteroides (Romeo et al 1998; Uzunova et al 1998).

Ratas WKYCepa desarrollada a partir de la Wistar y cepa control de la SHR.(Okamoto y Aoki, 1963)Considerada un modelo genético de ansiedad y depresión. (Paré 1989; Paré y Redei 1993)Animales hiper-reactivos al estrés. (Lahmame et al., 1997).Paré et al., 1992, 1993, 1994; Lahmame et al., 1997; López-Rubalcava et al. 2000; Rittenhouse et al., 2002.

WKY, ¿ MAYOR VULNERABILIDAD AL ESTRÉS?Pearson et al, Neuropsychopharmcology 31:2449-2461, 2006

MODELO DE FSTTomado de Cryan et al, TIPS 2005

Diferencia en los niveles de desesperanza conductual a lo largo del ciclo estral entre ratas Wistar y WKY.AlopregananolonaDIESTRO1 DIESTRO2 PROESTRO ESTRO(Cilia-García et al., en preparación.

WKY y esteroides neuroactivos

FST Y ALOWistarWKY* Inmovilidad Nado EscalamientoInmovilidad Nado EscalamientoMedia ± ee. (n=10-12). ANOVA de dos vías. Prueba de Student-Newman-Keuls *p<0.05.

Biosíntesis deneuroesteroides. Uzunova V et al. PNAS 1998;95:3239-3244

ENZIMASAnova de dos vías, Student-Newman Keuls, * p < 0.01 vs CTL o Wistar

Expresión de CRH en el PVNAnova de dos vías, Student Newman Keuls *p< 0.01 vs CTL o Wistar

Expresión de AVP en el PVNAnova de dos vías, Student Newman Keuls *p< 0.01 vs CTL o Wistar

Expresión de CRH en Amígdala Anova de dos vías, Student-Newman Keuls, * p < 0.01 vs CTL o Wistar

CONCLUSIONESEl efecto protector de los esteroides neuroactivos (protectores naturales) no se observa en WKYLa síntesis de neuroesteroides podría estar disminuída. Hiperactivación del eje HHACambios en la sensibilidad de GABA

COLABORADORESLab Neurofisiologia Molecular, INPRF. Dra Patricia de Gortari Quim Isabel Amaya Guerrero Lab Psicofarmacología, CINVESTAV- Sede SurDra Carolina López-RubalcavaM en C Adriana Pedraza CastroLab Neuropsicofarmacología, INPRF.Med Cirujano Gabriel Chavez Dozal Biol Marcela Cilia GarcíaPas de Psicol. Montserrat Osorno LlanosMVZ Silvia Mejía MauriesGRACIAS.......

Modulación de la influencia del medio ambiente por el genotipo molecular en los trastornos psiquiátricosDr. Carlos S. Cruz Fuentes Departamento de Genética Psiquiátrica,División de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”cruz@imp.edu.mx

¿ Que tipo de factores se proponen como causales para desarrollar de un trastorno psiquiátrico?Psicológicos Psico-Biológicos Psico-Sociales

Psiquiatría Genética Molecular 1990-2009

¿ Interacción gen -medio ambiente?

¿ Interacción vs. acción concertada gen -medio ambiente?Interacción heredabilidad -medio ambienteProgramación epigenética Correlación gen -medio ambiente rGEG X E

rGEVariantes genéticas influyen en la exposición a un medio ambiente particular e.g. Rasgos de personalidad (componente heredable) influye en la exposición a ambientes vía conducta

CUBO DE CARÁCTER (Teórico)Tomado de Cloninger CR, 1999)

CUBO DE CARÁCTER (experimental)

¿ Interacción gene -medio ambiente?Se presenta cuando la exposición a un factor ambiental de riesgo para la salud es condicional del genotipoEl genotipo modera o modula el efecto sobre la salud de la exposición de un patógeno ambiental o viceversa

¿Cuan frecuente es G X E?Genética conductual(Caspi, 1998; Plomin et al., 1988)PsiquiatríaCadoret et al., 1995; Kendler , 1995)Conclusión inicial : poco frecuente

Modelo de labilidad aditivoLi=a(Ai)+c(Ci)+e(Ei)Lengrand, LN; 2005.

¿Cuan frecuente es G X E?Selección natural opera a través de variabilidad información genética Desarrollo biológico del individuo involucra adaptaciones a cambios en medio ambienteImportante variabilidad conducta en respuestas estímulos del medio ambiente

Ejemplos de G X EMAOA modera el efecto del maltrato infantil en el ciclo de violencia5HTTLPR modera influencia de eventos estresores sobre depresiónCOMT modera riesgo a desarrollo de psicosis en el adulto contingente de uso de cannabis en adolescencia.

Influencia del estrés en la depresión: Moderación por un polimorfismo en el gen del transportador de serotonina. Caspi A, Sugden K, Moffitt, TE, y cols. Science, Jul 2003;386-389.

Argumento teórico.Los eventos de estrés crónico en la vida influyen en el curso y en el inicio de la depresión.No todas las personas que experimentan eventos estresantes en su vida se deprimen….

Argumento teórico.Sistema serotoninérgico es candidato en la depresión porque es el lugar donde actúan los medicamentos ISRS.Las asociaciones directas con el diagnóstico no han sido concluyentes totalmente.

Argumento teórico.Los ratones portadores del alelo corto en el gen 5HTT presentan mayores niveles de ACTH en respuesta al estrés que los ratones con alelo largo. Cuando no hay situaciones de estrés, no hay diferencias por el genotipo.

Argumento teórico.

Argumento teórico.Estudios de neuroimagen en humanos muestran que individuos con alelo corto en el gen de la serotonina muestran mayor actividad neuronal en la amígdala comparado a individuos con el alelo largo.

Diseño57añosCohorte 1037 niños9111315847 (82%)18 años21Dunedin, NZ3 años 26 años

Documentación de eventos estresantes a lo largo de la vida EmpleoEconomíaHogarSaludRelaciones interpersonales.No hubo diferencias por genotipo

Caspi et al., 2003

ConclusiónGen del transportador de serotonina interactúa con eventos estresantes en la vida y modula su efecto en la generación de síntomas depresivos, diagnóstico de depresión, suicidio y reporte de síntomas depresivos por un familiar cercano.

Modulación por MAOA del efecto del maltratosobre desarrollo conducta antisocial en el ciclo de violenciaCaspi et al, 2002Foley et al, 2004Haberstick et al., 2005Nilsson et al., 2005Young et al, 2006Kim-Cohen et al., 2006Widom y Brzustowicz, 2006

Moderación del efecto del uso de cannabis en la adolescencia sobre la psicosis en la edad adulta por un polimorfismo funcional en el gen de la COMT: Evidencia longitudinal de una interacción G X E . Caspi A, Moffitt, TE, y cols. Biological Psychiatry, 2005;57:1117-1127.

Argumento teórico.Los adolescentes que usan cannabis tienen un riesgo aumentado de desarrollar síntomas psicóticos que los adolescentes no usuarios. No todos los adolescentes que usan cannabis desarrollan síntomas psicóticos.

Argumento teórico (2)Asociados estadística en forma independiente de uso crónico de cannabis o de la la COMT con déficits en las funciones corticales prefrontales, como fallas en memoria y atención. El uso de cannabis y el alelo Val de la COMT están asociados con aumento de la transmisión mesolímbica de dopamina.

Conclusión

INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRÍA RAMÓN DE LA FUENTE MUÑIZInteracciones genético - ambientales en la psicopatología del adolescenteDr. Josué A. Vásquez MedinaClínica de Genética PsiquiátricaDirección de Servicio Clínicos06 DE OCTUBRE DE 2009

INTRODUCCIÓNEl entorno juega un rol determinante durante el neurodesarrollo.La mayoría de los trastornos psiquiátricos no son debido a las mutaciones en un solo gen, sino que, implican alteraciones moleculares, múltiples genes y señales que controlan su expresión.Conocer cómo el medio ambiente interactúa con los genes es pertinente para entender las enfermedades complejas.Márquez A, 2002; Ogren MP y cols., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008;47(3): 240-244; Ogren MP y cols., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008;47(4): 374-378; Tsankova N y cols., Nature Rev Neurosci, 2007;8:355-367.

INTRODUCCIÓN¿Por qué muchos trastornos psiquiátricos emergen durante la adolescencia?¿Qué es lo que sabemos acerca de la maduración cerebral en esta etapa?¿Qué evidencia tenemos de los mediadores ambientales y su interacción con los genes?¿Cuál es el rol de la experiencia social en la transformación del genotipo en fenotipo?

Experiencias tempranas y el neurodesarrolloBAJO NIVEL DELENGUETADAS(LIMPIEZA)ALTO NIVEL DELENGUETADAS(LIMPIEZA) DESARROLLO DE REACTIVIDAD AL STRESSELEVADA REACTIVIDAD AL ESTRÉS(ALTO RIESGO DE ENFERMEDAD)MODERADA REACTIVIDAD AL ESTRÉS(BAJO RIESGO DE ENFERMEDAD)Maney MJ and Szyf M., Trends in Neurosciences, 2005;28(9):456-463Meaney MJ and cols., Trends in Molecular Medicine, 2007;13(7):269-277

Experiencias tempranas y el neurodesarrolloEn animales: en la densidad neuronal y volumen celular en hipocampo del RNAm para BDNF en hipocampo subunidades del receptor NMDA liberación de acetilcolina en el hipocampo sinaptogénesis hipocampalMejor desempeño en memoria y aprendizajeMeaney, MJ et al.,J. Neurosci, 2000;20:3926–3935Szyf M et al et al., Front. Neuroendocrinol. 2005,26:139–162Weaver IC et al. J. Neurosci. 2007;27: 1756–1768Maney MJ and Szyf M., Trends in Neurosciences, 2005;28(9):456-463Meaney MJ and cols., Trends in Molecular Medicine, 2007;13(7):269-277

NATURALEZA Y CRIANZATrauma moderado en primates produce cambios bioquímicos y de conducta.Monos de madres sin alteraciones conductuales vs. monos madres ansiosas experimentales.Los monos de madres ansiosas tienen menor interacción social y se subordinan.Esta conducta aparece recién en la adolescencia.Experiencias tempranas y el neurodesarrolloRosenblum LA, Andrews MW. Influences of environmental. demand on maternal behaviour and infant development. Acta. Paediatr 1994;83 (Suppl 397):57-63

El desarrollo del cerebro:Basado en experiencias de los primeros añosDefine vías neurológicas y biológicas que afectarán al individuo a lo largo de la vidaInteracción adulto-niño:Audición Visión TactoPropiocepciónGustoOlfatoExperiencias tempranas y el neurodesarrolloNeal HalfonRosenblum LA, Andrews MW. Influences of environmental. demand on maternal behaviour and infant development. Acta. Paediatr 1994;83 (Suppl 397):57-63

Basado en experiencias de los primeros años

Define vías neurológicas y biológicas que afectarán al individuo a lo largo de la vida

Audición

Visión

Tacto

Propiocepción

Gusto

Olfato

NATURALEZA Y CRIANZASon tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental.En humanos corresponde con mayores cambios neuroplásticos cerebrales:Infancia temprana (15 meses a 4 años )Infancia tardía (6-10 años)Pubertad y adolescencia (11-18 años)Experiencias tempranas y el neurodesarrolloRosenblum LA, Andrews MW. Influences of environmental. demand on maternal behaviour and infant development. Acta. Paediatr 1994;83 (Suppl 397):57-63

Neurobiología del desarrollo6 AÑOS14 AÑOSAL NACERPeter Huttenlocher. 1979, 1987,2002.

Descripción epidemiológicaT. IMPULSOST.U.S.T. ANXIEDADT. AFECTIVOSESQUIZOFRENIAEDAD DE INICIOKessler, R. C. & Wang, P. S. The descriptive epidemiology of commonly occurring mental disorders in the United States. Annu. Rev. Public Health 29, 115–129 (2008).

TRASTORNOS EXTERNALIZADOSEn psicopatología infanto-juvenil se ha demostrado la importancia de diferenciar dos ámbitos de problemas: Los comportamientos internalizados (alteraciones y trastornos del ámbito emocional). Los comportamientos externalizados (alteraciones y trastornos del ámbito conductual).Egeland B et al. Early behavio rproblems: Pathways to mental disorders in adolescence. Dev Psychopathol. 1996; 8: 735-749.

TRASTORNOS EXTERNALIZADOSTrastorno por déficit de atención y comportamiento perturbador:Trastornos por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).Trastornos Negativista Desafiante (TND).Trastornos Disocial (TD).DSM-IV-TR (APA, 2000)

TRASTORNOS EXTERNALIZADOSEl TDAH es un trastorno de inicio temprano que afecta el neurodesarrollo.TND y el TD reflejan problemas asociados a factores temperamentales y adversidades familiares y sociales.Comorbilidad: 29% al 71%Burt SA et al. Parent-child conflict and the comorbidity among childhood externalizing disorders. Arch Gen Psychiatry. 2003 May;60(5):505-13.

El TDAH es un trastorno de inicio temprano que afecta el neurodesarrollo.

TND y el TD reflejan problemas asociados a factores temperamentales y adversidades familiares y sociales.

Comorbilidad: 29% al 71%

TRASTORNOS EXTERNALIZADOSSe ha propuesto que la comorbilidad entre estos trastornos pudiera reflejar una compleja interacción de factores de riesgo medioambientales y genéticos.Heredabilidad:TDAH: 82%TND: 61%TD: 74%Maughan B et al. Conduct disorder and oppsitional defiant disorder in a national sample: developmental epidemiology. J Child Psychol Psychiatry. 2004 Mar;45(3):609-21.Lapalme M, Déry M. Nature and severity of oppositional defiant disorder and conduct disorder as they occur together or separately in children. Can J Psychiatry. 2009 Sep;54(9):605-13. French

Se ha propuesto que la comorbilidad entre estos trastornos pudiera reflejar una compleja interacción de factores de riesgo medioambientales y genéticos.

Heredabilidad:

TDAH: 82%

TND: 61%

TD: 74%

FACTORES DE RIESGO GENÉTICO AMBIENTALESTRASTORNOS EXTERNALIZADOS: Prenatal y perinatal (DAT1, DRD4,COMT) Adversidad psicosocial:

GEN MAO ACromosoma Xp11.23-11.4Degradar (serotonina, norepinefrina y dopamina)5’ ---------- ------------ 3’R33.545A1234Polimorfismo uVNTR (30pb)Alelo 1 (baja actividad transcripcional)Alelo 3 (alta actividad transcripcional)

GEN MAO A(Caspi y cols., 2002)(Foley y cols., 2004)

ESTUDIO DE INTERACCIÓN GENÉTICO AMBIENTAL ENTRE EL POLIMORFISMO uVNTR DEL GEN DE LA MAO A, VARIABLES PSICOSOCIALES Y LA SEVERIDAD CLÍNICA EN UN GRUPO DE ADOLESCENTES CON TRASTORNOS EXTERNALIZADOSDr. John Leonardo Díaz Galvis, Dra. Nora Urraca, Dr. Lino Palacios, Dr. Carlos Cruz, Ing. José Cortés, Dr. Francisco de la Peña

Análisis de ecuaciones estructurales de las relaciones entreVariables psicosociales, genotipo y la gravedad clínicaGenotipo MAO-- 0.32Nivel socioeconómicoEdadN= 79 pacientes 14.82±1.3A. de trayectoria (R.L.M.)A. Ecuaciones estructuralesA. Factorial (V. Latentes)-- 0.340.31Integridad familiarAlcoholismo parental0.40Asistencia a escuelaF10.390.47F2Sociopatía parentalUso alcohol/drogasFactores individualesFactores familiares0.980.580.210.45Pertenencia pandillas0.41Psicopatología padres0.43F3MaltratoManifestación ClínicaAjuste del modeloc2=82.84, gl=90, p=0.691c2/gl=0.920GFI=88.2%RMSEA<0.001, P restricta=0.050.580.720.810.98GravedadComorbilidadT. ExternalizadosBPRS-C

CONCLUSIÓN:El genotipo de la MAO-A mostró un efecto de interacción genético ambiental dado por el efecto que ejerce la presencia del alelo de baja actividad de la MAO-A (Alelo1) en adolescentes que tiene un bajo nivel socioeconómico sobre la adversidad familiar. A su vez, esta adversidad funciona como predictora de una mayor gravedad en los síntomas externalizados.Díaz Galvis y cols., Estudio de Interacción Genético Ambiental entre el Polimorfismo uVNTR del Gen de la MAO A, Variables Psicosociales y la Severidad Clínica en un grupo de adolescentes con Trastornos Externalizados. Psiquiatría, 2006; Época 2 Vol. 22 No. 2; 25-29.

El genotipo de la MAO-A mostró un efecto de interacción genético ambiental dado por el efecto que ejerce la presencia del alelo de baja actividad de la MAO-A (Alelo1) en adolescentes que tiene un bajo nivel socioeconómico sobre la adversidad familiar. A su vez, esta adversidad funciona como predictora de una mayor gravedad en los síntomas externalizados.

ANÁLISIS DE INTERACCIÓN GEN-AMBIENTE EN RELACIÓN AL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD (TDAH), EN UNA MUESTRA EPIDEMIOLÓGICA DE ADOLESCENTES QUE HABITAN EN LA CIUDAD DE MÉXICOMartínez-Levy Gabriela Ariadna1,Benjet Corina2, Briones-Velasco Magdalena1, Gómez-Sánchez Ariadna1, Méndez-Ríos Enrique2, Vásquez-Medina Josue3, Cárdenas-Godínez Eva Marcela1, Palacios-Cruz Lino3, de la Peña-Olvera Francisco3, Cruz-Fuentes Carlos Sabás1.1 Subdirección de Investigaciones Clínicas, 2Dirección de Investigaciones Epidemiológicas y Psicosociales, 3Dirección de Servicios ClínicosInstituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñízemail gaaml@imp.edu.mx

Material y MétodoAdolescentes evaluados en un estudio epidemiológico del DF con la entrevista CIDI-CAPI284 IndividuosControl(12-18 años)252 Individuos con TDAH(12-18 años)Se tomó una muestra de enjuague bucalExtracción de ADN por el kit puregenede Gentra Systems Tipificación de los polimorfismos 3`VNTR DAT1 y 5-HTT LPRAnálisis estadístico

OR= 4.4 IC 95%= 2.8-6.8

OR=3.5 IC 95%= 2.2-5.5

CONCLUSIÓN:Nuestros resultados sugieren que la variabilidad de los genes analizados en este estudio exhiben un efecto modulador discreto de los eventos de adversidad.Esto sustenta la necesidad de que en los protocolos de investigación se incluyan y analicen de forma conjunta tanto variables genéticas como psicosociales que permitan ayudar a descifrar la complejidad de los trastornos mentales.En la actualidad estamos desarrollando esfuerzos similares de acuerdo a los subtipos y comorbilidades asociadas al TDAH.

Nuestros resultados sugieren que la variabilidad de los genes analizados en este estudio exhiben un efecto modulador discreto de los eventos de adversidad.

Esto sustenta la necesidad de que en los protocolos de investigación se incluyan y analicen de forma conjunta tanto variables genéticas como psicosociales que permitan ayudar a descifrar la complejidad de los trastornos mentales.

En la actualidad estamos desarrollando esfuerzos similares de acuerdo a los subtipos y comorbilidades asociadas al TDAH.

INTERACCIÓN ENTRE EXPERIENCIAS TEMPRANAS Y ASPECTOS BIOLÓGICOSEVENTOS ADVERSOSTEMPRANOSGENOTIPOFenotipoAMBIENTEEPIGENÉTICAHiperactividad eje CLHHPAAlteraciones S. NeurotransmisiónDisminución neurogénesisAumento neurotoxicidadT. FARMACOLÓGICOI. PSICOSOCIALESVulnerabilidad al estrés anteeventos vitalesTraumasEstrés cotidianoEventos VitalesCambios Conductuales y Emocionales Alteraciones BiológicasT. PsiquiátricosModificado de Nemeroff, 2000

MUCHAS GRACIASdoctor.vasquez@yahoo.com.mxCLÍNICA DE GENÉTICA PSIQUIÁTRICA(CGP)