Von Bubnoff - LebensMUT Krebsinformationstag, 23 Juli 2011
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Von Bubnoff - LebensMUT Krebsinformationstag, 23 Juli 2011

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Krebspatienteninformationstag von LebensMUT, 23.07.2011, Grosshadern bei München. Vortrag von Dr. von Bubnoff über Grundlagen der CML: Biologie und Therapie

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  • 85/93%
  • Mut TP53, Rb, p16 or overexpression of TF / add chrom Tx
  • Zwei wesentliche Erkenntnisse zur Patophysiologie Ph+ Leukämien stammen aus dem Jahr 1990…Bcr-Abl ist also das auslösende molekulare Agens der CML und der Ph+ AL. Es handelt sich um eine konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase, die eine Reihe verschiedener Signalwege aktiviert, die Wachstum, Differenzierung, Apoptose und homing der Zellen steuern. Damit ist Bcr-Abl eine attraktive therapeutische Zielstruktur.
  • 3% CCyR progress to AP/BC; 18% lose CCyR
  • 3% CCyR progress to AP/BC; 18% lose CCyR
  • Disease persistance or resistance may also take place at the level of leukemia stem cells. Imatinib or other Abl kinase inhibitors may eradicate the bulk of the disease, but however may to spare leukemia stem cells, since quiescent progenitor cells do not depend on active BCR-ABL. This may also explain why most patients relapse if imatinib is discontinnued.
  • IRIS 60mo FU: CCyR 87% at 60 mo 12mo CCyR/PCyR 97%/93% wo progression to AP/BC 18mo CCyR wo MMolR at 18mo: only 2% Progression to AP/BC; both present: 0% 24mo 12mo CCyR/PCyR 99%/93% wo progression to AP/BC
  • 66% MCyR 53% CCyR DLT Lipase/Amylase 60mg/d Grad 1/2 Übelkeit/Erbrechen 18/11% Grad 3/4 Thrombopenie 9% Targetinhibition in T315I Patienten ≥ 15mg/d

Von Bubnoff - LebensMUT Krebsinformationstag, 23 Juli 2011 Von Bubnoff - LebensMUT Krebsinformationstag, 23 Juli 2011 Presentation Transcript

  • Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center Krebs-Informationstag: Aktuelle Entwicklungen in der Behandlung der CML Nikolas von Bubnoff
  • Leukämie? CML AML/ALL CLL Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
  • Leukämie? CML AML/ALL CLL Akute Leukämien! MPN! Lymphom! Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
  • Differenzierte Leukämiediagnostik
    • Um welche Leukämie handelt es sich ?
    • Prognostische Informationen
    • Auswahl der optimalen Behandlung
  • Leukämiebehandlung: wann welche Therapie...?
    • Akute Leukämien:
      • Intensive Chemotherapie: Standard
      • Stammzelltransplantation: Hochrisiko / Rezidiv
      • Molekulare Therapie: in ausgewählten Fällen
    • Chronische Leukämien:
      • CLL: Chemotherapie + CD20-Antikörper
      • CML: Molekulare Therapie (Bcr-Abl Inhibitor)
  •  
  • Prognoseverbesserung der CML 1983-2009 n = 3140 Year after diagnosis Survival propability Primary imatinib, 2002-2009 (CML IV) 5-year survival 92% IFN or SCT, 1997-2003 (CML IIIA) 5-year survival 71% IFN or SCT, 1995-2001 (CML III) 5-year survival 63% IFN, 1986-1994 5-year survival 53% Hydroxyurea, 1983-1994 Busulfan, 1983-1994 5-year survival 38% (CML I, II) German CML Study Group
  • CML – Schwerpunkte:
    • Wie entsteht die CML ?
    • Warum behandelt man heute die CML mit Glivec ?
    • Welche Untersuchungen sind unter Behandlung notwendig ?
    • Was tun, wenn Glivec nicht ausreichend wirkt oder schlecht vertragen wird ?
  • Bcr-Abl alleine ist ausreichend zur Auslösung einer CML  Viele Leukämiezellen im Knochenmark ABL-kinase BCR
  • Klinischer Verlauf der CML ohne adäquate Therapie Chronische Phase
    • Akzelerierte
    • Phase
    • Blastenvermehrung
    • “ B-Symptomatik”
    • Milzgröße 
    • Anämie
    • Blutplättchen  / 
    Blastenphase (Blastenkrise) Biologisch wie Akute Leukämie Fortgeschrittene Phasen Aggressivität der Erkrankung
  • CML: Viele Granulozyten im Blut
  • Philadelphia-Chromosom
  • Bcr-Abl ensteht durch eine Genumlagerung: t(9;22)-Translokation 22 bcr abl Ph bcr-abl bcr-abl ist eine “Kinase” 9 9+
  • Ph-Chromosom = t(9;22) = Bcr-Abl
  • Ph-Chromosom = t(9;22) = Bcr-Abl
    • Verursacht die CML
  • Ph-Chromosom = t(9;22) = Bcr-Abl
    • Verursacht die CML
    • Ist eine dauerhaft aktivierte „ Kinase “
  • Raf MEK ERK Shc Sos Grb-2 Grb-2 TF Ras Kinasen steuern Zellwachstum und -reifung ABL-kinase
  • Bcr-Abl = dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase Shc Sos Grb-2 Grb-2 TF Ras ABL-kinase BCR Raf MEK ERK
  • CML: Bcr-Abl: dauerhaft aktiviertes Signalprotein Therapie durch spezifische Hemmung des Bcr-Abl Proteins Imatinib X X ABL-kinase BCR Raf MEK ERK Shc Sos Grb-2 Grb-2 TF Ras
  • CML chronische Phase, Imatinib (IRIS): Die meisten Patienten erreichen eine sehr gute Remission ! Druker et al . N Engl J Med 2006;355:2408-17. 96% Months since randomization to imatinib 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 % Responding 60 months 12 months 85% 69% 98% 92% 87% CHR MCyR CCyR Kaplan-Meier estimates of time to response to initial imatinib therapy
  • IRIS Studie: Überleben nach 8 Jahren % Überlebensrate Monate seit der Randomisierung 85% Gesamtüberlebensrate nach 8 Jahren (93% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt) CML-induzierte Todesfälle Alle Todesfälle Deininger et al.; Poster Präsentation ASH 2009
  • “ Ebenen” der Remission:
  • Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010 Normales Blutbild 0% Ph+ KM Metaphasen Bcr-Abl Ratio ≤ 0.10 “ Ebenen” der Remission: Regelmäßige Kontrollen sind wichtig!
  • Philadelphia-Chromosom
  • 97 %* 83 %* 86 %* # * CML CP IRIS Studie 8 Jahre Deininger et al. ASH 2009 # n=98 “ Ebenen” der Remission:
  • Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010 3 Monate (+ miCyR) 12 Monate 18 Monate “ Ebenen” der Remission: Therapieziele Imatinib 66-95% Ph+
  • Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010 3 Monate (+ miCyR) 12 Monate 18 Monate “ Ebenen” der Remission: Therapieziele Imatinib 6 Monate: PCyR 66-95% Ph+ 1-35% Ph+
  • Monitoring bei CML unter Imatinib ist unverzichtbar !
    • Blutbild alle 2 Wochen bis CHR, dann alle 3 Monate
    • Zytogenetik aus Knochenmark Monat 3 und 6, dann alle 6 Monate bis CCyR erreicht und bestätigt
    • PCR peripheres Blut alle 3 Monate, alle 6 Monate bei CCyR + MMR
    ELN-Empfehlungen: Baccarani et al. JCO 2009 NCCN-guidelines http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
  • Therapieresistenz ...bezeichnet das Nicht-Erreichen einer Remission oder den Verlust einer zuvor erreichten Remission
  • Die häufigste Ursache für eine Resistenz ist die Nichteinnahme von Glivec !
  • G250 E255 Y253 M244 F311 T315 F317 M351 H396 Q252 E355 L387 F359 V379 von Bubnoff et al. 2003 Bcr-Abl Punktmutationen: Hauptmechanismus der Imatinib-Resistenz
  • Neue Abl Inhibitoren Nilotinib (Tasigna) Dasatinib (Sprycel)
    • Können eine Resistenz gegenüber Imatinib durchbrechen
    • Können eine Unverträglichkeit gegenüber Imatinib durchbrechen
  • Nilotinib (Tasigna, Novartis) Dasatinib (Sprycel, BMS) Weisberg et al. BJC 2006 Bcr-Abl
  • Neue Abl Inhibitoren Nilotinib (Tasigna) Dasatinib (Sprycel)
    • führen schneller zu tieferen zytogenetischen und molekularen Remissionen
    • vermindern das Risoko eines Therapieversagens im 1. Jahr
  • Einsatz von 2-Generstionsinhibtoren in der Erstlinientherpaie der CML Contra: -Beobachtungszeit der Studien nur max. 24 Monate -Sehr gute Daten der IRIS-Studie mit langer Beobachtungszeit und Verfügbarkeit potenter Zweitlinienoptionen -Warum nicht mit IM anfangen und bei geringsten Zeichen von Resistenz Umstellung auf 2nd TKI? Pro: -Überlegene Ansprechraten in Studien in Bezug auf CCyR, MMR und Progression -Sehr gute Verträglichkeit -Sehr tiefe molekulare Remissionen und damit potentiell Option an einer der TKI Stop Studien teilzunehmen
  • Ist die CML mit Imatinib heilbar ? Nein. Daher: Imatinib = Dauertherapie.
  • Vorläuferzelle Reife Zelle Stammzelle G 0 Imatinib Weshalb ist Imatinib eine Dauertherapie ?
  • Goldman et al., Blood 2007 Imatinib bei CML CP: Verlauf qRT-PCR (Blut) Heilung ?
  • Ist die CML mit Imatinib heilbar ?
    • Es gibt Hinweise für einen langsamen Rückgang der „ CML-Stammzellen “ im Knochenmark unter Imatinib
    Nein. Daher: Imatinib = Dauertherapie. ABER:
    • Unter bestimmten Bedingungen könnte in Zukunft ein „ kontrolliertes “ Absetzen von Imatinib möglich sein
  • CML V Studie, ab 2011
  • Ponatinib (AP24534) bei resistenter CML
    • Oraler BCR-ABL Inhibitor
    • Spezifisch entwickelt für Bcr-Abl/T315I
    • Aktivität auch gegenüber anderen Bcr-Abl Resistenzmutationen
    • Hohe Ansprechraten in Phase 1 Studie
    • Phase 2 läuft
    Ponatinib Avoids T315I Ile315 Ponatinib Imatinib
  • Wann ist eine allogene Stammzelltransplantation erforderlich ?
    • Bei Therapieresistenz gegenüber Imatinib und neueren Tyrosinkinaseinhibitoren
    • Bei Progression in Akzelerationsphase oder Blastenkrise
  • Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
    • Leukämie/CML online Forum; Umgang mit Nebenwirkungen; SMS-Erinnerung Einnahme:
    • http://www.leukaemie-online.de/
    • Info-Blatt CML:
    • http://www.leukaemie-hilfe.de/startseite.html
    • CML Selbsthilfegruppe:
    • http://www.leukaemiehilfemuenchen.de/
    Ab Herbst 2011 !
  • CML: Zusammenfassung
    • Imatinib 400 mg = Standardtherapie CML in chronischer Phase
      • Ziel: mindestens komplette zytogenetische Remission
      • Neue Substanzen in der ersten Linie ?
    • Tasigna, Sprycel bei Imatinibresistenz
      • Wirksam und gut verträglich
      • Bei fortgeschrittener CML (Akzeleration, Blastenkrise): öffnen ein Zeitfenster für allogene Transplantation
    • Resistenz
      • Zur Vermeidung regelmäßige Kontrolluntersuchungen !
      • Bei Resistenz Spezialdiagnostik (Mutationsanalyse), Vorstellung in Zentrum
  • Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center MPN Sprechstunde PD Dr. med. Nikolas von Bubnoff Univ.-Prof. Dr. med. Justus Duyster III. Medizinische Klinik TU-München Univ.-Prof. Dr. med. Christian Peschel Terminvereinbarung Tel. 089/4140-4107