• Like
Rapportens titel
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

Rapportens titel

  • 1,136 views
Published

 

Published in Health & Medicine , Education
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
No Downloads

Views

Total Views
1,136
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
3
Comments
0
Likes
1

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. Rörelseorganens sjukdomar<br />Vetenskapligt underlag för nationella riktlinjer 2010 <br />– preliminär version<br />Innehåll<br /> TOC o "1-3" h z t "_4_Rubrik 1;1" Läsanvisning PAGEREF _Toc277579936 h 3<br />Reumatoid artrit PAGEREF _Toc277579937 h 5<br />Ankyloserande spondylit/Psoriasis artrit PAGEREF _Toc277579938 h 237<br />Artros PAGEREF _Toc277579939 h 298<br />Osteoporos PAGEREF _Toc277579940 h 368<br />Smärttillstånd i nacke, skuldror eller ländrygg PAGEREF _Toc277579985 h 509<br />Läsanvisning<br />Det vetenskapliga underlaget är indelat i fem kapitel.:<br />Reumatoid artrit<br />Ankyloserande spondylit/psorisasis artrit<br />Artros<br />Osteoporos<br />Smärta i nacke, skuldror och rygg<br />Bakomliggande systematiska översikter och enskilda studier till det vetenskapliga underlaget har granskats med hjälp av särskilda mallar. Utifrån underlaget har experterna som arbetat med det vetenskapliga underlaget bedömt vilken effekt åtgärderna har på tillståndet och hur stark evidensen, eller den vetenskapliga grunden, är för effekten. För varje tillstånds- och åtgärdskombination finns slutsatser för vad Socialstyrelsen kan säga om åtgärdens effekt på tillståndet och myndigheten anger med vilken evidensstyrka Socialstyrelsen drar denna slutsats, exempelvis måttlig evidensstyrka (tabell 1a). I riktlinjen har Socialstyrelsen använt GRADE (tabell 1b) som är en internationell vedertagen modell för att värdera och gradera evidensen (www.gradeworkinggroup.org).<br />Parallellt med arbetet med övrigt vetenskapligt underlag har hälsoekonomiska experter tagit fram underlag om tillstånds- och åtgärdskombinationens kostnadseffektivitet och vilken evidens som finns för den.<br />Även de hälsoekonomiska experterna gör en systematisk litteraturgenomgång av i första hand hälsoekonomiska utvärderingar inom riktlinjeområdet. De effektmått som Socialstyrelsen helst ser inom hälso- och sjukvården är kvalitetsjusterade levnadsår (så kallade QALY) och vunna levnadsår. <br />I de fall där Socialstyrelsen gör bedömningen att studien är av god kvalitet och relevant för svenska förhållanden anger myndigheten att evidensen är god (tabell 2a). I de fall där Socialstyrelsen gör bedömningen att studien är av god kvalitet, men har vissa brister när det gäller relevans för svenska förhållanden, redovisar myndigheten det som viss evidens. När det saknas relevanta studier gör experterna ofta egna modellberäkningar och kalkyleringar eller skattningar.<br />Den hälsoekonomiska bedömningen innehåller även en klassificering av kostnaden per kvalitetsjusterade eller vunna levnadsår (tabell 2b).<br />Tabell 1a. Evidensstyrkan för det vetenskapliga underlaget bedöms som hög, måttlig, låg eller mycket låg utifrån hur tillförlitligt Socialstyrelsen anser att det vetenskapliga underlaget är.<br />EvidensstyrkaFörklaringHög (++++)Socialstyrelsen bedömer det som mycket osannolikt att ytterligare forskning ändrar vår skattning av effekten.Måttlig (+++)Socialstyrelsen bedömer det som sannolikt att ytterligare forskning på ett betydelsefullt sätt ändrar vår skattning av effekten och även själva effektstorlekenLåg (++)Socialstyrelsen bedömer det som mycket sannolikt att ytterligare forskning på ett betydelsefullt sätt ändrar vår skattning av effekten och även själva effektstorleken.Mycket låg (+)Skattningen av effekten är mycket osäker<br />Tabell 1b. Studierna evidensgraderas enligt GRADE. Graderingen gör Socialstyrelsen bland annat utifrån studiedesign, studiekvalitet, överförbarhet och studieresultatens säkerhet.<br />”Tillförlitlighet”StudiedesignSänk gradering omHöj gradering omHög (++++)Randomiserade kontrollerade studier (utgår från ++++)Studiekvalitet:Allvarliga begränsningar (-1)Mycket allvarliga begränsningar (-2)Påtaglig inkonsistens (-1)Extern validitet:Viss osäkerhet (-1)Påtaglig osäkerhet (-2)Knappa eller osäkra data (-1)Hög sannolik för publikationsbias (-1) Starka samband och inga sannolika confounders (+1)Mycket starka samband och inga allvarliga hot mot validiteten (+2)Påtagliga dos- och responssamband (+1)Måttlig (+++)Låg (++)Observationsstudier (utgår från ++)Mycket låg (+)<br />Tabell 2a. Den hälsoekonomiska evidensen klassas enligt fyra kategorier beroende på hur Socialstyrelsen tagit fram underlaget. <br />Hälsoekonomisk evidens (förutsatt att studien är relevant)GodStudie av god kvalitet med säkra resultatVissStudie av godtagbar kvalitetKalkylerad Fördjupade kalkyler SkattadEgen bedömning, framtagen i dialog med faktagruppens experter<br />Tabell 2b. Klassificering av kostnaden per kvalitetsjusterat eller vunnet levnadsår.<br />Kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) alternativt vunnet levnadsårLågUnder 100 000 kr per QALY alternativt vunnet levnadsårMåttlig100 000 kr–499 999 kr per QALY alternativt vunnet levnadsårHög500 000 kr–1000 000 kr per QALY alternativt vunnet levnadsårMycket högÖver 1000 000 kr per QALY alternativt vunnet levnadsårEj bedömbarÅtgärden har ingen effekt (det finns alltså evidens för att den inte har det) alternativt kan åtgärdens effekt inte bedömas.Skattning eller kalkylering är inte relevant, rimlig eller möjlig.<br />Reumatoid artrit<br />Rad: 1Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor<br />Rekommendation<br /> <br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit tycks inte möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna öka då bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider 2 kombineras med bestämning av reumatoid faktor jämfört med bestämning av enbart antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider 2. (låg evidensstyrka).<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider i kombination med bestämning av reumatoid faktor vid odifferentierad artrit.<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga förändring av Larsen score, Sharp. score respektive SENS och möjligheten att förutsäga funktion mätt med HAQ genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider i kombination med bestämning av reumatoid faktor vid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Reumatoid faktor och antikroppar mot citrullinerade peptider är serologiska markörer för reumatoid artrit som bestäms genom ELISA. <br />I en klinisk kohortstudie (n=315) 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 ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5EZSBSeWNrZTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDQ8L1llYXI+PFJlY051bT4yPC9SZWNOdW0+PElEVGV4dD4xNTU0NzA4MzwvSURUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MjwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR3cGUwYTBmcXJ6MGZqZTJwenJ2eHpmdnp2NTJ0MGZ6ZWZmcCI+Mjwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+RGUgUnlja2UsIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5QZWVuZSwgSS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhvZmZtYW4sIEkuIEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LcnVpdGhvZiwgRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlVuaW9uLCBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWVoZXVzLCBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TGViZWVyLCBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+V3lucywgQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlZpbmNlbnQsIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NaWVsYW50cywgSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJvdWxsYXJ0LCBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2VycmUsIEcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5WZXlzLCBFLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGUgS2V5c2VyLCBGLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2YgUmhldW1hdG9sb2d5LCBHaGVudCBVbml2ZXJzaXR5IEhvc3BpdGFsLCBEZSBQaW50ZWxhYW4gMTg1LCA5MDAwIEdoZW50LCBCZWxnaXVtLiBsZWVuLmRlcnlja2VAdWdlbnQuYmUuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+UmhldW1hdG9pZCBmYWN0b3IgYW5kIGFudGljaXRydWxsaW5hdGVkIHByb3RlaW4gYW50aWJvZGllcyBpbiByaGV1bWF0b2lkIGFydGhyaXRpczogZGlhZ25vc3RpYyB2YWx1ZSwgYXNzb2NpYXRpb25zIHdpdGggcmFkaW9sb2dpY2FsIHByb2dyZXNzaW9uIHJhdGUsIGFuZCBleHRyYS1hcnRpY3VsYXIgbWFuaWZlc3RhdGlvbnM8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+QW5uIFJoZXVtIERpczwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFubiBSaGV1bSBEaXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xNTg3LTkzPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjYzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xMjwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMDQvMTEvMTg8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFkdWx0PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFnZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QWdlZCwgODAgYW5kIG92ZXI8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QXJ0aHJpdGlzLCBSaGV1bWF0b2lkL2NvbXBsaWNhdGlvbnMvKmRpYWdub3Npcy9yYWRpb2dyYXBoeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BdXRvYW50aWJvZGllcy8qYmxvb2Q8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QmlvbG9naWNhbCBNYXJrZXJzL2Jsb29kPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNpdHJ1bGxpbmUvKmltbXVub2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGlzZWFzZSBQcm9ncmVzc2lvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5FcGl0b3Blcy9ibG9vZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Rm9sbG93LVVwIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWlkZGxlIEFnZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmhldW1hdG9pZCBGYWN0b3IvKmJsb29kPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJoZXVtYXRvaWQgTm9kdWxlL2Jsb29kPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNlbnNpdGl2aXR5IGFuZCBTcGVjaWZpY2l0eTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5WYXNjdWxpdGlzL2Jsb29kL2V0aW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDQ8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5EZWM8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDAzLTQ5NjcgKFByaW50KSYjeEQ7MDAwMy00OTY3IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xNTU0NzA4MzwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292L2VudHJlei9xdWVyeS5mY2dpP2NtZD1SZXRyaWV2ZSZhbXA7ZGI9UHViTWVkJmFtcDtkb3B0PUNpdGF0aW9uJmFtcDtsaXN0X3VpZHM9MTU1NDcwODM8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGN1c3RvbTI+MTc1NDg1OTwvY3VzdG9tMj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+NjMvMTIvMTU4NyBbcGlpXSYjeEQ7MTAuMTEzNi9hcmQuMjAwMy4wMTc1NzQ8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+ ADDIN EN.CITE.DATA [1] [De Rycke] av 315 patienter med reumatiska inflammatoriska sjukdomar undersöktes möjligheten att förutsäga utveckling av reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna genom bestämning av av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider 2, reumatoid faktor eller bägge markörerna i kombination. Sensitiviteten för diagnos av reumatoid artrit var 73,6 procent för anti-antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider 2 och 12,8 procent för reumatoid faktor vid cut-off-värden som gav mer än eller lika med 98,5 procent specificitet för respektive test. Den diagnostiska sensitiviteten ökade inte signifikant vid kombination av reumatoid faktor och antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider 2 med krav på positivt resultat för någon av testerna. Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen, förändring av Larsen score, Sharp score respektive SENS och möjligheten att förutsäga funktion mätt med HAQ.<br />Hälsoekonomisk bedömningLåg (jämfört med rad 3). <br />Referenser<br />De Rycke L, Peene I, Hoffman I E A et al. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, association with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann Rheum Dis 2004;63:1587-93. doi:10.1136/ard.2003.017574<br /> <br />Rad: 2Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit kan positivt test för antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider förutsäga framtida utveckling av reumatoid artrit som fyller ACR-kriterierna i något högre grad än positivt test för reumatoid faktor (hög evidensstyrka).<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga lederosioner på röntgen samt möjligheten att förutsäga funktion genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptidervid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Reumatoid faktor (RF) och antikroppar mot citrullinerade peptider (anti-CCP) är serologiska markörer för reumatoid artrit som bestäms genom ELISA. <br />Litteratursökningen identifierade 17 accuracy-studier <EndNote><Cite><Author>van der Helm-van Mil</Author><Year>2007</Year><RecNum>6</RecNum><IDText>17265478</IDText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">6</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van der Helm-van Mil, A. H.</author><author>le Cessie, S.</author><author>van Dongen, H.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. avdhelm@lumc.nl</auth-address><titles><title>A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>433-40</pages><volume>56</volume><number>2</number><edition>2007/02/01</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/*drug therapy/physiopathology</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/prevention &amp; control</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>*Decision Support Techniques</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Logistic Models</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Methotrexate/therapeutic use</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Feb</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>17265478</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17265478</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.22380</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Panchagnula</Author><Year>2006</Year><RecNum>207</RecNum><IDText>16891919</IDText><record><rec-number>207</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">207</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Panchagnula, R.</author><author>Rajiv, S. R.</author><author>Prakash, J.</author><author>Chandrashekara, S.</author><author>Suresh, K. P.</author></authors></contributors><auth-address>Chanre Diagnostic Laboratory, Chanre Rheumatology &amp; Immunology Center &amp; Research, Bangalore.</auth-address><titles><title>Role of anticyclic citrullinated peptide in the diagnosis of early rheumatoid factor-negative suspected rheumatoid arthritis: is it worthwhile to order the test?</title><secondary-title>J Clin Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Clin Rheumatol</full-title></periodical><pages>172-5</pages><volume>12</volume><number>4</number><edition>2006/08/08</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Enzyme-Linked Immunosorbent Assay</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood/*immunology</keyword><keyword>Time Factors</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>1076-1608 (Print)&#xD;1076-1608 (Linking)</isbn><accession-num>16891919</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16891919</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1097/01.rhu.0000230483.66042.28&#xD;00124743-200608000-00003 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Nell</Author><Year>2005</Year><RecNum>231</RecNum><IDText>15878904</IDText><record><rec-number>231</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">231</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Nell, V. P.</author><author>Machold, K. P.</author><author>Stamm, T. A.</author><author>Eberl, G.</author><author>Heinzl, H.</author><author>Uffmann, M.</author><author>Smolen, J. S.</author><author>Steiner, G.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Austria.</auth-address><titles><title>Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>1731-6</pages><volume>64</volume><number>12</number><edition>2005/05/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Antibodies, Antinuclear/blood</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/radiography</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Epidemiologic Methods</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/immunology</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Ribonucleoproteins/immunology</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>15878904</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15878904</url></related-urls></urls><custom2>1755298</custom2><electronic-resource-num>ard.2005.035691 [pii]&#xD;10.1136/ard.2005.035691</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Avouac</Author><Year>2006</Year><RecNum>234</RecNum><IDText>16606649</IDText><record><rec-number>234</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">234</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Avouac, J.</author><author>Gossec, L.</author><author>Dougados, M.</author></authors></contributors><auth-address>Rene Descartes University, Medicine Faculty, and APHP Cochin Hospital, Rhumatologie B Department, Paris, France.</auth-address><titles><title>Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>845-51</pages><volume>65</volume><number>7</number><edition>2006/04/12</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Case-Control Studies</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Odds Ratio</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Jul</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>16606649</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16606649</url></related-urls></urls><custom2>1798205</custom2><electronic-resource-num>ard.2006.051391 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.051391</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>van der Helm-van Mil</Author><Year>2007</Year><RecNum>6</RecNum><IDText>17265478</IDText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">6</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van der Helm-van Mil, A. H.</author><author>le Cessie, S.</author><author>van Dongen, H.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. avdhelm@lumc.nl</auth-address><titles><title>A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>433-40</pages><volume>56</volume><number>2</number><edition>2007/02/01</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/*drug therapy/physiopathology</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/prevention &amp; control</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>*Decision Support Techniques</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Logistic Models</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Methotrexate/therapeutic use</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Feb</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>17265478</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17265478</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.22380</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Panchagnula</Author><Year>2006</Year><RecNum>207</RecNum><IDText>16891919</IDText><record><rec-number>207</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">207</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Panchagnula, R.</author><author>Rajiv, S. R.</author><author>Prakash, J.</author><author>Chandrashekara, S.</author><author>Suresh, K. P.</author></authors></contributors><auth-address>Chanre Diagnostic Laboratory, Chanre Rheumatology &amp; Immunology Center &amp; Research, Bangalore.</auth-address><titles><title>Role of anticyclic citrullinated peptide in the diagnosis of early rheumatoid factor-negative suspected rheumatoid arthritis: is it worthwhile to order the test?</title><secondary-title>J Clin Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Clin Rheumatol</full-title></periodical><pages>172-5</pages><volume>12</volume><number>4</number><edition>2006/08/08</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Enzyme-Linked Immunosorbent Assay</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood/*immunology</keyword><keyword>Time Factors</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>1076-1608 (Print)&#xD;1076-1608 (Linking)</isbn><accession-num>16891919</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16891919</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1097/01.rhu.0000230483.66042.28&#xD;00124743-200608000-00003 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Nell</Author><Year>2005</Year><RecNum>231</RecNum><IDText>15878904</IDText><record><rec-number>231</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">231</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Nell, V. P.</author><author>Machold, K. P.</author><author>Stamm, T. A.</author><author>Eberl, G.</author><author>Heinzl, H.</author><author>Uffmann, M.</author><author>Smolen, J. S.</author><author>Steiner, G.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Austria.</auth-address><titles><title>Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>1731-6</pages><volume>64</volume><number>12</number><edition>2005/05/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Antibodies, Antinuclear/blood</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/radiography</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Epidemiologic Methods</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/immunology</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Ribonucleoproteins/immunology</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>15878904</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15878904</url></related-urls></urls><custom2>1755298</custom2><electronic-resource-num>ard.2005.035691 [pii]&#xD;10.1136/ard.2005.035691</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Avouac</Author><Year>2006</Year><RecNum>234</RecNum><IDText>16606649</IDText><record><rec-number>234</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">234</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Avouac, J.</author><author>Gossec, L.</author><author>Dougados, M.</author></authors></contributors><auth-address>Rene Descartes University, Medicine Faculty, and APHP Cochin Hospital, Rhumatologie B Department, Paris, France.</auth-address><titles><title>Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>845-51</pages><volume>65</volume><number>7</number><edition>2006/04/12</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Case-Control Studies</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Odds Ratio</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Jul</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>16606649</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16606649</url></related-urls></urls><custom2>1798205</custom2><electronic-resource-num>ard.2006.051391 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.051391</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-3] [van der Helm 2007, Panchagnula 2006, Nell, 2005 och övriga sammanfattade i den systematiska översikten Avouac 2006] med sammanlagt 3790 patienter som ligger till grund för slutsatserna. Direkta och indirekta jämförelser mellan antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor visar likvärdig sensitivitet (41-63 procent mot 47-55 procent) för reumatoid artrit, medan specificiteten (90-98 procent mot 86-89 procent), positiv likelihoodkvot (4,7–20,5 mot 3,4-5) och oddskvoter (8,1–25 mot 2,3) för utveckling av reumatoid artrit genomgående är högre för antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider. Test av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider- kan öka möjligheterna att förutsäga utveckling av odifferentierad artrit till reumatoid artrit jämfört med test av reumatoid faktor. . Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen samt möjligheten att förutsäga funktion genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider vid odifferentierad artrit.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />van der Helm-van Mil A, le Cessie S, van Dongen H, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:433-40.<br />Panchagnula R, Rajiv S, Prakash J et al. Role of anticyclic citrullinated peptide in the diagnosis of early rheumatoid factor-negative suspected rheumatoid arthritis. Is it worthwhile to order the test? J Clin Rheumatol. 2006;12:172-75.<br />Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65:845-51.doi:10.1136/ard.2006.051391 <br />Rad: 3Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Bestämning av reumatoid faktor<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit kan positivt test för antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider förutsäga framtida utveckling av reumatoid artrit som fyller ACR-kriterierna i något högre grad än positivt test för reumatoid faktor (hög evidensstyrka).<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga lederosioner på röntgen samt möjligheten att förutsäga funktion genom bestämning av reumatoid faktor vid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Reumatoid faktor (RF) och antikroppar mot citrullinerade proteiner (antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider) är serologiska markörer för reumatoid artrit som bestäms genom ELISA. <br />Litteratursökningen identifierade 17 accuracy-studier <EndNote><Cite><Author>van der Helm-van Mil</Author><Year>2007</Year><RecNum>6</RecNum><IDText>17265478</IDText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">6</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van der Helm-van Mil, A. H.</author><author>le Cessie, S.</author><author>van Dongen, H.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. avdhelm@lumc.nl</auth-address><titles><title>A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>433-40</pages><volume>56</volume><number>2</number><edition>2007/02/01</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/*drug therapy/physiopathology</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/prevention &amp; control</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>*Decision Support Techniques</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Logistic Models</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Methotrexate/therapeutic use</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Feb</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>17265478</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17265478</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.22380</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Panchagnula</Author><Year>2006</Year><RecNum>207</RecNum><IDText>16891919</IDText><record><rec-number>207</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">207</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Panchagnula, R.</author><author>Rajiv, S. R.</author><author>Prakash, J.</author><author>Chandrashekara, S.</author><author>Suresh, K. P.</author></authors></contributors><auth-address>Chanre Diagnostic Laboratory, Chanre Rheumatology &amp; Immunology Center &amp; Research, Bangalore.</auth-address><titles><title>Role of anticyclic citrullinated peptide in the diagnosis of early rheumatoid factor-negative suspected rheumatoid arthritis: is it worthwhile to order the test?</title><secondary-title>J Clin Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Clin Rheumatol</full-title></periodical><pages>172-5</pages><volume>12</volume><number>4</number><edition>2006/08/08</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Enzyme-Linked Immunosorbent Assay</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood/*immunology</keyword><keyword>Time Factors</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>1076-1608 (Print)&#xD;1076-1608 (Linking)</isbn><accession-num>16891919</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16891919</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1097/01.rhu.0000230483.66042.28&#xD;00124743-200608000-00003 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Nell</Author><Year>2005</Year><RecNum>231</RecNum><IDText>15878904</IDText><record><rec-number>231</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">231</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Nell, V. P.</author><author>Machold, K. P.</author><author>Stamm, T. A.</author><author>Eberl, G.</author><author>Heinzl, H.</author><author>Uffmann, M.</author><author>Smolen, J. S.</author><author>Steiner, G.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Austria.</auth-address><titles><title>Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>1731-6</pages><volume>64</volume><number>12</number><edition>2005/05/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Antibodies, Antinuclear/blood</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/radiography</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Epidemiologic Methods</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/immunology</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Ribonucleoproteins/immunology</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>15878904</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15878904</url></related-urls></urls><custom2>1755298</custom2><electronic-resource-num>ard.2005.035691 [pii]&#xD;10.1136/ard.2005.035691</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Avouac</Author><Year>2006</Year><RecNum>234</RecNum><IDText>16606649</IDText><record><rec-number>234</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">234</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Avouac, J.</author><author>Gossec, L.</author><author>Dougados, M.</author></authors></contributors><auth-address>Rene Descartes University, Medicine Faculty, and APHP Cochin Hospital, Rhumatologie B Department, Paris, France.</auth-address><titles><title>Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>845-51</pages><volume>65</volume><number>7</number><edition>2006/04/12</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Case-Control Studies</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Odds Ratio</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Jul</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>16606649</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16606649</url></related-urls></urls><custom2>1798205</custom2><electronic-resource-num>ard.2006.051391 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.051391</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>van der Helm-van Mil</Author><Year>2007</Year><RecNum>6</RecNum><IDText>17265478</IDText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">6</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van der Helm-van Mil, A. H.</author><author>le Cessie, S.</author><author>van Dongen, H.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. avdhelm@lumc.nl</auth-address><titles><title>A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>433-40</pages><volume>56</volume><number>2</number><edition>2007/02/01</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/*drug therapy/physiopathology</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/prevention &amp; control</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>*Decision Support Techniques</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Logistic Models</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Methotrexate/therapeutic use</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Feb</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>17265478</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17265478</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.22380</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Panchagnula</Author><Year>2006</Year><RecNum>207</RecNum><IDText>16891919</IDText><record><rec-number>207</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">207</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Panchagnula, R.</author><author>Rajiv, S. R.</author><author>Prakash, J.</author><author>Chandrashekara, S.</author><author>Suresh, K. P.</author></authors></contributors><auth-address>Chanre Diagnostic Laboratory, Chanre Rheumatology &amp; Immunology Center &amp; Research, Bangalore.</auth-address><titles><title>Role of anticyclic citrullinated peptide in the diagnosis of early rheumatoid factor-negative suspected rheumatoid arthritis: is it worthwhile to order the test?</title><secondary-title>J Clin Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Clin Rheumatol</full-title></periodical><pages>172-5</pages><volume>12</volume><number>4</number><edition>2006/08/08</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Enzyme-Linked Immunosorbent Assay</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood/*immunology</keyword><keyword>Time Factors</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>1076-1608 (Print)&#xD;1076-1608 (Linking)</isbn><accession-num>16891919</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16891919</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1097/01.rhu.0000230483.66042.28&#xD;00124743-200608000-00003 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Nell</Author><Year>2005</Year><RecNum>231</RecNum><IDText>15878904</IDText><record><rec-number>231</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">231</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Nell, V. P.</author><author>Machold, K. P.</author><author>Stamm, T. A.</author><author>Eberl, G.</author><author>Heinzl, H.</author><author>Uffmann, M.</author><author>Smolen, J. S.</author><author>Steiner, G.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Austria.</auth-address><titles><title>Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>1731-6</pages><volume>64</volume><number>12</number><edition>2005/05/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Antibodies, Antinuclear/blood</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/radiography</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Epidemiologic Methods</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/immunology</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Ribonucleoproteins/immunology</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>15878904</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15878904</url></related-urls></urls><custom2>1755298</custom2><electronic-resource-num>ard.2005.035691 [pii]&#xD;10.1136/ard.2005.035691</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Avouac</Author><Year>2006</Year><RecNum>234</RecNum><IDText>16606649</IDText><record><rec-number>234</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">234</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Avouac, J.</author><author>Gossec, L.</author><author>Dougados, M.</author></authors></contributors><auth-address>Rene Descartes University, Medicine Faculty, and APHP Cochin Hospital, Rhumatologie B Department, Paris, France.</auth-address><titles><title>Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>845-51</pages><volume>65</volume><number>7</number><edition>2006/04/12</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Case-Control Studies</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Odds Ratio</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Jul</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>16606649</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16606649</url></related-urls></urls><custom2>1798205</custom2><electronic-resource-num>ard.2006.051391 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.051391</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-3] [van der Helm 2007, Panchagnula 2006, Nell, 2005 och övriga sammanfattade i den systematiska översikten Avouac 2006] som ligger till grund för slutsatserna. Direkta och indirekta jämförelser mellan antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor visar likvärdig sensitivitet (41-63 procent mot 47-55 procent) för reumatoid artrit, medan specificiteten (90-98 procent mot 86-89 procent), positiv likelihoodkvot (4,7-20,5 mot 3,4-5) och oddskvoter (8,1-25 mot 2,3) för utveckling av reumatoid artrit genomgående är högre för antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider. Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen samt möjligheten att förutsäga funktion genom bestämning av reumatoid faktor vid odifferentierad artrit.<br />Hälsoekonomisk bedömningSe rad 1. <br />Referenser<br />van der Helm-van Mil A, le Cessie S, van Dongen H, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:433-40.<br />Panchagnula R, Rajiv S, Prakash J et al. Role of anticyclic citrullinated peptide in the diagnosis of early rheumatoid factor-negative suspected rheumatoid arthritis. Is it worthwhile to order the test? J Clin Rheumatol. 2006;12:172-75.<br />Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65:845-51.doi:10.1136/ard.2006.051391 <br />Rad: 4 Tillstånd: Odifferentierad artrit - tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog Åtgärd: Bestämning av COMP i serum <br />Rekommendation<br /> Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att bedöma om COMP i serum kan prediktera utveckling av reumatoid artrit. (mycket låg evidensstyrka).<br />Underlaget är otillräckligt för att dra slutsatser om värdet av COMP bestämning i serum för prognostik vid odifferentierad artrit. <br />Odifferentierad artrit är ett artrittillstånd som efter initial bedömning av reumatolog inte kunnat klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom. Vid detta tillstånd är det mycket viktigt att bedöma prognosen och sjukdomens svårighetsgrad adekvat för att tidigt kunna påbörja individuellt anpassad behandling och ombesörja adekvat uppföljning för den enskilde patienten. Ökad halt av vävnadsmarkören COMP i serum anses spegla en ökad broskomsättning, och har föreslagits som en markör för pågående ledskador vid artritsjukdom. <br />Underlaget för utvärdering av bestämning av COMP vid odifferentierad artrit är begränsat till en prospektiv kohortstudie med endast 69 patienter, varav 16 utvecklade reumatoid artrit (1). Patienter med förhöjt COMP i serum (>12 U/mL) hade i denna studie en högre risk att utveckla reumatoid artrit inom två år (absolut skillnad 15 procent). Den prognostiska betydelsen är begränsad jämfört med antikroppar mot citrullinerade proteiner. Underlaget är otillräckligt för att dra slutsatser om värdet av bestämning av COMP i serum vid detta tillstånd<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Söderlin M et al Scand J Rheumatol 2004, 33: 185-8<br />Rad: 8Tillstånd: Odifferentierad artrit - tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatologÅtgärd: Bestämning av kombinationen antikroppar mot citrullinerade proteiner och den genetiska markören shared epitope<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsats:<br />Vid odifferentierad artrit predikterar kombinationen antikroppar mot citrullinerade proteiner och den genetiska markören shared epitope inte utveckling av reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna säkrare än ett poängsystem baserat på anamnes, status, rutinprover och serologi (låg evidensstyrka).<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog.<br />Litteratursökningen identifierade en klinisk kohortstudie med 570 patienter med nydebuterad odifferentierad artrit uppföljda minst ett år som visade att ett poängsystem baserat på anamnes, status, rutinprover, reumatoid faktor och antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider snarast säkrare predikterade reumatoid artrit -utveckling (PPV 84 procent; NPV 91 procent) än kombinationen antikroppar och shared epitope (PPV 71 procent (1), NPV 56 procent för båda positiva). Data tyder på att shared epitope alleler ej är oberoende prediktorer för reumatoid artrit -utveckling, utan snarare bidrar till utveckling avantikroppar mot cykliska citrullinerade peptider. Saknas information av prediktion effektmåtten prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen, förändring av Larsen/Sharp score/SENS samt prediktion av funktion mätt med HAQ.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />van der Helm-van Mil A, Verport K, Breedveld F, et al. The HLA-DRB1 shared<br />epitope alleles are primarily a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodiesand are not an independent risk factor for development of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2006;54:1117-21<br />Rad: 10Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Röntgen av händer, fötter och handleder för att upptäcka erosioner och minskad ledspringa<br />Rekommendation<br /> <br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit har röntgen av händer, fötter och handleder begränsat värde för möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit (måttlig evidensstyrka). <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av röntgen av händer och fötter för att förutsäga förändring av Larsen score, förändring av Sharp-van der Heijde score samt funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling från odifferentierad artrit till reumatoid artrit genom röntgen med scoring enligt SENS vid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog <br />Röntgen av händer och fötter kan påvisa lederosioner som kan följas som mått på sjukdomsutveckling och svårighetsgrad vid etablerad reumatoid artrit. <br />Litteratursökningen identifierade tre öppna studier <EndNote><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2001</Year><RecNum>235</RecNum><IDText>11764204</IDText><record><rec-number>235</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">235</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Le Henaff, C.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Baron, D.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>2603-7</pages><volume>28</volume><number>12</number><edition>2002/01/05</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/*radiography</keyword><keyword>Arthrography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Hand/*radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joints/physiopathology</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>ROC Curve</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Single-Blind Method</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>11764204</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=11764204</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2004</Year><RecNum>236</RecNum><IDText>14705220</IDText><record><rec-number>236</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">236</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Jousse, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Chiocchia, G.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, CHU Brest, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>66-70</pages><volume>31</volume><number>1</number><edition>2004/01/06</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*radiography</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metatarsophalangeal Joint/*radiography</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Pain/radiography</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Synovitis/radiography</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>14705220</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14705220</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-31-66 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>van Gaalen</Author><Year>2004</Year><RecNum>237</RecNum><IDText>15022309</IDText><record><rec-number>237</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">237</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van Gaalen, F. A.</author><author>Linn-Rasker, S. P.</author><author>van Venrooij, W. J.</author><author>de Jong, B. A.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Verweij, C. L.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. f.a.van_gaalen@lumc.nl</auth-address><titles><title>Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>709-15</pages><volume>50</volume><number>3</number><edition>2004/03/17</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis/*complications/*immunology/radiography</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*etiology</keyword><keyword>Autoantibodies/*analysis</keyword><keyword>Citrulline/*metabolism</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology/*metabolism</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>15022309</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15022309</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.20044</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2001</Year><RecNum>235</RecNum><IDText>11764204</IDText><record><rec-number>235</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">235</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Le Henaff, C.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Baron, D.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>2603-7</pages><volume>28</volume><number>12</number><edition>2002/01/05</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/*radiography</keyword><keyword>Arthrography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Hand/*radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joints/physiopathology</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>ROC Curve</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Single-Blind Method</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>11764204</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=11764204</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2004</Year><RecNum>236</RecNum><IDText>14705220</IDText><record><rec-number>236</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">236</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Jousse, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Chiocchia, G.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, CHU Brest, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>66-70</pages><volume>31</volume><number>1</number><edition>2004/01/06</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*radiography</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metatarsophalangeal Joint/*radiography</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Pain/radiography</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Synovitis/radiography</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>14705220</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14705220</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-31-66 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>van Gaalen</Author><Year>2004</Year><RecNum>237</RecNum><IDText>15022309</IDText><record><rec-number>237</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">237</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van Gaalen, F. A.</author><author>Linn-Rasker, S. P.</author><author>van Venrooij, W. J.</author><author>de Jong, B. A.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Verweij, C. L.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. f.a.van_gaalen@lumc.nl</auth-address><titles><title>Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>709-15</pages><volume>50</volume><number>3</number><edition>2004/03/17</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis/*complications/*immunology/radiography</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*etiology</keyword><keyword>Autoantibodies/*analysis</keyword><keyword>Citrulline/*metabolism</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology/*metabolism</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>15022309</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15022309</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.20044</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-3] [Devauchelle 2001, Devauchelle 2004, Van Gaalen 2004] med sammanlagt 763 patienter som ligger till grund för slutsatserna. I studierna har möjligheten att förutsäga utveckling av odifferentierad artrit till reumatoid artrit genom röntgen av händer och fötter studerats. I dessa studier har lederosioner vid röntgen av händer och fötter låg sensitivitet (17 procent för röntgen av händer, respektive 32,5 procent för röntgen av fötter) för utveckling till reumatoid artrit efter två år. Samtidigt var specificiteten hög för utveckling till reumatoid artrit: 96 procent respektive 94,5 procent. Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa om röntgen av händer och fötter kan förutsäga röntgenförändringar (Larsen score eller Sharp-van der Heijde score) samt ledfunktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. Litteratursökningen identifierade inte heller några studier som kunde belysa värdet av röntgen med scoring enligt SENS vid odifferentierad artrit.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Devauchelle Pensec, V., et al., Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol, 2001. 28(12): p. 2603-7.<br />Devauchelle Pensec, V., et al., Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol, 2004. 31(1): p. 66-70.<br />van Gaalen, F.A., et al., Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum, 2004. 50(3): p. 709-15.<br />Rad: 11Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Röntgen med scoring enligt SENS<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit har röntgen av händer, fötter och handleder begränsat värde för möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit (måttlig evidensstyrka). <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av röntgen av händer och fötter för att förutsäga förändring av Larsen score, förändring av Sharp-van der Heijde score samt funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling från odifferentierad artrit till reumatoid artrit genom röntgen med scoring enligt SENS vid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog Röntgen av händer och fötter kan påvisa lederosioner som kan följas som mått på sjukdomsutveckling och svårighetsgrad vid etablerad reumatoid artrit. <br />Litteratursökningen identifierade tre öppna studier <EndNote><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2001</Year><RecNum>235</RecNum><IDText>11764204</IDText><record><rec-number>235</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">235</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Le Henaff, C.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Baron, D.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>2603-7</pages><volume>28</volume><number>12</number><edition>2002/01/05</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/*radiography</keyword><keyword>Arthrography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Hand/*radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joints/physiopathology</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>ROC Curve</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Single-Blind Method</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>11764204</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=11764204</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2004</Year><RecNum>236</RecNum><IDText>14705220</IDText><record><rec-number>236</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">236</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Jousse, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Chiocchia, G.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, CHU Brest, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>66-70</pages><volume>31</volume><number>1</number><edition>2004/01/06</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*radiography</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metatarsophalangeal Joint/*radiography</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Pain/radiography</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Synovitis/radiography</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>14705220</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14705220</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-31-66 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>van Gaalen</Author><Year>2004</Year><RecNum>237</RecNum><IDText>15022309</IDText><record><rec-number>237</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">237</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van Gaalen, F. A.</author><author>Linn-Rasker, S. P.</author><author>van Venrooij, W. J.</author><author>de Jong, B. A.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Verweij, C. L.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. f.a.van_gaalen@lumc.nl</auth-address><titles><title>Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>709-15</pages><volume>50</volume><number>3</number><edition>2004/03/17</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis/*complications/*immunology/radiography</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*etiology</keyword><keyword>Autoantibodies/*analysis</keyword><keyword>Citrulline/*metabolism</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology/*metabolism</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>15022309</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15022309</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.20044</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2001</Year><RecNum>235</RecNum><IDText>11764204</IDText><record><rec-number>235</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">235</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Le Henaff, C.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Baron, D.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>2603-7</pages><volume>28</volume><number>12</number><edition>2002/01/05</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/*radiography</keyword><keyword>Arthrography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Hand/*radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joints/physiopathology</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>ROC Curve</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Single-Blind Method</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>11764204</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=11764204</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2004</Year><RecNum>236</RecNum><IDText>14705220</IDText><record><rec-number>236</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">236</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Jousse, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Chiocchia, G.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, CHU Brest, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>66-70</pages><volume>31</volume><number>1</number><edition>2004/01/06</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*radiography</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metatarsophalangeal Joint/*radiography</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Pain/radiography</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Synovitis/radiography</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>14705220</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14705220</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-31-66 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>van Gaalen</Author><Year>2004</Year><RecNum>237</RecNum><IDText>15022309</IDText><record><rec-number>237</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">237</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van Gaalen, F. A.</author><author>Linn-Rasker, S. P.</author><author>van Venrooij, W. J.</author><author>de Jong, B. A.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Verweij, C. L.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. f.a.van_gaalen@lumc.nl</auth-address><titles><title>Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>709-15</pages><volume>50</volume><number>3</number><edition>2004/03/17</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis/*complications/*immunology/radiography</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*etiology</keyword><keyword>Autoantibodies/*analysis</keyword><keyword>Citrulline/*metabolism</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology/*metabolism</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>15022309</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15022309</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.20044</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-3] [Devauchelle 2001, Devauchelle 2004, Van Gaalen 2004] med sammanlagt 763 patienter som ligger till grund för slutsatserna. I studierna har möjligheten att förutsäga utveckling av odifferentierad artrit till reumatoid artrit genom röntgen av händer och fötter studerats. I dessa studier har lederosioner vid röntgen av händer och fötter låg sensitivitet (17 procent för röntgen av händer, respektive 32,5 procent för röntgen av fötter) för utveckling till reumatoid artrit efter två år. Samtidigt var specificiteten hög för utveckling till reumatoid artrit: 96 procent respektive 94,5 procent. Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa om röntgen av händer och fötter kan förutsäga röntgenförändringar (Larsen score eller Sharp-van der Heijde score) samt ledfunktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. Litteratursökningen identifierade inte heller några studier som kunde belysa värdet av röntgen med scoring enligt SENS vid odifferentierad artrit.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Devauchelle Pensec, V., et al., Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol, 2001. 28(12): p. 2603-7.<br />Devauchelle Pensec, V., et al., Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol, 2004. 31(1): p. 66-70.<br />van Gaalen, F.A., et al., Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum, 2004. 50(3): p. 709-15.<br />Rad: 12Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Att förutsäga prognos enbart på basen av anamnes, status, rutinprover och serologi<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit har röntgen av händer, fötter och handleder begränsat värde för möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit (måttlig evidensstyrka). <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av röntgen av händer och fötter för att förutsäga förändring av Larsen score, förändring av Sharp-van der Heijde score samt funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling från odifferentierad artrit till reumatoid artrit genom röntgen med scoring enligt SENS vid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog Röntgen av händer och fötter kan påvisa lederosioner som kan följas som mått på sjukdomsutveckling och svårighetsgrad vid etablerad reumatoid artrit. <br />Litteratursökningen identifierade tre öppna studier <EndNote><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2001</Year><RecNum>235</RecNum><IDText>11764204</IDText><record><rec-number>235</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">235</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Le Henaff, C.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Baron, D.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>2603-7</pages><volume>28</volume><number>12</number><edition>2002/01/05</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/*radiography</keyword><keyword>Arthrography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Hand/*radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joints/physiopathology</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>ROC Curve</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Single-Blind Method</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>11764204</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=11764204</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2004</Year><RecNum>236</RecNum><IDText>14705220</IDText><record><rec-number>236</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">236</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Jousse, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Chiocchia, G.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, CHU Brest, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>66-70</pages><volume>31</volume><number>1</number><edition>2004/01/06</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*radiography</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metatarsophalangeal Joint/*radiography</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Pain/radiography</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Synovitis/radiography</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>14705220</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14705220</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-31-66 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>van Gaalen</Author><Year>2004</Year><RecNum>237</RecNum><IDText>15022309</IDText><record><rec-number>237</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">237</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van Gaalen, F. A.</author><author>Linn-Rasker, S. P.</author><author>van Venrooij, W. J.</author><author>de Jong, B. A.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Verweij, C. L.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. f.a.van_gaalen@lumc.nl</auth-address><titles><title>Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>709-15</pages><volume>50</volume><number>3</number><edition>2004/03/17</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis/*complications/*immunology/radiography</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*etiology</keyword><keyword>Autoantibodies/*analysis</keyword><keyword>Citrulline/*metabolism</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology/*metabolism</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>15022309</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15022309</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.20044</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2001</Year><RecNum>235</RecNum><IDText>11764204</IDText><record><rec-number>235</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">235</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Le Henaff, C.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Baron, D.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>2603-7</pages><volume>28</volume><number>12</number><edition>2002/01/05</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/physiopathology/*radiography</keyword><keyword>Arthrography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Hand/*radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joints/physiopathology</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>ROC Curve</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Single-Blind Method</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>11764204</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=11764204</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Devauchelle Pensec</Author><Year>2004</Year><RecNum>236</RecNum><IDText>14705220</IDText><record><rec-number>236</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">236</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Devauchelle Pensec, V.</author><author>Saraux, A.</author><author>Berthelot, J. M.</author><author>Alapetite, S.</author><author>Jousse, S.</author><author>Chales, G.</author><author>Thorel, J. B.</author><author>Hoang, S.</author><author>Nouy-Trolle, I.</author><author>Martin, A.</author><author>Chiocchia, G.</author><author>Youinou, P.</author><author>Le Goff, P.</author></authors></contributors><auth-address>Unit of Rheumatology and the Laboratory of Immunology, Hopital de la Cavale Blanche, CHU Brest, Brest, France.</auth-address><titles><title>Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>66-70</pages><volume>31</volume><number>1</number><edition>2004/01/06</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*radiography</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Early Diagnosis</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/radiography</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metatarsophalangeal Joint/*radiography</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Pain/radiography</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword><keyword>Synovitis/radiography</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>14705220</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14705220</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-31-66 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>van Gaalen</Author><Year>2004</Year><RecNum>237</RecNum><IDText>15022309</IDText><record><rec-number>237</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">237</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>van Gaalen, F. A.</author><author>Linn-Rasker, S. P.</author><author>van Venrooij, W. J.</author><author>de Jong, B. A.</author><author>Breedveld, F. C.</author><author>Verweij, C. L.</author><author>Toes, R. E.</author><author>Huizinga, T. W.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. f.a.van_gaalen@lumc.nl</auth-address><titles><title>Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>709-15</pages><volume>50</volume><number>3</number><edition>2004/03/17</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis/*complications/*immunology/radiography</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*etiology</keyword><keyword>Autoantibodies/*analysis</keyword><keyword>Citrulline/*metabolism</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology/*metabolism</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>15022309</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15022309</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.20044</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-3] [Devauchelle 2001, Devauchelle 2004, Van Gaalen 2004] med sammanlagt 763 patienter som ligger till grund för slutsatserna. I studierna har möjligheten att förutsäga utveckling av odifferentierad artrit till reumatoid artrit genom röntgen av händer och fötter studerats. I dessa studier har lederosioner vid röntgen av händer och fötter låg sensitivitet (17 procent för röntgen av händer, respektive 32,5 procent för röntgen av fötter) för utveckling till reumatoid artrit efter två år. Samtidigt var specificiteten hög för utveckling till reumatoid artrit: 96 procent respektive 94,5 procent. Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa om röntgen av händer och fötter kan förutsäga röntgenförändringar (Larsen score eller Sharp-van der Heijde score) samt ledfunktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. Litteratursökningen identifierade inte heller några studier som kunde belysa värdet av röntgen med scoring enligt SENS vid odifferentierad artrit.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Devauchelle Pensec, V., et al., Ability of hand radiographs to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol, 2001. 28(12): p. 2603-7.<br />Devauchelle Pensec, V., et al., Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol, 2004. 31(1): p. 66-70.<br />van Gaalen, F.A., et al., Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum, 2004. 50(3): p. 709-15.<br />Rad: 13Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder för att upptäcka erosioner och benödem<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit tycks magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder vara av värde för att förutsäga utveckling till reumatoid artrit (låg evidensstyrka). <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder för att förutsäga förändring av Larsen score, förändring av Sharp-van der Heijde score samt funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Magnetresonansundersökning för att upptäcka erosioner i händer och fötter samt benödem har vid reumatoid artrit visats användbart för att kunna upptäcka ledförändringar på tidigare stadium än konventionell röntgen.. <br />Litteratursökningen identifierade tre observationella, blindade studier <EndNote><Cite><Author>Narvaez</Author><Year>2008</Year><RecNum>589</RecNum><IDText>18221987</IDText><record><rec-number>589</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">589</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Narvaez, J.</author><author>Sirvent, E.</author><author>Narvaez, J. A.</author><author>Bas, J.</author><author>Gomez-Vaquero, C.</author><author>Reina, D.</author><author>Nolla, J. M.</author><author>Valverde, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Barcelona, Spain. 31577edd@comb.es</auth-address><titles><title>Usefulness of magnetic resonance imaging of the hand versus anticyclic citrullinated peptide antibody testing to confirm the diagnosis of clinically suspected early rheumatoid arthritis in the absence of rheumatoid factor and radiographic erosions</title><secondary-title>Semin Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Semin Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>101-9</pages><volume>38</volume><number>2</number><edition>2008/01/29</edition><keywords><keyword>Antibodies/*therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/*immunology/radiography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Oct</date></pub-dates></dates><isbn>1532-866X (Electronic)&#xD;0049-0172 (Linking)</isbn><accession-num>18221987</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18221987</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S0049-0172(07)00180-1 [pii]&#xD;10.1016/j.semarthrit.2007.10.012</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Solau-Gervais</Author><Year>2006</Year><RecNum>591</RecNum><IDText>16832852</IDText><record><rec-number>591</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">591</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Solau-Gervais, E.</author><author>Legrand, J. L.</author><author>Cortet, B.</author><author>Duquesnoy, B.</author><author>Flipo, R. M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Lille University Hospital, Lille, France. e-solau@chru-lille.fr</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>1760-5</pages><volume>33</volume><number>9</number><edition>2006/07/13</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis</keyword><keyword>Autoantibodies/blood</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/*pathology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Reproducibility of Results</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>16832852</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16832852</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>06/13/071 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Duer</Author><Year>2008</Year><RecNum>590</RecNum><IDText>17289759</IDText><record><rec-number>590</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">590</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Duer, A.</author><author>Ostergaard, M.</author><author>Horslev-Petersen, K.</author><author>Vallo, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospital at Hvidovre, Copenhagen, Denmark.</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in the differential diagnosis of unclassified arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>48-51</pages><volume>67</volume><number>1</number><edition>2007/02/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/pathology/radionuclide imaging</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/diagnosis</keyword><keyword>Bone and Bones/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Contrast Media</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Gadolinium DTPA/diagnostic use</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joint Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metacarpophalangeal Joint/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Osteoarthritis/diagnosis</keyword><keyword>Rheumatic Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>17289759</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17289759</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2006.063792 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.063792</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Narvaez</Author><Year>2008</Year><RecNum>589</RecNum><IDText>18221987</IDText><record><rec-number>589</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">589</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Narvaez, J.</author><author>Sirvent, E.</author><author>Narvaez, J. A.</author><author>Bas, J.</author><author>Gomez-Vaquero, C.</author><author>Reina, D.</author><author>Nolla, J. M.</author><author>Valverde, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Barcelona, Spain. 31577edd@comb.es</auth-address><titles><title>Usefulness of magnetic resonance imaging of the hand versus anticyclic citrullinated peptide antibody testing to confirm the diagnosis of clinically suspected early rheumatoid arthritis in the absence of rheumatoid factor and radiographic erosions</title><secondary-title>Semin Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Semin Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>101-9</pages><volume>38</volume><number>2</number><edition>2008/01/29</edition><keywords><keyword>Antibodies/*therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/*immunology/radiography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Oct</date></pub-dates></dates><isbn>1532-866X (Electronic)&#xD;0049-0172 (Linking)</isbn><accession-num>18221987</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18221987</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S0049-0172(07)00180-1 [pii]&#xD;10.1016/j.semarthrit.2007.10.012</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Solau-Gervais</Author><Year>2006</Year><RecNum>591</RecNum><IDText>16832852</IDText><record><rec-number>591</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">591</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Solau-Gervais, E.</author><author>Legrand, J. L.</author><author>Cortet, B.</author><author>Duquesnoy, B.</author><author>Flipo, R. M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Lille University Hospital, Lille, France. e-solau@chru-lille.fr</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>1760-5</pages><volume>33</volume><number>9</number><edition>2006/07/13</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis</keyword><keyword>Autoantibodies/blood</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/*pathology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Reproducibility of Results</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>16832852</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16832852</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>06/13/071 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Duer</Author><Year>2008</Year><RecNum>590</RecNum><IDText>17289759</IDText><record><rec-number>590</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">590</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Duer, A.</author><author>Ostergaard, M.</author><author>Horslev-Petersen, K.</author><author>Vallo, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospital at Hvidovre, Copenhagen, Denmark.</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in the differential diagnosis of unclassified arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>48-51</pages><volume>67</volume><number>1</number><edition>2007/02/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/pathology/radionuclide imaging</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/diagnosis</keyword><keyword>Bone and Bones/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Contrast Media</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Gadolinium DTPA/diagnostic use</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joint Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metacarpophalangeal Joint/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Osteoarthritis/diagnosis</keyword><keyword>Rheumatic Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>17289759</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17289759</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2006.063792 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.063792</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-3] [Narvaez 2008, Solau-Gervais 2006, Duer 2008] med sammanlagt 111 patienter som undersökt värdet av magnetresonans-undersökning för möjligheten att förutsäga utveckling från odifferentierad artrit till reumatoid artrit. Studierna tyder sammantaget på att magnetresonans-undersökning vid baseline har relativt hög sensitivitet och specificitet som diagnostiskt hjälpmedel för att kunna förutsäga utveckling till reumatoid artrit. <br />Hälsoekonomisk bedömning<br />Ej bedömbar <br />Referenser<br />Narvaez, J., et al., Usefulness of magnetic resonance imaging of the hand versus anticyclic citrullinated peptide antibody testing to confirm the diagnosis of clinically suspected early rheumatoid arthritis in the absence of rheumatoid factor and radiographic erosions. Semin Arthritis Rheum, 2008. 38(2): p. 101-9.<br />Duer, A., et al., Magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in the differential diagnosis of unclassified arthritis. Ann Rheum Dis, 2008. 67(1): p. 48-51.<br />Solau-Gervais, E., et al., Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study. J Rheumatol, 2006. 33(9): p. 1760-5.<br />Rad: 14Tillstånd: Odifferentierad artritÅtgärd: Att förutsäga prognos enbart på basen av status, rutinprover och serologi<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit tycks magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder vara av värde för att förutsäga utveckling till reumatoid artrit (låg evidensstyrka). <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder för att förutsäga förändring av Larsen score, förändring av Sharp-van der Heijde score samt funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit.<br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Magnetresonansundersökning för att upptäcka erosioner i händer och fötter samt benödem har vid reumatoid artrit visats användbart för att kunna upptäcka ledförändringar på tidigare stadium än konventionell röntgen.<br />Litteratursökningen identifierade tre observationella, blindade studier <EndNote><Cite><Author>Narvaez</Author><Year>2008</Year><RecNum>589</RecNum><IDText>18221987</IDText><record><rec-number>589</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">589</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Narvaez, J.</author><author>Sirvent, E.</author><author>Narvaez, J. A.</author><author>Bas, J.</author><author>Gomez-Vaquero, C.</author><author>Reina, D.</author><author>Nolla, J. M.</author><author>Valverde, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Barcelona, Spain. 31577edd@comb.es</auth-address><titles><title>Usefulness of magnetic resonance imaging of the hand versus anticyclic citrullinated peptide antibody testing to confirm the diagnosis of clinically suspected early rheumatoid arthritis in the absence of rheumatoid factor and radiographic erosions</title><secondary-title>Semin Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Semin Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>101-9</pages><volume>38</volume><number>2</number><edition>2008/01/29</edition><keywords><keyword>Antibodies/*therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/*immunology/radiography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Oct</date></pub-dates></dates><isbn>1532-866X (Electronic)&#xD;0049-0172 (Linking)</isbn><accession-num>18221987</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18221987</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S0049-0172(07)00180-1 [pii]&#xD;10.1016/j.semarthrit.2007.10.012</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Solau-Gervais</Author><Year>2006</Year><RecNum>591</RecNum><IDText>16832852</IDText><record><rec-number>591</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">591</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Solau-Gervais, E.</author><author>Legrand, J. L.</author><author>Cortet, B.</author><author>Duquesnoy, B.</author><author>Flipo, R. M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Lille University Hospital, Lille, France. e-solau@chru-lille.fr</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>1760-5</pages><volume>33</volume><number>9</number><edition>2006/07/13</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis</keyword><keyword>Autoantibodies/blood</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/*pathology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Reproducibility of Results</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>16832852</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16832852</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>06/13/071 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Duer</Author><Year>2008</Year><RecNum>590</RecNum><IDText>17289759</IDText><record><rec-number>590</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">590</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Duer, A.</author><author>Ostergaard, M.</author><author>Horslev-Petersen, K.</author><author>Vallo, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospital at Hvidovre, Copenhagen, Denmark.</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in the differential diagnosis of unclassified arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>48-51</pages><volume>67</volume><number>1</number><edition>2007/02/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/pathology/radionuclide imaging</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/diagnosis</keyword><keyword>Bone and Bones/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Contrast Media</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Gadolinium DTPA/diagnostic use</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joint Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metacarpophalangeal Joint/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Osteoarthritis/diagnosis</keyword><keyword>Rheumatic Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>17289759</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17289759</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2006.063792 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.063792</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Narvaez</Author><Year>2008</Year><RecNum>589</RecNum><IDText>18221987</IDText><record><rec-number>589</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">589</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Narvaez, J.</author><author>Sirvent, E.</author><author>Narvaez, J. A.</author><author>Bas, J.</author><author>Gomez-Vaquero, C.</author><author>Reina, D.</author><author>Nolla, J. M.</author><author>Valverde, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Barcelona, Spain. 31577edd@comb.es</auth-address><titles><title>Usefulness of magnetic resonance imaging of the hand versus anticyclic citrullinated peptide antibody testing to confirm the diagnosis of clinically suspected early rheumatoid arthritis in the absence of rheumatoid factor and radiographic erosions</title><secondary-title>Semin Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Semin Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>101-9</pages><volume>38</volume><number>2</number><edition>2008/01/29</edition><keywords><keyword>Antibodies/*therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis/*immunology/radiography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Oct</date></pub-dates></dates><isbn>1532-866X (Electronic)&#xD;0049-0172 (Linking)</isbn><accession-num>18221987</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18221987</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S0049-0172(07)00180-1 [pii]&#xD;10.1016/j.semarthrit.2007.10.012</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Solau-Gervais</Author><Year>2006</Year><RecNum>591</RecNum><IDText>16832852</IDText><record><rec-number>591</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">591</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Solau-Gervais, E.</author><author>Legrand, J. L.</author><author>Cortet, B.</author><author>Duquesnoy, B.</author><author>Flipo, R. M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Lille University Hospital, Lille, France. e-solau@chru-lille.fr</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>1760-5</pages><volume>33</volume><number>9</number><edition>2006/07/13</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/blood/*diagnosis</keyword><keyword>Autoantibodies/blood</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Hand/*pathology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*blood</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Reproducibility of Results</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2006</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>16832852</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=16832852</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>06/13/071 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Duer</Author><Year>2008</Year><RecNum>590</RecNum><IDText>17289759</IDText><record><rec-number>590</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">590</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Duer, A.</author><author>Ostergaard, M.</author><author>Horslev-Petersen, K.</author><author>Vallo, J.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospital at Hvidovre, Copenhagen, Denmark.</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in the differential diagnosis of unclassified arthritis</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>48-51</pages><volume>67</volume><number>1</number><edition>2007/02/10</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis/*diagnosis/pathology/radionuclide imaging</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/diagnosis</keyword><keyword>Bone and Bones/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Contrast Media</keyword><keyword>Diagnosis, Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Gadolinium DTPA/diagnostic use</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Joint Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/*methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metacarpophalangeal Joint/*pathology/radiography/radionuclide imaging</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Osteoarthritis/diagnosis</keyword><keyword>Rheumatic Diseases/diagnosis</keyword><keyword>Sensitivity and Specificity</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>17289759</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17289759</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2006.063792 [pii]&#xD;10.1136/ard.2006.063792</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-3] [Narvaez 2008, Solau-Gervais 2006, Duer 2008] med sammanlagt 111 patienter som undersökt värdet av magnetresonans-undersökning för möjligheten att förutsäga utveckling från odifferentierad artrit till reumatoid artrit. Studierna tyder sammantaget på att magnetresonans-undersökning vid baseline har relativt hög sensitivitet och specificitet som diagnostiskt hjälpmedel för att kunna förutsäga utveckling till reumatoid artrit.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar<br />Referenser<br />Narvaez, J., et al., Usefulness of magnetic resonance imaging of the hand versus anticyclic citrullinated peptide antibody testing to confirm the diagnosis of clinically suspected early rheumatoid arthritis in the absence of rheumatoid factor and radiographic erosions. Semin Arthritis Rheum, 2008. 38(2): p. 101-9.<br />Duer, A., et al., Magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in the differential diagnosis of unclassified arthritis. Ann Rheum Dis, 2008. 67(1): p. 48-51.<br />Solau-Gervais, E., et al., Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study. J Rheumatol, 2006. 33(9): p. 1760-5.<br />Rad: 15Tillstånd: Odifferentierad artrit – tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatologÅtgärd: Ultraljudsundersökning för att detektera erosioner i händer och fötter<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsats:<br />Vid odifferentierad artrit saknas studier avseende om ultraljud händer och fötter för att detektera synoviter i affekterade eller icke affekterade leder är av värde för att predicera utveckling av reumatoid artrit. <br />Odifferentierad artrit är ett tillstånd med två eller flera artriter som efter initial bedömning av reumatolog inte kunnat klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom. <br />Ultraljudsundersökning för att detektera erosioner i händer och fötter har vid reumatoid artrit visats användbart för att kunna detektera ledförändringar på tidigare stadium än konventionell röntgen ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Ostergaard</Author><Year>2008</Year><RecNum>1</RecNum><record><rec-number>1</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="tzvszstf1zppefefvty5adrx9pt2vdp0s5dv">1</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Ostergaard, M.</author><author>Pedersen, S. J.</author><author>Dohn, U. M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospitals at Herlev and Hvidovre, Copenhagen, Denmark. mo@dadlnet.dk</auth-address><titles><title>Imaging in rheumatoid arthritis--status and recent advances for magnetic resonance imaging, ultrasonography, computed tomography and conventional radiography</title><secondary-title>Best Pract Res Clin Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>Best Pract Res Clin Rheumatol</full-title></periodical><pages>1019-44</pages><volume>22</volume><number>6</number><edition>2008/12/02</edition><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>1532-1770 (Electronic)</isbn><accession-num>19041075</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=19041075</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S1521-6942(08)00111-3 [pii]&#xD;10.1016/j.berh.2008.09.014</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[1]. Vid odifferentierad artrit finns i nuläget inga data i litteraturen på om ultraljudsundersökning kan vara av värde för prediktion av, röntgenförändringar eller ledfunktion. Med tanke på stort kliniskt intresse i frågan om diagnostiskt värde av ultraljud vid odifferentierad artrit behövs fler studier med denna frågeställning.<br />Hälsoekonomisk bedömning<br />Ej bedömbart.<br /> <br />Referenser<br />Ostergaard, M., S.J. Pedersen, and U.M. Dohn, Imaging in rheumatoid arthritis--status and recent advances for magnetic resonance imaging, ultrasonography, computed tomography and conventional radiography. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2008. 22(6): p. 1019-44.<br />Rad: 16Tillstånd: Odifferentierad artrit – tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatologÅtgärd: Ultraljudsundersökning för att detektera synovit i icke kliniskt engagerad led<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsats:<br />Vid odifferentierad artrit saknas studier avseende om ultraljud händer och fötter för att detektera synoviter i affekterade eller icke affekterade leder är av värde för att predicera utveckling av reumatoid artrit.<br />Odifferentierad artrit är ett tillstånd med två eller flera artriter som efter initial bedömning av reumatolog inte kunnat klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom. <br />Ultraljudsundersökning för att detektera erosioner i händer och fötter har vid reumatoid artrit visats användbart för att kunna detektera ledförändringar på tidigare stadium än konventionell röntgen ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Ostergaard</Author><Year>2008</Year><RecNum>1</RecNum><record><rec-number>1</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="tzvszstf1zppefefvty5adrx9pt2vdp0s5dv">1</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Ostergaard, M.</author><author>Pedersen, S. J.</author><author>Dohn, U. M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospitals at Herlev and Hvidovre, Copenhagen, Denmark. mo@dadlnet.dk</auth-address><titles><title>Imaging in rheumatoid arthritis--status and recent advances for magnetic resonance imaging, ultrasonography, computed tomography and conventional radiography</title><secondary-title>Best Pract Res Clin Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>Best Pract Res Clin Rheumatol</full-title></periodical><pages>1019-44</pages><volume>22</volume><number>6</number><edition>2008/12/02</edition><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>1532-1770 (Electronic)</isbn><accession-num>19041075</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=19041075</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S1521-6942(08)00111-3 [pii]&#xD;10.1016/j.berh.2008.09.014</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[1]. <br />Vid odifferentierad artrit finns i nuläget inga data i litteraturen på om ultraljudsundersökning kan vara av värde för prediktion av, röntgenförändringar eller ledfunktion. Med tanke på stort kliniskt intresse i frågan om diagnostiskt värde av ultraljud vid odifferentierad artrit behövs fler studier med denna frågeställning. <br />Hälsoekonomisk bedömning<br />Ej bedömbart.<br />Referenser<br /> ADDIN EN.REFLIST 1.Ostergaard, M., S.J. Pedersen, and U.M. Dohn, Imaging in rheumatoid arthritis--status and recent advances for magnetic resonance imaging, ultrasonography, computed tomography and conventional radiography. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2008. 22(6): p. 1019-44.<br />Rad:18Tillstånd: Odifferentierad artrit, antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider positiv patientÅtgärd: Behandling med metotrexat som tillägg till symtomatisk behandling (som kan inkludera NSAID och steroider i tablettform eller givet som injektion i led)<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit tycks metotrexat fördröja utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterier, jämfört med placebo (låg evidensstyrka).<br /> Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av metotrexat på utveckling av radiologisk progression vid odifferentierad artrit. <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av metotrexat-behandling på funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. <br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Metotrexat är ett läkemedel för behandling av bland annat reumatoid artrit som har en dämpande effekt på ledinflammation och bromsar ledförstörelse. <br />Litteratursökningen identifierade en randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] [van Dongen 2007] med 100 patienter där metotrexat-behandling vid odifferentierad artrit har studerats. Enligt detta begränsade underlag kan metotrexat – behandling fördröja utvecklingen av reumatoid artrit, jämfört med placebo. Totalt utvecklade 53 procent respektive 40 procent i kontroll- respektive metotrexatgruppen reumatoid artrit under studiens uppföljningstid på 30 månader. Inga säkerställda skillnader i radiologisk progression mellan behandlingsalternativen uppmättes i studien. Subgruppsanalyser tyder på mer uttalade effekter hos patienter med antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider-antikroppar, men underlaget är mycket begränsat. Litteratursökningen identifierade inga studier som undersökt effekten av metotrexat på funktion mätt med HAQ. <br />Hälsoekonomisk bedömningLåg (jämfört med rad 19).<br />Referenser<br />van Dongen H, van Aken J, Lard LR, Visser K, Ronday HK, Hulsmans HMJ, Speyer I, Westedt M-L, Peeters AJ, Allaart CF, Toes REM, Breedveld FC, Huizinga TWJ Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial Arthritis Rheum 2007; vol 56, No 5; 1424-1432<br />Rad: 19Tillstånd: Odifferentierad artrit, antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider positiv patientÅtgärd: Enbart symtomatisk behandling (som kan inkludera NSAID och steroider i tablettform eller givet som injektion i led) )<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit tycks metotrexat fördröja utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterier, jämfört med placebo (låg evidensstyrka).<br /> Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av metotrexat på utveckling av radiologisk progression vid odifferentierad artrit.<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av metotrexat-behandling på funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. <br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Metotrexat är ett läkemedel för behandling av bland annat reumatoid artrit som har en dämpande effekt på ledinflammation och bromsar ledförstörelse. <br />Litteratursökningen identifierade en randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj52YW4gRG9uZ2VuPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwNzwvWWVhcj48UmVjTnVtPjU5MjwvUmVjTnVtPjxJRFRleHQ+MTc0NjkwOTk8L0lEVGV4dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjU5MjwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR3cGUwYTBmcXJ6MGZqZTJwenJ2eHpmdnp2NTJ0MGZ6ZWZmcCI+NTkyPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj52YW4gRG9uZ2VuLCBILjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+dmFuIEFrZW4sIEouPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MYXJkLCBMLiBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Vmlzc2VyLCBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Um9uZGF5LCBILiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SHVsc21hbnMsIEguIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TcGV5ZXIsIEkuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XZXN0ZWR0LCBNLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UGVldGVycywgQS4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFsbGFhcnQsIEMuIEYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Ub2VzLCBSLiBFLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnJlZWR2ZWxkLCBGLiBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SHVpemluZ2EsIFQuIFcuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+TGVpZGVuIFVuaXZlcnNpdHkgTWVkaWNhbCBDZW50ZXIsIExlaWRlbiwgVGhlIE5ldGhlcmxhbmRzLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkVmZmljYWN5IG9mIG1ldGhvdHJleGF0ZSB0cmVhdG1lbnQgaW4gcGF0aWVudHMgd2l0aCBwcm9iYWJsZSByaGV1bWF0b2lkIGFydGhyaXRpczogYSBkb3VibGUtYmxpbmQsIHJhbmRvbWl6ZWQsIHBsYWNlYm8tY29udHJvbGxlZCB0cmlhbDwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xNDI0LTMyPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjU2PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj41PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAwNy8wNS8wMTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QWR1bHQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aS1JbmZsYW1tYXRvcnkgQWdlbnRzLCBOb24tU3Rlcm9pZGFsL2FkdmVyc2UgZWZmZWN0cy90aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aXJoZXVtYXRpYyBBZ2VudHMvYWR2ZXJzZSBlZmZlY3RzLyp0aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QXJ0aHJpdGlzLCBSaGV1bWF0b2lkLypkcnVnIHRoZXJhcHkvcmFkaW9ncmFwaHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QXJ0aHJvZ3JhcGh5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNyb3NzLVNlY3Rpb25hbCBTdHVkaWVzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpc2Vhc2UgUHJvZ3Jlc3Npb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RG9zZS1SZXNwb25zZSBSZWxhdGlvbnNoaXAsIERydWc8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RG91YmxlLUJsaW5kIE1ldGhvZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Rm9sbG93LVVwIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWV0aG90cmV4YXRlL2FkdmVyc2UgZWZmZWN0cy8qdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pZGRsZSBBZ2VkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNldmVyaXR5IG9mIElsbG5lc3MgSW5kZXg8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPk1heTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDQtMzU5MSAoUHJpbnQpJiN4RDswMDA0LTM1OTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE3NDY5MDk5PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjxyZWxhdGVkLXVybHM+PHVybD5odHRwOi8vd3d3Lm5jYmkubmxtLm5paC5nb3YvZW50cmV6L3F1ZXJ5LmZjZ2k/Y21kPVJldHJpZXZlJmFtcDtkYj1QdWJNZWQmYW1wO2RvcHQ9Q2l0YXRpb24mYW1wO2xpc3RfdWlkcz0xNzQ2OTA5OTwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwMi9hcnQuMjI1MjU8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+ ADDIN EN.CITE.DATA [1] [van Dongen 2007] med 100 patienter där metotrexat-behandling vid odifferentierad artrit har studerats. Enligt detta begränsade underlag kan metotrexat –behandling fördröja utvecklingen av reumatoid artrit, jämfört med placebo. Totalt utvecklade 53 procent respektive 40 procent i kontroll- respektive metotrexatgruppen reumatoid artrit under studiens uppföljningstid på 30 månader. Inga säkerställda skillnader i radiologisk progression mellan behandlingsalternativen uppmättes i studien. Subgruppsanalyser tyder på mer uttalade effekter hos patienter med antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider-antikroppar, men underlaget är mycket begränsat. Litteratursökningen identifierade inga studier som undersökt effekten av metotrexat på funktion mätt med HAQ. <br />Hälsoekonomisk bedömningSe rad 18 <br />Referenser<br />van Dongen H, van Aken J, Lard LR, Visser K, Ronday HK, Hulsmans HMJ, Speyer I, Westedt M-L, Peeters AJ, Allaart CF, Toes REM, Breedveld FC, Huizinga TWJ Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial Arthritis Rheum 2007; vol 56, No 5; 1424-1432<br />Rad: 18aTillstånd: Odifferentierad artrit, antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider negativ patientÅtgärd: Behandling med metotrexat som tillägg till symtomatisk behandling (som kan inkludera NSAID och steroider i tablettform eller givet som injektion i led) <br />Rekommendation<br /> <br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit tycks metotrexat fördröja utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterier, jämfört med placebo (låg evidensstyrka).<br /> Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av metotrexat på utveckling av radiologisk progression vid odifferentierad artrit.<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av metotrexat-behandling på funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. <br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Metotrexat är ett läkemedel för behandling av bland annat reumatoid artrit som har en dämpande effekt på ledinflammation och bromsar ledförstörelse. <br />Litteratursökningen identifierade en randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] [van Dongen 2007] med 100 patienter där metotrexat-behandling vid odifferentierad artrit har studerats. Enligt detta begränsade underlag kan metotrexat –behandling fördröja utvecklingen av reumatoid artrit, jämfört med placebo. Totalt utvecklade 53 procent respektive 40 procent i kontroll- respektive metotrexatgruppen reumatoid artrit under studiens uppföljningstid på 30 månader. Inga säkerställda skillnader i radiologisk progression mellan behandlingsalternativen uppmättes i studien. Subgruppsanalyser tyder på mer uttalade effekter hos patienter med antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider-antikroppar, men underlaget är mycket begränsat. Litteratursökningen identifierade inga studier som undersökt effekten av metotrexat på funktion mätt med HAQ. <br />Hälsoekonomisk bedömningLåg (jämfört med rad 19) <br />Referenser<br />van Dongen H, van Aken J, Lard LR, Visser K, Ronday HK, Hulsmans HMJ, Speyer I, Westedt M-L, Peeters AJ, Allaart CF, Toes REM, Breedveld FC, Huizinga TWJ Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial Arthritis Rheum 2007; vol 56, No 5; 1424-1432<br />Rad: 19aTillstånd: Odifferentierad artrit, antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider negativ patientÅtgärd: Enbart symtomatisk behandling (som kan inkludera NSAID och steroider i tablettform eller givet som injektion i led))<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid odifferentierad artrit tycks metotrexat fördröja utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterier, jämfört med placebo (låg evidensstyrka).<br /> Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av metotrexat på utveckling av radiologisk progression vid odifferentierad artrit.<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av metotrexat-behandling på funktion mätt med HAQ vid odifferentierad artrit. <br />Odifferentierad artrit definieras som tidig artritsjukdom som inte kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog. Metotrexat är ett läkemedel för behandling av bland annat reumatoid artrit som har en dämpande effekt på ledinflammation och bromsar ledförstörelse. <br />Litteratursökningen identifierade en randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] [van Dongen 2007] med 100 patienter där metotrexat-behandling vid odifferentierad artrit har studerats. Enligt detta begränsade underlag kan metotrexat –behandling fördröja utvecklingen av reumatoid artrit, jämfört med placebo. Totalt utvecklade 53 procent respektive 40 procent i kontroll- respektive metotrexatgruppen reumatoid artrit under studiens uppföljningstid på 30 månader. Inga säkerställda skillnader i radiologisk progression mellan behandlingsalternativen uppmättes i studien. Subgruppsanalyser tyder på mer uttalade effekter hos patienter med antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider-antikroppar, men underlaget är mycket begränsat. Litteratursökningen identifierade inga studier som undersökt effekten av metotrexat på funktion mätt med HAQ. <br />Hälsoekonomisk bedömningSe rad 18 <br />Referenser<br />van Dongen H, van Aken J, Lard LR, Visser K, Ronday HK, Hulsmans HMJ, Speyer I, Westedt M-L, Peeters AJ, Allaart CF, Toes REM, Breedveld FC, Huizinga TWJ Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial Arthritis Rheum 2007; vol 56, No 5; 1424-1432<br />Rad: 20Tillstånd: Odifferentierad artrit – tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatologÅtgärd: Behandling med andra DMARDs än metotrexat som tillägg till symptomatisk behandling (som kan inkludera NSAID och steroider per os eller intraartikulärt<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsats:<br />Det saknas studier avseende behandling med andra DMARD än metotrexat vid odifferentierad artrit. <br />Det saknas studier avseende kliniska effekter av behandling med andra DMARD än metotrexat vid odifferentierad artrit. <br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser <br /> <br />van Dongen H, van Aken J, Lard LR, Visser K, Ronday HK, Hulsmans HMJ, Speyer I, Westedt M-L, Peeters AJ, Allaart CF, Toes REM, Breedveld FC, Huizinga TWJ Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial Arthritis Rheum 2007; vol 56, No 5; 1424-1432<br />Rad: 22Tillstånd: Inflammatorisk polyartritÅtgärd: Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid inflammatorisk polyartrit är möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna något bättre vid bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider jämfört med vid bestämning av reumatoid faktor. Bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor ökar den prediktiva styrkan (måttlig evidensstyrka).<br />Vid inflammatorisk polyartrit tycks möjligheten att förutsäga förändring av Sharp-van der Heijde score vara bättre vid bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider jämfört med vid bestämning av reumatoid faktor. Bestämning av båda antikropparna tycks öka den prediktiva styrkan (låg evidensstyrka).<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider, ensamt eller i kombination med bestämning av reumatoid faktor vid inflammatorisk polyartrit.<br />Inflammatorisk polyartrit definieras som svullnad av mer än två leder i mer än fyra veckor. Reumatoid faktor och antikroppar mot citrullinerade peptider (anti-CCP) är serologiska markörer för reumatoid artrit som bestäms genom ELISA. <br />I två olika kliniska kohortstudier [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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA 2-3] [Raza 2005, Goeb, 2008] med tillsammans 380 patienter med 18-24 månaders uppföljningstid värderas möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor enskilt och i kombination. Studierna visar att bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider har något högre specificitet (96 procent respektive 92-95 procent), oddskvot (16,7; konfidensintervall 5,9–65,8 respektive 11,6; konfidensintervall 4,7-34,3) och PPV (81-93 procent respektive 68-90 procent). <br />Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider har likvärdig NPV (53-93 procent respektive 53-92 procent) och sensitivitet (36-68 procent respektive 37-68procent) för utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna jämfört med reumatoid faktor. Studierna visar också en något högre specificitet (97-100 procent) och PPV (86-100 procent), likvärdig NPV (51-91procent), samt betydligt högre oddskvot (79,6-∞; konfidensintervall 7,5-∞) för utveckling av reumatoid artrit som fyller ACR-kriterierna för kombinationen antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor jämfört med antikropparna var för sig.<br />Vid direkt jämförelse mellan antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor samt kombinationen av dessa i en klinisk kohortstudie (n=282) ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Jansen</Author><Year>2003</Year><RecNum>593</RecNum><IDText>12913923</IDText><record><rec-number>593</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">593</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Jansen, L. M.</author><author>van Schaardenburg, D.</author><author>van der Horst-Bruinsma, I.</author><author>van der Stadt, R. J.</author><author>de Koning, M. H.</author><author>Dijkmans, B. A.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Vrije Universiteit Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands.</auth-address><titles><title>The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>1691-5</pages><volume>30</volume><number>8</number><edition>2003/08/13</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/*immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Citrulline/*immunology</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Logistic Models</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides/immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>12913923</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=12913923</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-30-1691 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[1] [Jansen 2003] med två års uppföljningstid, förutsäger antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (oddskvot 4,7; konfidensintervall 2,0-10,8), men inte reumatoid faktor signifikant förändring av Sharp - van der Heijde score efter två år. Vid kombination av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor fås högst oddskvot (21; konfidensintervall 6-79) och NPV (95 procent) för förändring av Sharp - van der Heijde score för positiva antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider bland patienter med negativ reumatoid faktor.<br />Möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider respektive reumatoid faktor eller kombinationen av dessa har undersökts i en klinisk kohortstudie ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Bukhari</Author><Year>2007</Year><RecNum>638</RecNum><IDText>17763407</IDText><record><rec-number>638</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">638</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Bukhari, M.</author><author>Thomson, W.</author><author>Naseem, H.</author><author>Bunn, D.</author><author>Silman, A.</author><author>Symmons, D.</author><author>Barton, A.</author></authors></contributors><auth-address>University of Manchester, Manchester, UK.</auth-address><titles><title>The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>2929-35</pages><volume>56</volume><number>9</number><edition>2007/09/01</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis/*blood/*immunology/pathology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Cross-Sectional Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>17763407</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17763407</url></related-urls></urls><custom2>2435419</custom2><electronic-resource-num>10.1002/art.22868</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4] [Bukhari 2007] med fem års uppföljningstid, men vi kunde inte dra några slutsatser utifrån underlaget.<br />Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa möjligheten att förutsäga förändring av funktion mätt med HAQ..<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Jansen L, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma, et al. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol 2003;30:1691-5<br />Raza K, Breese M, Nightingale P, et al. Predictive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with very early inflammatory arthritis. J Rheumatol 2005;32:231-8<br />Goeb V, Dieudé P, Daveau R, et al. Contribution of PTPN22 1858T, TNFRII 196R and HLA-shared epitope alleles with rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies to very early rheumatoid arthritis diagnosis. Rheumatology 2008;47:1208-12<br />Bukhari M, Thomson W, Naseem H. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis. Results from the Norfolk arthritis register. Arthritis Rheum 2007; 56:2929-35<br />Bruynesteyn K, van der Heijde D, Boers M, et al. Determination of the minimal clinically important difference in the rheumatoid arthritis joint damage of the Sharp/van der Heijde and Larsen/Scott scoring methods by clinical experts and comparison with the smallest detectable difference. Arthritis Rheum 2002; 46:913-20.<br />Rad: 23Tillstånd: Inflammatorisk polyartrit Åtgärd: Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid inflammatorisk polyartrit är möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna något bättre vid bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider jämfört med vid bestämning av reumatoid faktor. Bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor ökar den prediktiva styrkan (måttlig evidensstyrka).<br />Vid inflammatorisk polyartrit tycks möjligheten att förutsäga förändring av Sharp - van der Heijde score vara bättre vid bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider jämfört med vid bestämning av reumatoid faktor. Bestämning av båda antikropparna tycks öka den prediktiva styrkan (låg evidensstyrka).<br /> Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider, ensamt eller i kombination med bestämning av reumatoid faktor.<br />Inflammatorisk polyartrit definieras som svullnad av mer än två leder i mer än fyra veckor. Reumatoid faktor och antikroppar mot citrullinerade peptider (anti-CCP) är serologiska markörer för reumatoid artrit som bestäms genom ELISA. <br />I två olika kliniska kohortstudier 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [2-3] [Raza 2005, Goeb, 2008] med tillsammans 380 patienter med 18-24 månaders uppföljningstid värderas möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor enskilt och i kombination. Studierna visar att bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider har något högre specificitet (96 procent respektive 92-95 procent), oddskvot (16,7; konfidensintervall 5,9-65,8 respektive 11,6; konfidensintervall 4,7-34,3) och PPV (81-93 procent respektive 68-90 procent). Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider har likvärdig NPV (53-93 procent respektive 53-92 procent) och sensitivitet (36-68 procent respektive 37-68procent) för utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna jämfört med reumatoid faktor. Studierna visar också en något högre specificitet (97-100 procent) och PPV (86-100 procent), likvärdig NPV (51-91procent), samt betydligt högre oddskvot (79,6-∞; konfidensintervall 7,5-∞) för utveckling av reumatoid artrit som fyller ACR-kriterierna för kombinationen antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor jämfört med antikropparna var för sig.<br />Vid direkt jämförelse mellan antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor samt kombinationen av dessa i en klinisk kohortstudie (n=282) ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Jansen</Author><Year>2003</Year><RecNum>593</RecNum><IDText>12913923</IDText><record><rec-number>593</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">593</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Jansen, L. M.</author><author>van Schaardenburg, D.</author><author>van der Horst-Bruinsma, I.</author><author>van der Stadt, R. J.</author><author>de Koning, M. H.</author><author>Dijkmans, B. A.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Vrije Universiteit Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands.</auth-address><titles><title>The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>1691-5</pages><volume>30</volume><number>8</number><edition>2003/08/13</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/*immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Citrulline/*immunology</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Logistic Models</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides/immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>12913923</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=12913923</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-30-1691 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[1] [Jansen 2003] med två års uppföljningstid, förutsäger antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (oddskvot 4,7; konfidensintervall 2,0-10,8), men inte reumatoid faktor signifikant förändring av Sharp - van der Heijde score efter två år. Vid kombination av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor fås högst oddskvot (21; konfidensintervall 6-79) och NPV (95 procent) för förändring av Sharp - van der Heijde score för positiva antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider bland patienter med negativ reumatoid faktor.<br />Möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider respektive reumatoid faktor eller kombinationen av dessa har undersökts i en klinisk kohortstudie ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Bukhari</Author><Year>2007</Year><RecNum>638</RecNum><IDText>17763407</IDText><record><rec-number>638</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">638</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Bukhari, M.</author><author>Thomson, W.</author><author>Naseem, H.</author><author>Bunn, D.</author><author>Silman, A.</author><author>Symmons, D.</author><author>Barton, A.</author></authors></contributors><auth-address>University of Manchester, Manchester, UK.</auth-address><titles><title>The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>2929-35</pages><volume>56</volume><number>9</number><edition>2007/09/01</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis/*blood/*immunology/pathology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Cross-Sectional Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>17763407</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17763407</url></related-urls></urls><custom2>2435419</custom2><electronic-resource-num>10.1002/art.22868</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4] [Bukhari 2007] med fem års uppföljningstid, men vi kunde inte dra några slutsatser utifrån underlaget.<br />Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa möjligheten att förutsäga förändring av funktion mätt med HAQ.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Jansen L, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma, et al. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol 2003;30:1691-5<br />Raza K, Breese M, Nightingale P, et al. Predictive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with very early inflammatory arthritis. J Rheumatol 2005;32:231-8<br />Goeb V, Dieudé P, Daveau R, et al. Contribution of PTPN22 1858T, TNFRII 196R and HLA-shared epitope alleles with rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies to very early rheumatoid arthritis diagnosis. Rheumatology 2008;47:1208-12<br />Bukhari M, Thomson W, Naseem H. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis. Results from the Norfolk arthritis register. Arthritis Rheum 2007; 56:2929-35<br />Bruynesteyn K, van der Heijde D, Boers M, et al. Determination of the minimal clinically important difference in the rheumatoid arthritis joint damage of the Sharp/van der Heijde and Larsen/Scott scoring methods by clinical experts and comparison with the smallest detectable difference. Arthritis Rheum 2002; 46:913-20.<br />Rad: 24Tillstånd: Inflammatorisk polyartritÅtgärd: Bestämning av reumatoid faktor<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Hög - måttlig till stor inverkan på funktion och livskvalitet, hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och måttligt ökad risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid inflammatorisk polyartrit är möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna något bättre vid bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider jämfört med vid bestämning av reumatoid faktor. Bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor ökar den prediktiva styrkan (måttlig evidensstyrka).<br />Vid inflammatorisk polyartrit tycks möjligheten att förutsäga förändring av Sharp - van der Heijde score vara bättre vid bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider jämfört med vid bestämning av reumatoid faktor. Bestämning av båda antikropparna ökar den prediktiva styrkan (låg evidensstyrka).<br /> Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider, ensamt eller i kombination med bestämning av reumatoid faktor vid inflammatorisk polyartrit.<br />Inflammatorisk polyartrit definieras som svullnad av mer än två leder i mer än fyra veckor. Reumatoid faktor och antikroppar mot citrullinerade peptider (anti-CCP) är serologiska markörer för reumatoid artrit som bestäms genom ELISA. <br />I två olika kliniska kohortstudier 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 ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SYXphPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwNTwvWWVhcj48UmVjTnVtPjU5NDwvUmVjTnVtPjxJRFRleHQ+MTU2OTMwODI8L0lEVGV4dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjU5NDwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR3cGUwYTBmcXJ6MGZqZTJwenJ2eHpmdnp2NTJ0MGZ6ZWZmcCI+NTk0PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5SYXphLCBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnJlZXNlLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TmlnaHRpbmdhbGUsIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LdW1hciwgSy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlBvdHRlciwgVC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkNhcnJ1dGhlcnMsIEQuIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TaXR1bmF5YWtlLCBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R29yZG9uLCBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnVja2xleSwgQy4gRC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlNhbG1vbiwgTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpdGFzLCBHLiBELjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPk1SQyBDZW50cmUgZm9yIEltbXVuZSBSZWd1bGF0aW9uLCBEaXZpc2lvbiBvZiBJbW11bml0eSBhbmQgSW5mZWN0aW9uLCBUaGUgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBCaXJtaW5naGFtLCBCaXJtaW5naGFtLCBVSy4gay5yYXphQGJoYW0uYWMudWs8L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5QcmVkaWN0aXZlIHZhbHVlIG9mIGFudGlib2RpZXMgdG8gY3ljbGljIGNpdHJ1bGxpbmF0ZWQgcGVwdGlkZSBpbiBwYXRpZW50cyB3aXRoIHZlcnkgZWFybHkgaW5mbGFtbWF0b3J5IGFydGhyaXRpczwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5KIFJoZXVtYXRvbDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkogUmhldW1hdG9sPC9mdWxsLXRpdGxlPjwvcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MjMxLTg8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MzI8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjI8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA1LzAyLzA1PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZHVsdDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BZ2VkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFydGhyaXRpcywgUmhldW1hdG9pZC8qZGlhZ25vc2lzLyppbW11bm9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkF1dG9hbnRpYm9kaWVzLypkaWFnbm9zdGljIHVzZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Dcm9zcy1TZWN0aW9uYWwgU3R1ZGllczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qRWFybHkgRGlhZ25vc2lzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkVuenltZS1MaW5rZWQgSW1tdW5vc29yYmVudCBBc3NheTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWlkZGxlIEFnZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UGVwdGlkZXMsIEN5Y2xpYy8qaW1tdW5vbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QcmVkaWN0aXZlIFZhbHVlIG9mIFRlc3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByb2dub3Npczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SaGV1bWF0b2lkIEZhY3Rvci9pbW11bm9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNlbnNpdGl2aXR5IGFuZCBTcGVjaWZpY2l0eTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA1PC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+RmViPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDMxNS0xNjJYIChQcmludCkmI3hEOzAzMTUtMTYyWCAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTU2OTMwODI8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5ubG0ubmloLmdvdi9lbnRyZXovcXVlcnkuZmNnaT9jbWQ9UmV0cmlldmUmYW1wO2RiPVB1Yk1lZCZhbXA7ZG9wdD1DaXRhdGlvbiZhbXA7bGlzdF91aWRzPTE1NjkzMDgyPC91cmw+PC9yZWxhdGVkLXVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4wMzE1MTYyWC0zMi0yMzEgW3BpaV08L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPkdvZWI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NjE0PC9SZWNOdW0+PElEVGV4dD4xODUzNTAzMDwvSURUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NjE0PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHdwZTBhMGZxcnowZmplMnB6cnZ4emZ2enY1MnQwZnplZmZwIj42MTQ8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPkdvZWIsIFYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5EaWV1ZGUsIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5EYXZlYXUsIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UaG9tYXMtTCZhcG9zO290ZWxsaWVyLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Sm91ZW4sIEYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5IYXUsIEYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb3VtaWVyLCBQLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+VHJvbiwgRi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdpbGJlcnQsIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5GYXJkZWxsb25lLCBQLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q29ybmVsaXMsIEYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MZSBMb2V0LCBYLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Vml0dGVjb3EsIE8uPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+RGVwYXJ0bWVudCBvZiBSaGV1bWF0b2xvZ3ksIFJvdWVuIFVuaXZlcnNpdHkgSG9zcGl0YWwgJmFtcDsgSW5zZXJtLCBJbnN0aXR1dGUgZm9yIEJpb21lZGljYWwgUmVzZWFyY2gsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgUm91ZW4sIEZyYW5jZS4gZ29lYnZpbmNlQHlhaG9vLmZyPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+Q29udHJpYnV0aW9uIG9mIFBUUE4yMiAxODU4VCwgVE5GUklJIDE5NlIgYW5kIEhMQS1zaGFyZWQgZXBpdG9wZSBhbGxlbGVzIHdpdGggcmhldW1hdG9pZCBmYWN0b3IgYW5kIGFudGktY2l0cnVsbGluYXRlZCBwcm90ZWluIGFudGlib2RpZXMgdG8gdmVyeSBlYXJseSByaGV1bWF0b2lkIGFydGhyaXRpcyBkaWFnbm9zaXM8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+UmhldW1hdG9sb2d5IChPeGZvcmQpPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+UmhldW1hdG9sb2d5IChPeGZvcmQpPC9mdWxsLXRpdGxlPjwvcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MTIwOC0xMjwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT40Nzwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+ODwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMDgvMDYvMDc8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFkdWx0PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFnZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QWdlZCwgODAgYW5kIG92ZXI8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QWxsZWxlczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BcnRocml0aXMsIFJoZXVtYXRvaWQvKmRpYWdub3Npcy9nZW5ldGljcy9pbW11bm9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkF1dG9hbnRpYm9kaWVzL2Jsb29kPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJpb2xvZ2ljYWwgTWFya2Vycy9ibG9vZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5FYXJseSBEaWFnbm9zaXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RmVtYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZvbGxvdy1VcCBTdHVkaWVzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbmV0aWMgUHJlZGlzcG9zaXRpb24gdG8gRGlzZWFzZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5ITEEtRFIgQW50aWdlbnMvKmdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pZGRsZSBBZ2VkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlBlcHRpZGVzLCBDeWNsaWMvaW1tdW5vbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Qb2x5bW9ycGhpc20sIEdlbmV0aWM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UHJvc3BlY3RpdmUgU3R1ZGllczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Qcm90ZWluIFR5cm9zaW5lIFBob3NwaGF0YXNlLCBOb24tUmVjZXB0b3IgVHlwZSAyMi8qZ2VuZXRpY3M8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVjZXB0b3JzLCBUdW1vciBOZWNyb3NpcyBGYWN0b3IsIFR5cGUgSUkvKmdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJoZXVtYXRvaWQgRmFjdG9yL2Jsb29kPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDg8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5BdWc8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNDYyLTAzMzIgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDsxNDYyLTAzMjQgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE4NTM1MDMwPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjxyZWxhdGVkLXVybHM+PHVybD5odHRwOi8vd3d3Lm5jYmkubmxtLm5paC5nb3YvZW50cmV6L3F1ZXJ5LmZjZ2k/Y21kPVJldHJpZXZlJmFtcDtkYj1QdWJNZWQmYW1wO2RvcHQ9Q2l0YXRpb24mYW1wO2xpc3RfdWlkcz0xODUzNTAzMDwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+a2VuMTkyIFtwaWldJiN4RDsxMC4xMDkzL3JoZXVtYXRvbG9neS9rZW4xOTI8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+ ADDIN EN.CITE.DATA [2-3] [Raza 2005, Goeb, 2008] med tillsammans 380 patienter med 18-24 månaders uppföljningstid värderas möjligheten att förutsäga utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor enskilt och i kombination. Studierna visar att bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider har något högre specificitet (96 procent respektive 92-95 procent), oddskvot (16,7; konfidensintervall 5,9-65,8 respektive 11,6; konfidensintervall 4,7-34,3) och PPV (81-93 procent respektive 68-90 procent). Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider har likvärdig NPV (53-93 procent respektive 53-92 procent) och sensitivitet (36-68 procent respektive 37-68 procent) för utveckling till reumatoid artrit som uppfyller ACR-kriterierna jämfört med reumatoid faktor. Studierna visar också en något högre specificitet (97-100 procent) och PPV (86-100 procent), likvärdig NPV (51-91procent), samt betydligt högre oddskvot (79,6-∞; konfidensintervall 7,5-∞) för utveckling av reumatoid artrit som fyller ACR-kriterierna för kombinationen antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor jämfört med antikropparna var för sig.<br />Vid direkt jämförelse mellan antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor samt kombinationen av dessa i en klinisk kohortstudie (n=282) ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Jansen</Author><Year>2003</Year><RecNum>593</RecNum><IDText>12913923</IDText><record><rec-number>593</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">593</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Jansen, L. M.</author><author>van Schaardenburg, D.</author><author>van der Horst-Bruinsma, I.</author><author>van der Stadt, R. J.</author><author>de Koning, M. H.</author><author>Dijkmans, B. A.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Vrije Universiteit Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands.</auth-address><titles><title>The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis</title><secondary-title>J Rheumatol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Rheumatol</full-title></periodical><pages>1691-5</pages><volume>30</volume><number>8</number><edition>2003/08/13</edition><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/*immunology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Citrulline/*immunology</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Logistic Models</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides/immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>0315-162X (Print)&#xD;0315-162X (Linking)</isbn><accession-num>12913923</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=12913923</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>0315162X-30-1691 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[1] [Jansen 2003] med två års uppföljningstid, förutsäger antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (oddskvot 4,7; konfidensintervall 2,0-10,8), men inte reumatoid faktor signifikant förändring av Sharp - van der Heijde score efter två år. Vid kombination av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor fås högst oddskvot (21; konfidensintervall 6-79) och NPV (95 procent) för förändring av Sharp - van der Heijde score för positiva antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider bland patienter med negativ reumatoid faktor.<br />Möjligheten att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen genom bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider respektive reumatoid faktor eller kombinationen av dessa har undersökts i en klinisk kohortstudie ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Bukhari</Author><Year>2007</Year><RecNum>638</RecNum><IDText>17763407</IDText><record><rec-number>638</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">638</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Bukhari, M.</author><author>Thomson, W.</author><author>Naseem, H.</author><author>Bunn, D.</author><author>Silman, A.</author><author>Symmons, D.</author><author>Barton, A.</author></authors></contributors><auth-address>University of Manchester, Manchester, UK.</auth-address><titles><title>The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>2929-35</pages><volume>56</volume><number>9</number><edition>2007/09/01</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis/*blood/*immunology/pathology</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Cross-Sectional Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>17763407</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17763407</url></related-urls></urls><custom2>2435419</custom2><electronic-resource-num>10.1002/art.22868</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4] [Bukhari 2007] med fem års uppföljningstid, men vi kunde inte dra några slutsatser utifrån underlaget.<br />Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa möjligheten att förutsäga förändring av funktion mätt med HAQ..<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Jansen L, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma, et al. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol 2003;30:1691-5<br />Raza K, Breese M, Nightingale P, et al. Predictive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with very early inflammatory arthritis. J Rheumatol 2005;32:231-8<br />Goeb V, Dieudé P, Daveau R, et al. Contribution of PTPN22 1858T, TNFRII 196R and HLA-shared epitope alleles with rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies to very early rheumatoid arthritis diagnosis. Rheumatology 2008;47:1208-12<br />Bukhari M, Thomson W, Naseem H. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis. Results from the Norfolk arthritis register. Arthritis Rheum 2007; 56:2929-35<br />Bruynesteyn K, van der Heijde D, Boers M, et al. Determination of the minimal clinically important difference in the rheumatoid arthritis joint damage of the Sharp/van der Heijde and Larsen/Scott scoring methods by clinical experts and comparison with the smallest detectable difference. Arthritis Rheum 2002; 46:913-20.<br />Rad: 25Tillstånd: Tidig reumatoid artrit - symtom som varat upp till 12 månaderÅtgärd: Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader tycks bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor något säkrare kunna förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen, jämfört med bestämning av antikropparna var för sig. Negativt test för båda antikropparna talar för mindre risk för utveckling av lederosioner än positivt test för båda eller en av antikropparna (låg evidensstyrka).<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader kan mätning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor något säkrare förutsäga förändring av Larsen score och Sharp-van der Heijde score jämfört med mätning av antikropparna var för sig. Negativt test för båda antikropparna talar för mindre risk för progress av röntgenförändringar än positivt test för båda eller en av antikropparna (låg evidensstyrka).<br /> Det saknas vetenskapligt underlag för det avgörande effektmåttet prediktion av funktionshinder mätt med HAQ, samt de viktiga effektmåtten prediktion av SENS, global funktion, arbetsförmåga och mortalitet vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Förekomst av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och/eller reumatoid faktor har vid reumatoid artrit i olika stadier visats associerade till ökad risk för radiologisk ledskada. <br />I en prospektiv kohortstudie (n= 191) 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] [Meyer 2003] med 5 års uppföljningstid analyserades inverkan av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor (bestämda vid inklusionen) på utveckling av lederosioner på röntgen samt på förändring av Sharp-van der Heijde score. I en annan prospektiv kohortstudie ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Forslind</Author><Year>2004</Year><RecNum>641</RecNum><IDText>15308518</IDText><record><rec-number>641</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">641</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Forslind, K.</author><author>Ahlmen, M.</author><author>Eberhardt, K.</author><author>Hafstrom, I.</author><author>Svensson, B.</author></authors></contributors><auth-address>Section of Rheumatology, Helsingborgs Iasarett, Helsingborg, Sweden.</auth-address><titles><title>Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP)</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>1090-5</pages><volume>63</volume><number>9</number><edition>2004/08/17</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*immunology/radiography</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>HLA-DR Antigens/blood</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword><keyword>Statistics as Topic</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>15308518</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15308518</url></related-urls></urls><custom2>1755129</custom2><electronic-resource-num>10.1136/ard.2003.014233&#xD;63/9/1090 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[2] [Forslind 2004] följdes 379 patienter i 2 år och inverkan av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor (bestämda vid inklusionen) på förändring av Larsen score samt utveckling av radiologisk ledskada analyserades. <br />Bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor hade en oddskvot på 2,5-4,7 (konfidensintervall 0,9-8,7), sensitivitet 72-79 procent, specificitet 49-77 procent, PPV 37-99 procent och NPV 77-81 procent för utveckling av lederosioner på röntgen. <br />Bestämning av bara antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (data från bara en studie, n = 379) hade en oddskvot på 3,6 (konfidensintervall 2,3-5,7), sensitivitet 71 procent, specificitet 65 procent, PPV 65 procent och NPV 66 procent för utveckling av lederosioner på röntgen.<br />Bestämning av bara reumatoid faktor (data från bara en studie, n = 379) hade en oddskvot på 2,7 (konfidensintervall 1,7-4,3), sensitivitet 73 procent, specificitet 61 procent, PPV 61 procent, NPV 63 procent för utveckling av lederosioner på röntgen.<br />Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor hade en oddskvot på 2,3-3,0 (konfidensintervall 1-5,5), sensitivitet 67-75 procent, specificitet 54-75 procent, PPV 61-77 procent och NPV 59-73 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Bestämning av bara antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider hade en oddskvot på 2,5-2,9 (konfidensintervall 1,2-5,0), sensitivitet 67-68 procent, specificitet 57-58 procent , PPV 64 procent och NPV 58-62 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Bestämning av bara RF hade en oddskvot på 0,7-2,6 (konfidensintervall 0,3-4,1), sensitivitet 69-72 procent, specificitet 24-50 procent, PPV 47-61 procent och NPV 45-62 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Meyer O, Labarre C, Dougados M, Goupille Ph, et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62:120-26<br />Forslind K, Almén M, Eberhardt K, et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004;63:1090-95<br />Rad: 26Tillstånd: Tidig reumatoid artrit - symtom som varat upp till 12 månader Åtgärd: Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader tycks bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor något säkrare kunna förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen, jämfört med bestämning av antikropparna var för sig. Negativt test för båda antikropparna talar för mindre risk för utveckling av lederosioner än positivt test för båda eller en av antikropparna (låg evidensstyrka).<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader kan mätning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor något säkrare förutsäga förändring av Larsen score och Sharp-van der Heijde score jämfört med mätning av antikropparna var för sig. Negativt test för båda antikropparna talar för mindre risk för progress av röntgenförändringar än positivt test för båda eller en av antikropparna (låg evidensstyrka).<br /> Det saknas vetenskapligt underlag för det avgörande effektmåttet prediktion av funktionshinder mätt med HAQ, samt de viktiga effektmåtten prediktion av SENS, global funktion, arbetsförmåga och mortalitet vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Förekomst av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och/eller reumatoid faktor har vid reumatoid artrit i olika stadier visats associerade till ökad risk för radiologisk ledskada. <br />I en prospektiv kohortstudie (n= 191) 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] [Meyer 2003] med 5 års uppföljningstid analyserades inverkan av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor (bestämda vid inklusionen) på utveckling av lederosioner på röntgen samt på förändring av Sharp-van der Heijde score. I en annan prospektiv kohortstudie ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Forslind</Author><Year>2004</Year><RecNum>641</RecNum><IDText>15308518</IDText><record><rec-number>641</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">641</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Forslind, K.</author><author>Ahlmen, M.</author><author>Eberhardt, K.</author><author>Hafstrom, I.</author><author>Svensson, B.</author></authors></contributors><auth-address>Section of Rheumatology, Helsingborgs Iasarett, Helsingborg, Sweden.</auth-address><titles><title>Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP)</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>1090-5</pages><volume>63</volume><number>9</number><edition>2004/08/17</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*immunology/radiography</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>HLA-DR Antigens/blood</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword><keyword>Statistics as Topic</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>15308518</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15308518</url></related-urls></urls><custom2>1755129</custom2><electronic-resource-num>10.1136/ard.2003.014233&#xD;63/9/1090 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[2] [Forslind 2004] följdes 379 patienter i 2 år och inverkan av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor (bestämda vid inklusionen) på förändring av Larsen score samt utveckling av radiologisk ledskada analyserades. <br />Bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor hade en oddskvot på 2,5-4,7 (konfidensintervall 0,9-8,7), sensitivitet 72-79 procent, specificitet 49-77 procent, PPV 37-99 procent och NPV 77-81 procent för utveckling av lederosioner på röntgen. <br />Bestämning av bara antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (data från bara en studie, n = 379) hade en oddskvot på 3,6 (konfidensintervall 2,3-5,7), sensitivitet 71 procent, specificitet 65 procent, PPV 65 procent och NPV 66 procent för utveckling av lederosioner på röntgen.<br />Bestämning av bara reumatoid faktor (data från bara en studie, n = 379) hade en oddskvot på 2,7 (konfidensintervall 1,7-4,3), sensitivitet 73 procent, specificitet 61 procent, PPV 61 procent, NPV 63 procent för utveckling av lederosioner på röntgen.<br />Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor hade en oddskvot på 2,3-3,0 (konfidensintervall 1-5,5), sensitivitet 67-75 procent, specificitet 54-75 procent, PPV 61-77 procent och NPV 59-73 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Bestämning av bara antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider hade en oddskvot på 2,5-2,9 (konfidensintervall 1,2-5,0), sensitivitet 67-68 procent, specificitet 57-58 procent , PPV 64 procent och NPV 58-62 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Bestämning av bara RF hade en oddskvot på 0,7-2,6 (konfidensintervall 0,3-4,1), sensitivitet 69-72 procent, specificitet 24-50 procent, PPV 47-61 procent och NPV 45-62 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Meyer O, Labarre C, Dougados M, Goupille Ph, et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62:120-26<br />Forslind K, Almén M, Eberhardt K, et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004;63:1090-95<br />Rad: 27Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till12 månaderÅtgärd: Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptideroch reumatoid faktor <br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader tycks bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor något säkrare kunna förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen, jämfört med bestämning av antikropparna var för sig. Negativt test för båda antikropparna talar för mindre risk för utveckling av lederosioner än positivt test för båda eller en av antikropparna (låg evidensstyrka).<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader kan mätning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor något säkrare förutsäga förändring av Larsen score och Sharp-van der Heijde score jämfört med mätning av antikropparna var för sig. Negativt test för båda antikropparna talar för mindre risk för progress av röntgenförändringar än positivt test för båda eller en av antikropparna (låg evidensstyrka).<br /> Det saknas vetenskapligt underlag för det avgörande effektmåttet prediktion av funktionshinder mätt med HAQ, samt de viktiga effektmåtten prediktion av SENS, global funktion, arbetsförmåga och mortalitet vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration mindre än eller lika med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Förekomst av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och/eller reumatoid faktor har vid reumatoid artrit i olika stadier visats associerade till ökad risk för radiologisk ledskada. <br />I en prospektiv kohortstudie (n= 191) 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 ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5NZXllcjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDM8L1llYXI+PFJlY051bT42NDA8L1JlY051bT48SURUZXh0PjEyNTI1MzgwPC9JRFRleHQ+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj42NDA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJkd3BlMGEwZnFyejBmamUycHpydnh6ZnZ6djUydDBmemVmZnAiPjY0MDwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+TWV5ZXIsIE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MYWJhcnJlLCBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RG91Z2Fkb3MsIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Hb3VwaWxsZSwgUC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkNhbnRhZ3JlbCwgQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkR1Ym9pcywgQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk5pY2Fpc2UtUm9sYW5kLCBQLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2liaWxpYSwgSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkNvbWJlLCBCLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPlNlcnZpY2UgZGUgUmh1bWF0b2xvZ2llLCBDSFUgQmljaGF0LCBBUC1IUCwgUGFyaXMsIEZyYW5jZS4gb2xpdmllci5tZXllckBiY2guYXAtaG9wLXBhcmlzLmZyPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+QW50aWNpdHJ1bGxpbmF0ZWQgcHJvdGVpbi9wZXB0aWRlIGFudGlib2R5IGFzc2F5cyBpbiBlYXJseSByaGV1bWF0b2lkIGFydGhyaXRpcyBmb3IgcHJlZGljdGluZyBmaXZlIHllYXIgcmFkaW9ncmFwaGljIGRhbWFnZTwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5Bbm4gUmhldW0gRGlzPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW5uIFJoZXVtIERpczwvZnVsbC10aXRsZT48L3BlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjEyMC02PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjYyPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4yPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAwMy8wMS8xNTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QWR1bHQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QWdlZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbnRpYm9kaWVzLCBBbnRpbnVjbGVhci9ibG9vZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbnRpcmhldW1hdGljIEFnZW50cy90aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QXJ0aHJpdGlzLCBSaGV1bWF0b2lkL2RydWcgdGhlcmFweS8qaW1tdW5vbG9neS9yYWRpb2dyYXBoeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BdXRvYW50aWJvZGllcy8qYmxvb2Q8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QmlvbG9naWNhbCBNYXJrZXJzL2Jsb29kPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNpdHJ1bGxpbmUvKmltbXVub2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGlzZWFzZSBQcm9ncmVzc2lvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Rm9sbG93LVVwIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPktlcmF0aW5zL2ltbXVub2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWRkbGUgQWdlZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QZXB0aWRlcy9pbW11bm9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByZWRpY3RpdmUgVmFsdWUgb2YgVGVzdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UHJvZ25vc2lzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByb3NwZWN0aXZlIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U2Vuc2l0aXZpdHkgYW5kIFNwZWNpZmljaXR5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNldmVyaXR5IG9mIElsbG5lc3MgSW5kZXg8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwMzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkZlYjwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDMtNDk2NyAoUHJpbnQpJiN4RDswMDAzLTQ5NjcgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjEyNTI1MzgwPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjxyZWxhdGVkLXVybHM+PHVybD5odHRwOi8vd3d3Lm5jYmkubmxtLm5paC5nb3YvZW50cmV6L3F1ZXJ5LmZjZ2k/Y21kPVJldHJpZXZlJmFtcDtkYj1QdWJNZWQmYW1wO2RvcHQ9Q2l0YXRpb24mYW1wO2xpc3RfdWlkcz0xMjUyNTM4MDwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4xNzU0NDQxPC9jdXN0b20yPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG== ADDIN EN.CITE.DATA [1] [Meyer 2003] med 5 års uppföljningstid analyserades inverkan av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor (bestämda vid inklusionen) på utveckling av lederosioner på röntgen samt på förändring av Sharp-van der Heijde score. I en annan prospektiv kohortstudie ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Forslind</Author><Year>2004</Year><RecNum>641</RecNum><IDText>15308518</IDText><record><rec-number>641</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">641</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Forslind, K.</author><author>Ahlmen, M.</author><author>Eberhardt, K.</author><author>Hafstrom, I.</author><author>Svensson, B.</author></authors></contributors><auth-address>Section of Rheumatology, Helsingborgs Iasarett, Helsingborg, Sweden.</auth-address><titles><title>Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP)</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>1090-5</pages><volume>63</volume><number>9</number><edition>2004/08/17</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*immunology/radiography</keyword><keyword>Autoantibodies/*blood</keyword><keyword>Biological Markers/blood</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>HLA-DR Antigens/blood</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Peptides, Cyclic/*immunology</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Rheumatoid Factor/blood</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword><keyword>Statistics as Topic</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Sep</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4967 (Print)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>15308518</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=15308518</url></related-urls></urls><custom2>1755129</custom2><electronic-resource-num>10.1136/ard.2003.014233&#xD;63/9/1090 [pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[2] [Forslind 2004] följdes 379 patienter i 2 år och inverkan av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor (bestämda vid inklusionen) på förändring av Larsen score samt utveckling av radiologisk ledskada analyserades. <br />Bestämning av både antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor hade en oddskvot på 2,5-4,7 (konfidensintervall 0,9-8,7), sensitivitet 72-79 procent, specificitet 49-77 procent, PPV 37-99 procent och NPV 77-81 procent för utveckling av lederosioner på röntgen. <br />Bestämning av bara antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (data från bara en studie, n = 379) hade en oddskvot på 3,6 (konfidensintervall 2,3-5,7), sensitivitet 71 procent, specificitet 65 procent, PPV 65 procent och NPV 66 procent för utveckling av lederosioner på röntgen.<br />Bestämning av bara reumatoid faktor (data från bara en studie, n = 379) hade en oddskvot på 2,7 (konfidensintervall 1,7-4,3), sensitivitet 73 procent, specificitet 61 procent, PPV 61 procent, NPV 63 procent för utveckling av lederosioner på röntgen.<br />Bestämning av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och reumatoid faktor hade en oddskvot på 2,3-3,0 (konfidensintervall 1-5,5), sensitivitet 67-75 procent, specificitet 54-75 procent, PPV 61-77 procent och NPV 59-73 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Bestämning av bara antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider hade en oddskvot på 2,5-2,9 (konfidensintervall 1,2-5,0), sensitivitet 67-68 procent, specificitet 57-58 procent , PPV 64 procent och NPV 58-62 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Bestämning av bara RF hade en oddskvot på 0,7-2,6 (konfidensintervall 0,3-4,1), sensitivitet 69-72 procent, specificitet 24-50 procent, PPV 47-61 procent och NPV 45-62 procent för förändring av Larsen score eller Sharp-van der Heijde score.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Meyer O, Labarre C, Dougados M, Goupille Ph, et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62:120-26<br />Forslind K, Almén M, Eberhardt K, et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004;63:1090-95<br />Rad: 28Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månaderÅtgärd: Bestämning av COMP i serum<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tidig reumatoid artrit tycks höga nivåer av COMP vara associerade med ökad risk för progress av ledskador på kort sikt (1-2 år) (låg evidensstyrka). <br />Vid tidig reumatoid artrit finns vid längre uppföljning inga starka samband mellan COMP och ledskadeprogress (låg evidensstyrka). <br />Vid tidig reumatoid artrit tycks COMP inte prediktera progress av ledskador bättre än anamnes, status, rutinprover och serologi (låg evidensstyrka).<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om COMP kan prediktera funktionshinder vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration upp till och med ett år är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad adekvat för att tidigt kunna påbörja individuellt anpassad behandling. <br />Litteratursökning identifierade fem studier som inkluderade reumatoid artrit patienter och berörde prediktivt värde av COMP för bedömning av progredierande radiologiska ledförändringar Två studier (ref. 1, 3) baseras på radiologisk uppföljning av en kohort med tidiga reumatoid artrit patienter (sjukdomsduration mindre än 3 år) under ett, två, och fem år (n=86 pat). En studie är baserad på radiologisk uppföljning 24 månader (ref.5, n=132 pat), Två studier hade uppföljningstid fem och tio år (ref.2, 10, n=321 pat). Fyra av fem studier graderade radiologiska förändringar enligt Larsen score. En studie (ref. 10) graderade RTG förändringar enligt Sharp score system. Inte i någon av studierna analyserades det avgörande effektmåttet prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen. I en av studierna analyserades dock prediktion av progress av Larsen score (5). Patienterna delades i två grupper: De som inte hade någon progress av ledskador mätt med Larsen score (förändring -1.5 till 0) och de som hade progress (förändring 1-33). Detta torde motsvara det predefinierade avgörande effektmåttet utveckling av lederosioner.<br />Det saknades uppgifter om det andra avgörande effektmåttet prediktion av funktionshinder. Förekomst av höga COMP nivå i blodprov kan associeras till en befintlig radiologisk ledskada och till progress av ledskador på kort sikt (ett till två år). På längre sikt finns inga starka samband. Det finns inte hållpunkter för att COMP är en bättre prediktor för progress av ledskador än rutinprover, och inte heller för att det tillför information om risken för progress utöver den man kan erhålla från anamnes, status, rutinprover och serologi. <br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Fex E et al Br J Rheumatol 1997, 36: 1161-5<br />Lindqvist E et al AnnRheum Dis 2005, 64:196-201<br />Roux-Lombard P et al Rheumatology (Oxford) 2001, 40: 544-51<br />Söderlin M et al Scand J Rheumatol 2004, 33: 185-8<br />Young-Min S et al Arth Rheum 2007, 56: 3236-47<br />Garnero P et al Arth Rheum 2002, 46: 21-30<br />Garnero P et al Arth Rheum 2002, 46:2847-56<br />Charni N et al Arth Rheum 2005, 52: 1981-90<br />Landewe et al, Arth Rheum 2004, 50:1390-99<br />Syversen SW et al, J Rheumatol 2009; 36: 266-72<br />Rad: 34Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månaderÅtgärd: Genetisk bestämning av HLA-DRB1<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död. <br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma om genetisk bestämning av TNF-308 större prediktivt värde för årlig förändring av Sharp score än genetisk bestämning av HLA-DRB1 vid tidig reumatoid artrit (Mycket låg evidensstyrka).<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att dra slutsatser om skillnader i prediktion av förändring av Sharp score jämfört med HLA-DRB1.<br />Vid tidig reumatoid artrit med symptomduration upp till och med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Förekomst av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och/eller reumatoid faktor, hög laboratoriemässig och klinisk aktivitet, förekomst av ledskador på röntgen, samt bärarskap av HLA-DRB1* alleler som delar en liknande aminosyrasekvens, de sk shared epitope (SE)-allelerna, har vid reumatoid artrit i olika stadier visats associerade till ökad risk för framtida radiologisk ledskada och funktionshinder. <br />I en kohortstudie följdes 189 patienter med tidig RA upp i medeltal i 43 månader och årlig förändring av Sharp score relaterades till förekomst av shared epitope, till TNFA-308 guanin till adenosin polymorfism och till kliniska och anamnestiska data och rutinprover(1). I subgruppen av kaukasier hade patienter med shared epitope -allel signifikant högre årlig förändring av Sharp score jämfört med patienter utan shared epitope -allel (skillnad mellan medianer 0,48). I hela kohorten hade patienter utan shared epitope-allel signifikant högre årlig förändring av Sharp score (skillnad mellan medianer (0,34).<br />Patienter med TNF-308 A-allel (AA eller AG) hade signifikant högre årlig förändring i Sharp score jämfört med patienter med TNF-308 G-allel (GG) (skillnad mellan medianer 1,18) i hela kohorten och detta gällde även i subkohorten med kaukasier (skillnad mellan medianer 1,30). <br />I multipel linjär regressionsanalys var TNF-308 AA el AG genotyp signifikant associerat med årlig förändring av Sharp score RC (SER) = 3,6 (1,7) oberoende av närvaro av SE-allel, RC (SER) = -0,6 (1,2). Signifikant association även mellan logaritm av baseline CRP och årlig förändring av Sharp score, RC (SER) = 1,0 (0,4), men ej signifikant association mellan baseline HAQ, RC (SER) = 1,0 (0,6) eller baseline osteofyter, RC (SER) = 1,8 (0,9) 0ch årlig förändring av Sharp score.<br />Det saknas information om de avgörande effektmåtten prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen och prediktion av funktionshinder. Det saknas även information om de viktiga effektmåtten prediktion av global funktion, arbetsförmåga och mortalitet.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Khanna D, Wu H, Park G, Gersuk V, Gold R, Nepom G, et al. Association of Tumor Necrosis Factor α polymorphism, but not the shared epitope, with increased radiographic progression in a seropositive rheumatoid arthritis inception cohort. Arthritis Rheum 2006;54:1105-1116.<br />Rad: 35Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månader Åtgärd: Genetisk bestämning av TNF-308 <br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma om genetisk bestämning av TNF-308 likvärdigt kan prediktera förändring av Sharp score som bestämning av CRP vid baseline vid tidig reumatoid artrit (Mycket låg evidensstyrka).<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om betydelsen av TNF-308 för utveckling av lederosioner på röntgen och framtida ledfunktion vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit med symptomduration upp till och med12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Förekomst av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och/eller reumatoid faktor, hög laboratoriemässig och klinisk aktivitet, förekomst av ledskador på röntgen, samt bärarskap av HLA-DRB1* alleler som delar en liknande aminosyrasekvens, de sk shared epitope (SE)-allelerna, har vid i olika stadier visats associerade till ökad risk för framtida radiologisk ledskada och funktionshinder. <br />I en kohortstudie följdes 189 patienter med tidig reumatoid artrit upp i medeltal i 43 månader och årlig förändring av Sharp score relaterades till förekomst av shared epitope, till TNFA-308 guanin till adenosin polymorfism och till kliniska och anamnestiska data och rutinprover (1) I subgruppen av kaukasier hade patienter med shared epitope -allel signifikant högre årlig förändring av Sharp score jämfört med patienter utan shared epitope -allel (skillnad mellan medianer 0,48). I hela kohorten hade patienter utan shared epitope -allel signifikant högre årlig förändring av Sharp score (skillnad mellan medianer (0,34).<br />Patienter med TNF-308 A-allel (AA eller AG) hade signifikant högre årlig förändring i Sharp score jämfört med patienter med TNF-308 G-allel (GG) (skillnad mellan medianer 1,18) i hela kohorten och detta gällde även i subkohorten med kaukasier (skillnad mellan medianer 1,30). <br />I multipel linjär regressionsanalys var TNF-308 AA el AG genotyp signifikant associerat med årlig förändring av Sharp score RC (SER) = 3,6 (1,7) oberoende av närvaro av SE-allel, RC (SER) = -0,6 (1,2). Signifikant association även mellan logaritm av baseline CRP och årlig förändring av Sharp score, RC (SER) = 1,0 (0,4), men ej signifikant association mellan baseline HAQ, RC (SER) = 1,0 (0,6) eller baseline osteofyter, RC (SER) = 1,8 (0,9) 0ch årlig förändring av Sharp score.<br />Det saknas information om de avgörande effektmåtten prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen och prediktion av funktionshinder. Det saknas även information om de viktiga effektmåtten prediktion av global funktion, arbetsförmåga och mortalitet.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Khanna D, Wu H, Park G, Gersuk V, Gold R, Nepom G, et al. Association of Tumor Necrosis Factor α polymorphism, but not the shared epitope, with increased radiographic progression in a seropositive rheumatoid arthritis inception cohort. Arthritis Rheum 2006;54:1105-1116.<br />Rad: 36Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månader Åtgärd: Genetisk bestämning av IL4R I50V<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tidig reumatoid artrit kan genotypen V50/V50 identifierad vid genetisk bestämning av IL4R I50V prediktera utveckling av lederosioner på röntgen. Det prediktiva värdet tycks vara oberoende av RF och HLA-DRB1 SE. (Låg evidensstyrka).<br />Vid tidig reumatoid artrit tycks genotypen IL4R V50/V50 prediktera uppkomst av lederosioner på röntgen säkrare än RF eller HLA-DRB1 SE var för sig (Låg evidensstyrka).<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om betydelsen av genotypen IL4R V50/V50 för funktionsnedsättning vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration upp till och med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Förekomst av antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider och/eller reumatoid faktor, hög laboratoriemässig och klinisk aktivitet, förekomst av ledskador på röntgen, samt bärarskap av HLA-DRB1* alleler som delar en liknande aminosyrasekvens, de sk shared epitope (SE)-allelerna, har vid RA i olika stadier visats associerade till ökad risk för framtida radiologisk ledskada och funktionshinder. I en retrospektiv kohortstudie med 302 patienter med etablerad reumatoid artrit undersöktes associationen mellan förekomst av erosioner i hand-eller fotskelett på röntgenbilder tagna 2 år efter symtomdebut och bärarskap av olika alleler av IL4R, den gen som kodar för en specifik receptor-subenhet av Th2 cytokin interleukin-4 (IL-4 (1)). OR för utveckling av erosioner efter 2 års sjukdom, justerat för ålder, reumatoid faktor och HLA-DRB1SE var 3,86 (95% KI 1,95-7,64) för patienter som var homozygota för allelen V50 och OR = 1,68 (95% KI 0,96-2,98) för patienter med genotypen V50/I50.<br />LR+ för genotypen V50/V50 var högre än LR+ för HLA-DRB1 SE enbart och RF enbart (2,2 vs 1,18 respektive 1,0).<br />LR- för genotypen V50/V50 var lägre än LR- för RF (0,79 vs 1,0), men något högre än för HLA-DRB1 SE (0,79 vs 0,72).Det saknas uppgifter om de avgörande effektmåttet prediktion av funktionshinder (HAQ) och om de viktiga effektmåtten prediktion av förändring av Larsen score, Sharp score eller SENS, samt prediktion av global funktion, arbetsförmåga och mortalitet.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Prots I, Skapenko A, Wendler J, Mattyasovszky S, Yoné C, Spriewald B, et al. Association of the IL4R single-nucleotide polymorphism I50V with rapidly erosive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:1491-1500.<br /> ADDIN EN.REFLIST <br />Rad: 37Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månaderÅtgärd: Genetisk bestämning av PTPN22<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död Vilken effekt har åtgärden.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma om genetisk bestämning av PTPN22 kan prediktera utveckling av lererosioner på röntgen. (Mycket låg evidensstyrka).<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma om genetisk bestämning av PTPN22 kan prediktera funktionshinder (Mycket låg evidensstyrka).<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration upp till och med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Bestämning av olika genetiska polymorfier har studerats som prediktorer för leddestruktioner, ledfunktion och sjukdomsaktivitet.<br />I två olika kohortstudier med totalt 1114 patienter har associationen mellan förekomst av lederosioner [1] respektive prediktion av framtida lederosioner [2] och bärarskap av PTPN22 1858T-allel analyserats. Man fann ingen signifikant association respektive prediktion, OR genotyp CT el TT =0,96-1,14 (95% KI 0,6-1,71). Den ena studien [2] (n = 843) analyserade även prediktion av funktionshinder, men fann ingen signifikant prediktion (data ej visade). Det saknas uppgifter om viktiga effektmått prediktion av förändring av Larsen score/Sharp score/SENS, samt prediktion av global funktion, arbetsförmåga och mortalitet.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Karlson E, Chibnik L, Cui J, Plenge R, Glass R, Maher N, et al. Association between human leukocyte antigen, PTPN22, CTLA4 genotypes and rheumatoid arthritis phenotypes of autoantibody status, age at diagnosis and erosions in a large cohort study. Ann Rheum Dis 2008;67:358-63<br />Naseem H, Thomson W, Silman A, Worthington J, Symmons D, Barton A. The PTPN22*C1858T functional polymorphism is associated with susceptibility to inflammatory polyarthritis but neither this nor other variants spanning the gene is associated with disease outcome. Ann Rheum Dis 2008;67:251-55<br />Rad: 42Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månaderÅtgärd: Magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder för att upptäcka erosioner och benödem<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död. <br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tidig reumatoid artrit är magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder av värde för att förutsäga utveckling av lederosioner vid reumatoid artrit (måttlig evidensstyrka). <br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att värdera betydelsen av magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder för att förutsäga funktionshinder mätt med HAQ och global funktion vid tidig reumatoid artrit<br />Vid tidig reumatoid artrit är magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder av värde för att förutsäga progress av ledskador på röntgenmått mätt med Sharp score (måttlig evidensstyrka).<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av magnetresonansundersökning av händer, fötter och handleder vid tidig reumatoid artrit för att förutsäga arbetsförmåga eller mortalitet.<br />Magnetresonansundersökning för att upptäcka erosioner i händer och fötter samt benödem har använts i ett flertal forskningsstudier för diagnostik och prognostik vid reumatoid artrit. <br />Litteratursökningen identifierade fyra oberoende observationella studier <EndNote><Cite><Author>Hetland</Author><Year>2009</Year><RecNum>679</RecNum><IDText>18388160</IDText><record><rec-number>679</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">679</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Hetland, M. L.</author><author>Ejbjerg, B.</author><author>Horslev-Petersen, K.</author><author>Jacobsen, S.</author><author>Vestergaard, A.</author><author>Jurik, A. G.</author><author>Stengaard-Pedersen, K.</author><author>Junker, P.</author><author>Lottenburger, T.</author><author>Hansen, I.</author><author>Andersen, L. S.</author><author>Tarp, U.</author><author>Skjodt, H.</author><author>Pedersen, J. K.</author><author>Majgaard, O.</author><author>Svendsen, A. J.</author><author>Ellingsen, T.</author><author>Lindegaard, H.</author><author>Christensen, A. F.</author><author>Vallo, J.</author><author>Torfing, T.</author><author>Narvestad, E.</author><author>Thomsen, H. S.</author><author>Ostergaard, M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospital, Hvidovre, Denmark.</auth-address><titles><title>MRI bone oedema is the strongest predictor of subsequent radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Results from a 2-year randomised controlled trial (CIMESTRA)</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>384-90</pages><volume>68</volume><number>3</number><edition>2008/04/05</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*complications/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Bone Marrow Diseases/diagnosis/*etiology</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Double-Blind Method</keyword><keyword>Drug Therapy, Combination</keyword><keyword>Edema/diagnosis/*etiology</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Immunosuppressive Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metacarpophalangeal Joint/pathology</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword><keyword>Treatment Outcome</keyword><keyword>Wrist Joint/pathology</keyword></keywords><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>18388160</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18388160</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2008.088245 [pii]&#xD;10.1136/ard.2008.088245</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>McQueen</Author><Year>2003</Year><RecNum>724</RecNum><IDText>12847674</IDText><record><rec-number>724</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">724</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>McQueen, F. M.</author><author>Benton, N.</author><author>Perry, D.</author><author>Crabbe, J.</author><author>Robinson, E.</author><author>Yeoman, S.</author><author>McLean, L.</author><author>Stewart, N.</author></authors></contributors><auth-address>Auckland District Health Board and Auckland University, Auckland, New Zealand. f.mcqueen@auckland.ac.nz</auth-address><titles><title>Bone edema scored on magnetic resonance imaging scans of the dominant carpus at presentation predicts radiographic joint damage of the hands and feet six years later in patients with rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>1814-27</pages><volume>48</volume><number>7</number><edition>2003/07/09</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/pathology/*radiography/surgery</keyword><keyword>Arthrography/standards/statistics &amp; numerical data</keyword><keyword>Carpal Bones/pathology/*radiography</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Edema/pathology/*radiography</keyword><keyword>Epitopes</keyword><keyword>Foot</keyword><keyword>Hand</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging/standards/statistics &amp; numerical data</keyword><keyword>Observer Variation</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Remission Induction</keyword><keyword>Reproducibility of Results</keyword><keyword>Synovitis/pathology/radiography</keyword><keyword>Wrist Joint/pathology/*radiography</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Jul</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>12847674</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=12847674</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.11162</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Tanaka</Author><Year>2005</Year><RecNum>725</RecNum><IDText>14648111</IDText><record><rec-number>725</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">725</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Tanaka, N.</author><author>Sakahashi, H.</author><author>Ishii, S.</author><author>Sato, E.</author><author>Hirose, K.</author><author>Ishima, T.</author></authors></contributors><auth-address>Rheumatology Unit, Sapporo Gorinbashi Orthopedic Hospital in Gorinbashi Hospitals, 2-1 Kawazoe, Minami-ku, Sapporo, Hokkaido 005-0802, Japan. nobuyuki-tanaka@hokkaido.med.or.jp</auth-address><titles><title>Synovial membrane enhancement and bone erosion by magnetic resonance imaging for prediction of radiologic progression in patients with early rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Rheumatol Int</secondary-title></titles><periodical><full-title>Rheumatol Int</full-title></periodical><pages>103-7</pages><volume>25</volume><number>2</number><edition>2003/12/03</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/*physiopathology</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Synovial Membrane/physiopathology</keyword><keyword>Wrist Joint/physiopathology</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0172-8172 (Print)&#xD;0172-8172 (Linking)</isbn><accession-num>14648111</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14648111</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1007/s00296-003-0404-2</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Haavardsholm</Author><Year>2008</Year><RecNum>722</RecNum><IDText>17981915</IDText><record><rec-number>722</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">722</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Haavardsholm, E. A.</author><author>Boyesen, P.</author><author>Ostergaard, M.</author><author>Schildvold, A.</author><author>Kvien, T. K.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Diakonhjemmet Hospital, Box 23 Vinderen, N-0319 Oslo, Norway. e.a.haavardsholm@medisin.uio.no</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging findings in 84 patients with early rheumatoid arthritis: bone marrow oedema predicts erosive progression</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>794-800</pages><volume>67</volume><number>6</number><edition>2007/11/06</edition><keywords><keyword>Aged</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Blood Sedimentation</keyword><keyword>Bone Marrow Diseases/*diagnosis/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Edema/*diagnosis/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Finger Joint/pathology/radiography</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Logistic Models</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Synovitis/pathology/radiography</keyword><keyword>Tenosynovitis/pathology/radiography</keyword><keyword>Wrist Joint/*pathology/radiography</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Jun</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>17981915</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17981915</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2007.071977 [pii]&#xD;10.1136/ard.2007.071977</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Hetland</Author><Year>2009</Year><RecNum>679</RecNum><IDText>18388160</IDText><record><rec-number>679</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">679</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Hetland, M. L.</author><author>Ejbjerg, B.</author><author>Horslev-Petersen, K.</author><author>Jacobsen, S.</author><author>Vestergaard, A.</author><author>Jurik, A. G.</author><author>Stengaard-Pedersen, K.</author><author>Junker, P.</author><author>Lottenburger, T.</author><author>Hansen, I.</author><author>Andersen, L. S.</author><author>Tarp, U.</author><author>Skjodt, H.</author><author>Pedersen, J. K.</author><author>Majgaard, O.</author><author>Svendsen, A. J.</author><author>Ellingsen, T.</author><author>Lindegaard, H.</author><author>Christensen, A. F.</author><author>Vallo, J.</author><author>Torfing, T.</author><author>Narvestad, E.</author><author>Thomsen, H. S.</author><author>Ostergaard, M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Copenhagen University Hospital, Hvidovre, Denmark.</auth-address><titles><title>MRI bone oedema is the strongest predictor of subsequent radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Results from a 2-year randomised controlled trial (CIMESTRA)</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>384-90</pages><volume>68</volume><number>3</number><edition>2008/04/05</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*complications/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Bone Marrow Diseases/diagnosis/*etiology</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Double-Blind Method</keyword><keyword>Drug Therapy, Combination</keyword><keyword>Edema/diagnosis/*etiology</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Immunosuppressive Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Magnetic Resonance Imaging/methods</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metacarpophalangeal Joint/pathology</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Severity of Illness Index</keyword><keyword>Treatment Outcome</keyword><keyword>Wrist Joint/pathology</keyword></keywords><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>18388160</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18388160</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2008.088245 [pii]&#xD;10.1136/ard.2008.088245</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>McQueen</Author><Year>2003</Year><RecNum>724</RecNum><IDText>12847674</IDText><record><rec-number>724</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">724</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>McQueen, F. M.</author><author>Benton, N.</author><author>Perry, D.</author><author>Crabbe, J.</author><author>Robinson, E.</author><author>Yeoman, S.</author><author>McLean, L.</author><author>Stewart, N.</author></authors></contributors><auth-address>Auckland District Health Board and Auckland University, Auckland, New Zealand. f.mcqueen@auckland.ac.nz</auth-address><titles><title>Bone edema scored on magnetic resonance imaging scans of the dominant carpus at presentation predicts radiographic joint damage of the hands and feet six years later in patients with rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Arthritis Rheum</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arthritis Rheum</full-title></periodical><pages>1814-27</pages><volume>48</volume><number>7</number><edition>2003/07/09</edition><keywords><keyword>Arthritis, Rheumatoid/pathology/*radiography/surgery</keyword><keyword>Arthrography/standards/statistics &amp; numerical data</keyword><keyword>Carpal Bones/pathology/*radiography</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Edema/pathology/*radiography</keyword><keyword>Epitopes</keyword><keyword>Foot</keyword><keyword>Hand</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging/standards/statistics &amp; numerical data</keyword><keyword>Observer Variation</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Remission Induction</keyword><keyword>Reproducibility of Results</keyword><keyword>Synovitis/pathology/radiography</keyword><keyword>Wrist Joint/pathology/*radiography</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Jul</date></pub-dates></dates><isbn>0004-3591 (Print)&#xD;0004-3591 (Linking)</isbn><accession-num>12847674</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=12847674</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/art.11162</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Tanaka</Author><Year>2005</Year><RecNum>725</RecNum><IDText>14648111</IDText><record><rec-number>725</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">725</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Tanaka, N.</author><author>Sakahashi, H.</author><author>Ishii, S.</author><author>Sato, E.</author><author>Hirose, K.</author><author>Ishima, T.</author></authors></contributors><auth-address>Rheumatology Unit, Sapporo Gorinbashi Orthopedic Hospital in Gorinbashi Hospitals, 2-1 Kawazoe, Minami-ku, Sapporo, Hokkaido 005-0802, Japan. nobuyuki-tanaka@hokkaido.med.or.jp</auth-address><titles><title>Synovial membrane enhancement and bone erosion by magnetic resonance imaging for prediction of radiologic progression in patients with early rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Rheumatol Int</secondary-title></titles><periodical><full-title>Rheumatol Int</full-title></periodical><pages>103-7</pages><volume>25</volume><number>2</number><edition>2003/12/03</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/*physiopathology</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Prognosis</keyword><keyword>Prospective Studies</keyword><keyword>Synovial Membrane/physiopathology</keyword><keyword>Wrist Joint/physiopathology</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0172-8172 (Print)&#xD;0172-8172 (Linking)</isbn><accession-num>14648111</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=14648111</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1007/s00296-003-0404-2</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite><Cite><Author>Haavardsholm</Author><Year>2008</Year><RecNum>722</RecNum><IDText>17981915</IDText><record><rec-number>722</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">722</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Haavardsholm, E. A.</author><author>Boyesen, P.</author><author>Ostergaard, M.</author><author>Schildvold, A.</author><author>Kvien, T. K.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Rheumatology, Diakonhjemmet Hospital, Box 23 Vinderen, N-0319 Oslo, Norway. e.a.haavardsholm@medisin.uio.no</auth-address><titles><title>Magnetic resonance imaging findings in 84 patients with early rheumatoid arthritis: bone marrow oedema predicts erosive progression</title><secondary-title>Ann Rheum Dis</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Rheum Dis</full-title></periodical><pages>794-800</pages><volume>67</volume><number>6</number><edition>2007/11/06</edition><keywords><keyword>Aged</keyword><keyword>Antirheumatic Agents/therapeutic use</keyword><keyword>Arthritis, Rheumatoid/*diagnosis/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Blood Sedimentation</keyword><keyword>Bone Marrow Diseases/*diagnosis/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Disease Progression</keyword><keyword>Edema/*diagnosis/drug therapy/radiography</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Finger Joint/pathology/radiography</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Logistic Models</keyword><keyword>*Magnetic Resonance Imaging</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Predictive Value of Tests</keyword><keyword>Synovitis/pathology/radiography</keyword><keyword>Tenosynovitis/pathology/radiography</keyword><keyword>Wrist Joint/*pathology/radiography</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Jun</date></pub-dates></dates><isbn>1468-2060 (Electronic)&#xD;0003-4967 (Linking)</isbn><accession-num>17981915</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=17981915</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>ard.2007.071977 [pii]&#xD;10.1136/ard.2007.071977</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>  ADDIN EN.CITE.DATA [1-4] [Hetland 2008, McQueen 2003, Tanaka 2005, Haavardsholm 2008] som visar att benödem mätt med magnetresonansundersökning vid tidig reumatoid artrit kan förutsäga utveckling av röntgenologiska ledförändringar (oddskvot 2,8-6,5). Endast en av studierna 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 ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5UYW5ha2E8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA1PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NzI1PC9SZWNOdW0+PElEVGV4dD4xNDY0ODExMTwvSURUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzI1PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHdwZTBhMGZxcnowZmplMnB6cnZ4emZ2enY1MnQwZnplZmZwIj43MjU8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPlRhbmFrYSwgTi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlNha2FoYXNoaSwgSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPklzaGlpLCBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2F0bywgRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhpcm9zZSwgSy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPklzaGltYSwgVC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5SaGV1bWF0b2xvZ3kgVW5pdCwgU2FwcG9ybyBHb3JpbmJhc2hpIE9ydGhvcGVkaWMgSG9zcGl0YWwgaW4gR29yaW5iYXNoaSBIb3NwaXRhbHMsIDItMSBLYXdhem9lLCBNaW5hbWkta3UsIFNhcHBvcm8sIEhva2thaWRvIDAwNS0wODAyLCBKYXBhbi4gbm9idXl1a2ktdGFuYWthQGhva2thaWRvLm1lZC5vci5qcDwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPlN5bm92aWFsIG1lbWJyYW5lIGVuaGFuY2VtZW50IGFuZCBib25lIGVyb3Npb24gYnkgbWFnbmV0aWMgcmVzb25hbmNlIGltYWdpbmcgZm9yIHByZWRpY3Rpb24gb2YgcmFkaW9sb2dpYyBwcm9ncmVzc2lvbiBpbiBwYXRpZW50cyB3aXRoIGVhcmx5IHJoZXVtYXRvaWQgYXJ0aHJpdGlzPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPlJoZXVtYXRvbCBJbnQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5SaGV1bWF0b2wgSW50PC9mdWxsLXRpdGxlPjwvcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MTAzLTc8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MjU8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjI8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDAzLzEyLzAzPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZHVsdDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BZ2VkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFydGhyaXRpcywgUmhldW1hdG9pZC8qZGlhZ25vc2lzLypwaHlzaW9wYXRob2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGlzZWFzZSBQcm9ncmVzc2lvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Rm9sbG93LVVwIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipNYWduZXRpYyBSZXNvbmFuY2UgSW1hZ2luZzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pZGRsZSBBZ2VkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByZWRpY3RpdmUgVmFsdWUgb2YgVGVzdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UHJvZ25vc2lzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByb3NwZWN0aXZlIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3lub3ZpYWwgTWVtYnJhbmUvcGh5c2lvcGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPldyaXN0IEpvaW50L3BoeXNpb3BhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA1PC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+TWFyPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDE3Mi04MTcyIChQcmludCkmI3hEOzAxNzItODE3MiAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTQ2NDgxMTE8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5ubG0ubmloLmdvdi9lbnRyZXovcXVlcnkuZmNnaT9jbWQ9UmV0cmlldmUmYW1wO2RiPVB1Yk1lZCZhbXA7ZG9wdD1DaXRhdGlvbiZhbXA7bGlzdF91aWRzPTE0NjQ4MTExPC91cmw+PC9yZWxhdGVkLXVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDA3L3MwMDI5Ni0wMDMtMDQwNC0yPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE.DATA [4] [Tanaka 2005] undersöker möjligheten att förutsäga funktion med hjälp av magnetresonansundersökning, och den tyder inte på att undersökningen är användbar för detta ändamål.. MR score vid baslinjen korrelerar med det viktiga effektmåttet förändring av Sharp score för ledförändringar på röntgen, men det saknas vetenskapligt underlag för att avgöra om magnetresonans undersökning kan användas för att förutsäga arbetsförmåga eller mortalitet.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar<br />Referenser<br />Hetland, M.L., et al., MRI bone oedema is the strongest predictor of subsequent radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Results from a 2 year randomized controlled trial (CIMESTRA). Ann Rheum Dis, 2008.<br />Haavardsholm, E.A., et al., Magnetic resonance imaging findings in 84 patients with early rheumatoid arthritis: bone marrow oedema predicts erosive progression. Ann Rheum Dis, 2008. 67(6): p. 794-800<br />.<br />McQueen, F.M., et al., Bone edema scored on magnetic resonance imaging scans of the dominant carpus at presentation predicts radiographic joint damage of the hands and feet six years later in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2003. 48(7): p. 1814-27.<br />Tanaka, N., et al., Synovial membrane enhancement and bone erosion by magnetic resonance imaging for prediction of radiologic progression in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 2005. 25(2): p. 103-7.<br />Rad: 42xTillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månader Åtgärd:Bestämning av bentäthet i kortikalis på metkarpalben med digital X-ray radiogrammetry (DXR)<br />Rekommendation <br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för tidig död. <br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser: <br />Vid tidig reumatoid artrit tycks benförlust i händerna mätt med DXR prediktera utveckling av lederosioner på röntgen. Det prediktiva värdet tycks vara oberoende av anti-CCP antikroppar, inflammation och tidiga ledskador (låg evidensstyrka).<br />Det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att värdera betydelsen av benförlust i händerna mätt med DXR för att prediktera ökad progress av ledskador på röntgen mätt med Sharp van der Heijde score vid tidig reumatoid artrit (Mycket låg evidensstyrka)<br />Det saknas vetenskapligt underlag om betydelsen av benförlust i händerna mätt med DXR för funktionsnedsättning vid tidig reumatoid artrit<br />Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration upp till och med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Mätning av bentäthet i kortikalis av metkarpalben med digital X-ray radiogrammetry (DXR) har föreslagits som en metod för att identifiera patienter med snabbt progredierande leddestruktion. Benförlust i händerna under ett år har analyserats som prediktor för senare detekterade ledskador.<br />Litteratursökning identifierade två kohortstudier som innefattade utvärdering av det prediktiva värdet av förändring i bentäthet mätt med DXR under ett år identifierades (1- 2). I en pilotstudie noterade man att testet vid optimalt val av tröskelvärden hade specificitet 100 procent och sensitivitet 63 procent för lederosioner efter 4 år. I en större studie, där flertalet patienter dock hade längre sjukdomsduration än ett år vid inklusionen, fann man att benförlust i händerna var en oberoende prediktor av progress av ledskador efter 5 år (odds ratio 3.52; konfidensintervall: 1.42-8.75, justerat för ålder, kön, CRP-stegring vid baslinjen, anti-CCP antikroppar och Sharp van der Heijde score vid baslinjen), med likartad prediktion av progress efter 5 år. För en anti-CCP positiv patient utan erosioner vid baslinjen medförde benförlust i händerna-enheter ökad risk för progress av ledskador, medan riskökningen hos anti-CCP negativa var 24 procent-enheter. Resultaten är statistiskt robusta, men bygger på ett mycket begränsat underlag med begränsad överförbarhet till aktuell reumatologisk sjukvård i Sverige. Ytterligare studier är nödvändiga för att närmare definiera metodens värde, och det pågår en betydande forskningsaktivitet inom området.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Stewart A, MacKenzie LM, Black AJ, Reid DM. Predicting erosive disease in rheumatoid arthritis. A longitudinal studie of changes in bone density using digital X-ray radiogrammetry: a pilot study. Rheumatology 2004; 43: 1561-64.<br />Hoff M, Haugeberg G, Odegard S, Syversen SW, Landewé R, van der Heijde D, Kvien TK. Cortical hand bone loss after one year in early rheumatoid arthritis predicts radiographic hand joint damage at 5 and 10 year follow-up. Ann Rheum Dis 2009; 68: 324-9.<br /> ADDIN EN.REFLIST <br />Rad: 44Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månaderÅtgärd: Ultraljudsundersökning för att upptäcka erosioner i händer och fötter<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död. <br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma betydelsen av ultraljudsundersökning med detektion av synovit i leder för att förutsäga lederosioner på röntgen som dikotomt utfall vid tidig reumatoid artrit<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att värdera betydelsen av ultraljudsundersökning med detektion av synovit i leder för att förutsäga funktionshinder vid tidig reumatoid artrit.<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att värdera betydelsen av ultraljudsundersökning med detektion av synovit i leder för att förutsäga progress av ledskador på röntgen mätt med Sharp van der Heijde score vid tidig reumatoid artrit. <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av ultraljudsundersökning med detektion av erosioner i händer och fötter vid tidig reumatoid artrit för att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av ultraljudsundersökning av synovit i leder vid tidig reumatoid artrit för att förutsäga arbetsförmåga eller mortalitet.<br />Litteratursökningen identifierade endast en studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] [Naredo 2007] av ultraljudsundersökning för att förutsäga utveckling av lederosioner vid tidig reumatoid artrit. Studien tyder på att det finns ett samband mellan ultraljudsdetekterad synovit och radiologisk progression mätt med Sharp - van der Heijde score (r=0,62). Det saknades data om det avgörande effektmåttet prediktion av lederosioner som dikotomt utfall. Samma studie visar inget samband mellan ultraljudsundersökning och funktionspåverkan.<br />Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa om ultraljudsundersökning kan användas för att förutsäga arbetsförmåga eller mortalitet. Det vetenskapliga underlaget är också otillräckligt för att dra slutsatser om det prediktiva värdet av systematisk undersökning med ultraljudsundersökning med detektion av synovit.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />Naredo, E., et al., Longitudinal power Doppler ultrasonographic assessment of joint inflammatory activity in early rheumatoid arthritis: predictive value in disease activity and radiologic progression. Arthritis Rheum, 2007. 57(1): p. 116-24.<br /> <br />Rad: 45Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till12 månaderÅtgärd: Ultraljudsundersökning för att upptäcka synovit i icke kliniskt engagerad led<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för för tidig död. <br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma betydelsen av ultraljudsundersökning med detektion av synovit i leder för att förutsäga lederosioner på röntgen som dikotomt utfall vid tidig reumatoid artrit.<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att värdera betydelsen av ultraljudsundersökning med detektion av synovit i leder för att förutsäga funktionshinder vid tidig reumatoid artrit.<br />Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att värdera betydelsen av ultraljudsundersökning med detektion av synovit i leder för att förutsäga progress av ledskador på röntgen mätt med Sharp van der Heijde score vid tidig reumatoid artrit. <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av ultraljudsundersökning med detektion av erosioner i händer och fötter vid tidig reumatoid artrit för att förutsäga utveckling av lederosioner på röntgen <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma värdet av ultraljudsundersökning av synovit i leder vid tidig reumatoid artrit för att förutsäga arbetsförmåga eller mortalitet.<br />Litteratursökningen identifierade endast en studie PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5OYXJlZG88L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA3PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NzMxPC9SZWNOdW0+PElEVGV4dD4xNzI2NjA3MTwvSURUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzMxPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHdwZTBhMGZxcnowZmplMnB6cnZ4emZ2enY1MnQwZnplZmZwIj43MzE8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPk5hcmVkbywgRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkNvbGxhZG8sIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5DcnV6LCBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UGFsb3AsIE0uIEouPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5DYWJlcm8sIEYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5SaWNoaSwgUC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkNhcm1vbmEsIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5DcmVzcG8sIE0uPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+SG9zcGl0YWwgU2V2ZXJvIE9jaG9hLCBNYWRyaWQsIFNwYWluLiBlc25hcmVkb0BlcmVzbWFzLmNvbTwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkxvbmdpdHVkaW5hbCBwb3dlciBEb3BwbGVyIHVsdHJhc29ub2dyYXBoaWMgYXNzZXNzbWVudCBvZiBqb2ludCBpbmZsYW1tYXRvcnkgYWN0aXZpdHkgaW4gZWFybHkgcmhldW1hdG9pZCBhcnRocml0aXM6IHByZWRpY3RpdmUgdmFsdWUgaW4gZGlzZWFzZSBhY3Rpdml0eSBhbmQgcmFkaW9sb2dpYyBwcm9ncmVzc2lvbjwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMTYtMjQ8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NTc8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA3LzAyLzAzPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BY3V0ZSBEaXNlYXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFkdWx0PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFnZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aXJoZXVtYXRpYyBBZ2VudHMvdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFydGhyaXRpcywgUmhldW1hdG9pZC9kcnVnPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPnRoZXJhcHkvcGh5c2lvcGF0aG9sb2d5LypyYWRpb2dyYXBoeS8qdWx0cmFzb25vZ3JhcGh5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFydGhyb2dyYXBoeS9tZXRob2RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpc2Vhc2UgUHJvZ3Jlc3Npb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RmVtYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Kb2ludHMvcGh5c2lvcGF0aG9sb2d5Lyp1bHRyYXNvbm9ncmFwaHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TG9uZ2l0dWRpbmFsIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWRkbGUgQWdlZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QcmVkaWN0aXZlIFZhbHVlIG9mIFRlc3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByb3NwZWN0aXZlIFN0dWRpZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVwcm9kdWNpYmlsaXR5IG9mIFJlc3VsdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U2Vuc2l0aXZpdHkgYW5kIFNwZWNpZmljaXR5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlN5bm92aXRpcy9kcnVnIHRoZXJhcHkvcGh5c2lvcGF0aG9sb2d5L3JhZGlvZ3JhcGh5L3VsdHJhc29ub2dyYXBoeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5VbHRyYXNvbm9ncmFwaHksIERvcHBsZXIvKm1ldGhvZHM8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkZlYiAxNTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDQtMzU5MSAoUHJpbnQpJiN4RDswMDA0LTM1OTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE3MjY2MDcxPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjxyZWxhdGVkLXVybHM+PHVybD5odHRwOi8vd3d3Lm5jYmkubmxtLm5paC5nb3YvZW50cmV6L3F1ZXJ5LmZjZ2k/Y21kPVJldHJpZXZlJmFtcDtkYj1QdWJNZWQmYW1wO2RvcHQ9Q2l0YXRpb24mYW1wO2xpc3RfdWlkcz0xNzI2NjA3MTwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwMi9hcnQuMjI0NjE8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG== ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] [Naredo 2007] av ultraljudsundersökning för att förutsäga utveckling av lederosioner vid tidig reumatoid artrit. Studien tyder på att det finns ett samband mellan ultraljudsdetekterad synovit och radiologisk progression mätt med Sharp - van der Heijde score (r=0,62). Det saknades data om det avgörande effektmåttet prediktion av lederosioner som dikotomt utfall. Samma studie visar inget samband mellan ultraljudsundersökning och funktionspåverkan. <br />Litteratursökningen identifierade inga studier som kunde belysa om ultraljudsundersökning kan användas för att förutsäga arbetsförmåga eller mortalitet. Det vetenskapliga underlaget är också otillräckligt för att dra slutsatser om det prediktiva värdet av systematisk undersökning med ultraljudsundersökning med detektion av synovit.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbar <br />Referenser<br />.<br />Naredo, E., et al., Longitudinal power Doppler ultrasonographic assessment of joint inflammatory activity in early rheumatoid arthritis: predictive value in disease activity and radiologic progression. Arthritis Rheum, 2007. 57(1): p. 116-24.<br />Rad: 47Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månader Åtgärd: Screening för depression med Hospital Anxiety and Depression scale<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för tidig död<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om screening Hospital Anxiety and Depression scale kan detektera depression vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit. med depression enligt Center for epidemiologic studies depression (CES-D) scale tycks funktionen vara sämre mätt med HAQ än hos patienter med reumatoid artrit. utan depressiva symtom (låg evidensstyrka).<br />.<br />Vid tidig reumatoid artrit skulle screening av depression med Hospital Anxiety and Depression scale kunna vara en prediktor för hälsa, livskvalitet, funktion, delaktighet och arbetsförmåga. Det finns inte någon dokumentation av Screening för depression med Hospital Anxiety and Depression scale utan med Center for epidemiologic studies depression scale (CES-D) vid tidig RA. <br />Litteratursökningen identifierade en observationsstudie med 165 personer som inkluderades i faktaunderlaget (1). Ledfunktionen var sämre hos patienter som visades sig ha en depression vid screeningen men detta är en association vid en tvärsnittsstudie och inte prediktion. Metoden i studien beskrivs utförligt men resultatet grundar sig på en enda studie och medger inga tillförlitliga slutsatser.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Referenser<br />Schieir O, Thombs B, Hudson M, Taillefer S, Steele R, Berkson L, Bertrand C, Couture F, Fitzcharles M, Gagne M, Garfield B, Gutkowski A, Kang H, Kapusta M, Ligier S, Mathieu J, Menard H, Mercille S, Starr M, Stein M, Zummer M, Baron M. Symptoms of depression predict the trajectory of pain among patients with early inflammatory arthritis: A path analysis approach to assessing change. J Rheumaotol First Release Dec 15 2008; doi 10.3899/jrheum.080147. <br />Rad: 49Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månader Åtgärd: Screening för ogynnsamma bakgrundsfaktorer innefattande vart och ett av utbildning, alkohol, tobak, nutritionsstatus, språksvårigheter, etnisk bakgrund, co-morbiditet<br />Rekommendation <br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsats:<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om screening för ogynnsamma bakgrundsfaktorer kan prediktera hälsa, livskvalitet, funktion, delaktighet och arbetsförmåga vid tidig reumatoid artrit<br />Vid tidig reumatoid artrit skulle screening för ogynnsamma bakgrundsfaktorer innefattande vart och ett av utbildning, alkohol, tobak, nutritionsstatus, språksvårigheter, etnisk bakgrund, co-morbiditet kunna vara en prediktor för hälsa, livskvalitet, funktion, delaktighet och arbetsförmåga. Det finns inte några dokumenterade jämförelser mellan å ena sidan Screening för ogynnsamma bakgrundsfaktorer och livsstilsrådgivning vid behov utan strukturerad kartläggning vid tidig RA.<br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart.<br />Rad: 50Tillstånd: Tidig reumatoid artrit – symtom som varat upp till 12 månader Åtgärd: Livsstilsrådgivning vid behov utan strukturerad kartläggning<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög – mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet, och hög risk för tidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsats:<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om livsstilsrådgivning vid behov kan prediktera hälsa, livskvalitet, funktion, delaktighet och arbetsförmåg vid tidig reumatoid artrit.<br />Vid tidig reumatoid artrit skulle screening för ogynnsamma bakgrundsfaktorer innefattande vart och ett av utbildning, alkohol, tobak, nutritionsstatus, språksvårigheter, invandrarstatus, co-morbiditet kunna vara en prediktor för hälsa, livskvalitet, funktion, delaktighet och arbetsförmåga. Det finns inte några dokumenterade jämförelser mellan å ena sidan Screening för ogynnsamma bakgrundsfaktorer och livsstilsrådgivning vid behov utan strukturerad kartläggning vid tidig reumatoid artrit. <br />Hälsoekonomisk bedömningEj bedömbart<br />Rad: 51Tillstånd: Tidig reumatoid artrit, sjukdomsduration upp till 3år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitetÅtgärd: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög - mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet och hög risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och metotrexat en större förbättring i ledfunktion (hög evidensstyrka) och en större sannolikhet för klinisk remission (hög evidensstyrka) eller betydande relativ förbättring enligt ACR70 responskriterierna (hög evidensstyrka) jämfört med behandling med metotrexat enbart. Resultaten är konsistenta för adalimumab, etanercept och infliximab. Tillgängliga data talar för att effekten av golimumab är av samma storleksordning. <br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och metotrexat en större förbättring i sjukdomsaktivitet jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Detta finns enbart dokumenterat för infliximab, ej för adalimumab och etanercept.<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet finns evidens för bättre effekt av behandling med TNF-hämmare och metotrexat än för metotrexat enbart mätt med följande viktiga effektmått: relativ förbättring enligt ACR20 eller ACR50 kriterierna (hög evidensstyrka), mindre progress av leddestruktion på röntgen (måttlig evidensstyrka), förbättring i global fysisk funktion (måttlig evidensstyrka) och lägre sannolikhet för förlust av arbetsförmåga (måttlig evidensstyrka).<br />Vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och methotrexate en större förbättring i ledfunktion (måttlig evidensstyrka) och en större sannolikhet för klinisk remission (måttlig evidensstyrka) eller betydande relativ förbättring (enligt ACR70 responskriterierna) (måttlig evidensstyrka) jämfört med behandling med TNF-hämmare enbart. Detta baseras på data om adalimumab. Motsvarande jämförelser saknas för etanercept och infliximab.<br />Vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och methotrexate en större sannolikhet för relativ förbättring enligt ACR20 eller ACR50 kriterierna (måttlig evidensstyrka) och en mindre progress av leddestruktion på röntgen (låg evidensstyrka) jämfört med behandling med methotrexate enbart. Detta baseras på data om adalimumab. Motsvarande jämförelser saknas för etanercept och infliximab.<br />Vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycks behandling med infliximab och metotrexat ge en likvärdig förbättring i ledfunktion (låg evidensstyrka), en likvärdig förbättring i sjukdomsaktivitet (låg evidensstyrka) och en likvärdig sannolikhet för klinisk remission (låg evidensstyrka) eller betydande relativ förbättring (enligt ACR70 responskriterierna) (låg evidensstyrka) jämfört med behandling med metotrexat, sulfasalazin och högdos prednisolon. Vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycks behandling med metotrexat, sulfasalazin och högdos prednisolon ge en något större sannolikhet för relativ förbättring enligt ACR20-kriterierna (låg evidensstyrka) men en något större progress av leddestruktion (låg evidensstyrka) jämfört med behandling med infliximab och metotrexat. Magnituden på skillnaden i röntgenprogress är betydligt mindre än den som iakttagits vid jämförelse av infliximab och metotrexat mot metotrexat enbart. <br />Tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet är ett tillstånd som kan leda till progredierande leddestruktion och funktionsnedsättning. TNF-hämmare är monoklonala antikroppar eller fusionsproteiner med lösliga receptorer som blockerar effekten av den proinflammatoriska signalsubstansen TNF. <br />Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat<br />Litteratursökningen identifierade tre stora dubbelblinda randomiserade, kontrollerade studier 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [2] 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [3] (sammanlagt 2116 patienter, behandlingstid 1-2 år), en öppen randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [4] med jämförelse av olika behandlingsstrategier (relevant jämförelse efter 3 månader, 508 patienter), samt en liten dubbelblind randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [5] (behandlingstid 1 år, 20 patienter). Efter beslut i projektledningen genomfördes en kompletterande litteratursökning 100531 i PubMed i syfte att kartlägga publicerade relevanta studier av de nyligen registrerade TNF-hämmarna certolizumab och golimumab. En randomiserad kontrollerad studie identifierades (Ref Emery 2009). Redovisade subgruppsanalyser av patienter med duration 3 år och 1 år i denna studie granskades. Slutsatserna baseras på det samlade underlaget. Effekten av infliximab på ledskador på röntgen finns sammanställd i en systematisk översikt ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Du Pan</Author><Year>2007</Year><RecNum>761</RecNum><IDText>18473014</IDText><record><rec-number>761</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">761</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Du Pan, S. M.</author><author>Gabay, C.</author><author>Finckh, A.</author></authors></contributors><auth-address>Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, University of Geneva.</auth-address><titles><title>A systematic review of infliximab in the treatment of early rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Ther Clin Risk Manag</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ther Clin Risk Manag</full-title></periodical><pages>905-11</pages><volume>3</volume><number>5</number><edition>2008/05/14</edition><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Oct</date></pub-dates></dates><isbn>1176-6336 (Print)</isbn><accession-num>18473014</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18473014</url></related-urls></urls><custom2>2376089</custom2><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[6] med metaanalys. Studierna är huvudsakligen gjorda på patienter med hög sjukdomsaktivitet och ogynnsam prognos som inte erhållit tidigare DMARD behandling. Behandling med TNF-hämmare och metotrexat ger en större förbättring i samtliga avgörande effektmått jämfört med behandling med metotrexat enbart. <br />Behandling vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet med TNF-hämmare i kombination med metotrexat ger en större förbättring avseende ledfunktion (mätt med Health Assessment Questionnaire, HAQ, skala 0-3) jämfört med metotrexat enbart. Effektstorleken var 0,12-0,4 i studier med absoluta skillnader redovisade. En förbättring i HAQ på mer än eller lika med 0,22 har klassificerats som kliniskt relevant. En sådan förbättring uppnåddes av 9-11 procent-enheter fler av dem som behandlades med TNF-hämmare (72-76 procent vs 63-65procent). <br />Studierna visade också en högre sannolikhet för klinisk remission enligt EULARs kriterier (absolut skillnad 6-22 procent-enheter) och för betydande förbättring enligt ACR70 kriterierna (absolut skillnad 11-40 procent -enheter). En förbättring i dessa avgörande effektmått finns visad i studier av såväl adalimumab, som etanercept och infliximab, med konsistenta och kliniskt relevanta skillnader. Tillgängliga data talar för att effekten av golimumab är av samma storleksordning. För infliximab finns visat en högre sannolikhet för remission enligt ACR:s kriterier (absolut skillnad 50 procent-enheter, baserat på en liten randomiserad, kontrollerad studie), och minskad sjukdomsaktivitet (effektstorlek 0,6-1,1 för DAS28, skala 0-9). Kombinationsbehandling med TNF-hämmare och metotrexat i denna grupp ger även större sannolikhet för respons enligt mindre strikta kriterier (ACR20 och ACR50) och mindre progress av ledskador på röntgen. Den positiva effekten på röntgenskador är av samma storleksordning i studier av de olika TNF-hämmarna, och av en magnitud som talar för att den är kliniskt relevant enbart för patienter med hög risk för snabbt progredierande ledskador. Den tillgängliga dokumentationen för effekt på röntgenförändringar är mer omfattande för infliximab. Behandling med TNF-hämmare och metotrexat ger även större förbättring av global fysisk funktion (mätt med SF-36, enbart studerat för adalimumab och infliximab) och lägre risk för förlust av arbetsförmåga (enbart studerat för etanercept och infliximab) än monoterapi med metotrexat. Det finns ett begränsat underlag som kan tala för en betydande förbättring av hälsorelaterad livskvalitet vid behandling med metotrexat och TNF-hämmare (baserat på en liten RCT av infliximab). Det saknas uppgifter om effekt av kombinationsbehandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat på de viktiga effektmåtten global hälsa, smärta och ömma leder. <br />Sammantaget visar studierna att behandling med TNF-hämmare och methotrexate ger bättre effekt på avgörande och viktiga effektmått än methotrexate enbart vid tidig RA. Underlaget innefattar huvudsakligen studier av patienter med hög sjukdomsaktivitet (t.ex. DAS28>5.1) och flera ogynnsamma prognostiska faktorer (t.ex. påvisade antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider eller reumatoidfaktor, påvisade lederosioner på röntgen och förhöjd CRP eller SR).<br />Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart TNF-hämmare<br />Litteratursökningen identifierade en randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [3] som slutsatserna för denna jämförelse baseras på. I studien ingick huvudsakligen patienter med hög sjukdomsaktivitet och ogynnsam prognos som inte erhållit tidigare DMARD behandling <br />Behandling vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet med adalimumab och metotrexat ger en större förbättring i samtliga studerade avgörande effektmått jämfört med behandling med adalimumab enbart. Motsvarande jämförelser saknas för etanercept och infliximab. . Behandling vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet med adalimmab i kombination med metotrexat ger en större förbättring avseende ledfunktion (mätt med Health Assessment Questionnaire, HAQ, skala 0-3) jämfört med adalimumab enbart. Den absoluta effektstorleken var 0,3, En förbättring i HAQ på mer än eller lika med 0,22 har klassificerats som kliniskt relevant. En sådan förbättring uppnåddes av 14 procent-enheter fler av dem som behandlades med kombinationen av adalimumab och metotrexat jämfört med metotrexat (72procent mot 58 procent). Studien visade också en högre sannolikhet för klinisk remission enligt EULARs kriterier (absolut skillnad 20 procentenheter) och för betydande förbättring enligt ACR70-kriterierna (absolut skillnad 20procent-enheter) hos dem med kombinationsbehandling.<br />Även sannolikheten för förbättring enligt ACR20 och ACR50-kriterierna var högre för kombinationen adalimumab och metotrexat. Progressen av observerade ledskador vid röntgenundersökning var mindre i gruppen som behandlades med adalimumab och metotrexat, men även begränsad i adalimumabgruppen. Magnituden på skillnaden i röntgenprogress är mindre än den mellan adalimumab+metotrexat mot metotrexat, och den kliniska relevansen är tveksam. Det saknas uppgifter om utvärdering av global funktion, hälsorelaterad livskvalitet och arbetsförmåga för denna jämförelse.<br />Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med behandling med metotrexat i kombination med sulfasalazin och högdos steroid, <br />Det finns begränsat underlag när det gäller jämförelser av behandling vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet med TNF-hämmare i kombination med metotrexat och kombinationsbehandlingar med olika traditionella DMARD preparat. Litteratursökningen identifierade en enda öppen, randomiserad, kontrollerad studie PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Hb2Vrb29wLVJ1aXRlcm1hbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDg8L1llYXI+PFJlY051bT43NzA8L1JlY051bT48SURUZXh0PjE4MjQwMjAzPC9JRFRleHQ+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj43NzA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJkd3BlMGEwZnFyejBmamUycHpydnh6ZnZ6djUydDBmemVmZnAiPjc3MDwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+R29la29vcC1SdWl0ZXJtYW4sIFkuIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5kZSBWcmllcy1Cb3V3c3RyYSwgSi4gSy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFsbGFhcnQsIEMuIEYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj52YW4gWmViZW4sIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LZXJzdGVucywgUC4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhhemVzLCBKLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+WndpbmRlcm1hbiwgQS4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlJvbmRheSwgSC4gSy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhhbiwgSy4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldlc3RlZHQsIE0uIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HZXJhcmRzLCBBLiBILjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+dmFuIEdyb2VuZW5kYWVsLCBKLiBILjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TGVtcywgVy4gRi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPnZhbiBLcnVndGVuLCBNLiBWLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnJlZWR2ZWxkLCBGLiBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGlqa21hbnMsIEIuIEEuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+TGVpZGVuIFVuaXZlcnNpdHkgTWVkaWNhbCBDZW50ZXIsIExlaWRlbiwgVGhlIE5ldGhlcmxhbmRzLiB5LnAubS5nb2Vrb29wQGx1bWMubmw8L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5DbGluaWNhbCBhbmQgcmFkaW9ncmFwaGljIG91dGNvbWVzIG9mIGZvdXIgZGlmZmVyZW50IHRyZWF0bWVudCBzdHJhdGVnaWVzIGluIHBhdGllbnRzIHdpdGggZWFybHkgcmhldW1hdG9pZCBhcnRocml0aXMgKHRoZSBCZVN0IHN0dWR5KTogQSByYW5kb21pemVkLCBjb250cm9sbGVkIHRyaWFsPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkFydGhyaXRpcyBSaGV1bTwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFydGhyaXRpcyBSaGV1bTwvZnVsbC10aXRsZT48L3BlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPlMxMjYtMzU8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NTg8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjIgU3VwcGw8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA4LzAyLzAyPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbnRpYm9kaWVzLCBNb25vY2xvbmFsL3RoZXJhcGV1dGljIHVzZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbnRpcmhldW1hdGljIEFnZW50cy8qdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFydGhyaXRpcywgUmhldW1hdG9pZC8qZHJ1ZyB0aGVyYXB5LypyYWRpb2dyYXBoeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5EcnVnIFRoZXJhcHksIENvbWJpbmF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Gb2xsb3ctVXAgU3R1ZGllczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HbHVjb2NvcnRpY29pZHMvdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pZGRsZSBBZ2VkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByZWRuaXNvbmUvdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyZWF0bWVudCBPdXRjb21lPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlR1bW9yIE5lY3Jvc2lzIEZhY3Rvci1hbHBoYS9hbnRhZ29uaXN0cyAmYW1wOyBpbmhpYml0b3JzPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDg8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5GZWI8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDA0LTM1OTEgKFByaW50KSYjeEQ7MDAwNC0zNTkxIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xODI0MDIwMzwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292L2VudHJlei9xdWVyeS5mY2dpP2NtZD1SZXRyaWV2ZSZhbXA7ZGI9UHViTWVkJmFtcDtkb3B0PUNpdGF0aW9uJmFtcDtsaXN0X3VpZHM9MTgyNDAyMDM8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEwMDIvYXJ0LjIzMzY0PC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPn== ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [4] med 261 patienter som jämför behandling med infliximab i kombination med metotrexat med kombinationen metotrexat, sulfasalazin och högdos prednisolon (initialt 60 mg). Studiens upplägg gör att direkt jämförelse mellan kombinationerna bara är möjlig efter 3 månaders behandling. Studien innefattar huvudsakligen patienter med hög sjukdomsaktivitet och tidiga lederosioner utan tidigare DMARD behandling.<br />Ledfunktion (mätt med Health Assessment Questionnaire, HAQ, skala 0-3) förbättrades med 0,8 i båda grupperna. Sjukdomsaktivitet(effektstorlek 1,7 mot 1,9 mätt med det sammansatta måttet DAS28, skala 0-9) är av samma storleksordning för de båda åtgärderna, liksom sannolikheten för klinisk remission (14 procent mot 20 procent) och betydande förbättring enligt ACR70 kriterierna (20 procent mot 20 procent). Motsvarande data för adalimumab och etanercept, samt för kombinationer av traditionella DMARDs utan högdos prednisolon saknas. <br />Kombinationsbehandling med infliximab och metotrexat i denna grupp gav något lägre sannolikhet för respons enligt mindre strikta kriterier (ACR20, 59 procent mot 71 procent), men samtidigt mindre progress av ledskador på röntgen (progress i Sharp van der Heijde score 1,3 mot 2,0), än kombinationen av metotrexat, sulfasalazin och högdos prednisolon. Den kliniska relevansen för dessa små skillnader är oklar. <br />Det saknas uppgifter om effekt av kombinationsbehandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med kombinationer av traditionella DMARDs på de viktiga effektmåtten respons enligt ACR50-kriterierna, global hälsa, smärta, svullna leder, ömma leder, global funktion, hälsorelaterad livskvalitet och arbetsförmåga. Inga publicerade studier av behandling av detta tillstånd med metotrexat tillsammans med adalimumab eller etanercept jämfört med kombinationer av traditionella DMARDs har identifierats, och det saknas också jämförelser som innefattar kombinationer av traditionella DMARDs utan högdos prednisolon.<br />Hälsoekonomisk bedömningBehandling med TNF-hämmare och metotrexat riktad till patienter med tidig RA medför en måttlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med behandling med enbart metotrexat (viss evidens).<br />Rad: 52Tillstånd: Tidig reumatoid artrit, sjukdomsduration upp till 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitetÅtgärd: Behandling med metotrexat<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög - mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet och hög risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och metotrexat en större förbättring i ledfunktion (hög evidensstyrka) och en större sannolikhet för klinisk remission (hög evidensstyrka) eller betydande relativ förbättring enligt ACR70 responskriterierna (hög evidensstyrka) jämfört med behandling med metotrexat enbart. Resultaten är konsistenta för adalimumab, etanercept och infliximab. Tillgängliga data talar för att effekten av golimumab är av samma storleksordning.<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och metotrexat en större förbättring i sjukdomsaktivitet jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Detta finns enbart dokumenterat för infliximab, ej för adalimumab och etanercept.<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet finns evidens för bättre effekt av behandling med TNF-hämmare och metotrexat än för metotrexat enbart mätt med följande viktiga effektmått: relativ förbättring enligt ACR20 eller ACR50 kriterierna (hög evidensstyrka), mindre progress av leddestruktion på röntgen (måttlig evidensstyrka), förbättring i global fysisk funktion (måttlig evidensstyrka) och lägre sannolikhet för förlust av arbetsförmåga (måttlig evidensstyrka).<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare ingen skillnad i sannolikhet för klinisk remission (måttlig evidensstyrka) eller betydande relativ förbättring (måttlig evidensstyrka) och ingen skillnad i förbättring av ledfunktion efter ett år jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Detta baseras på data om adalimumab och etanercept. Efter två år kan det finnas en större förbättring i ledfunktion för etanercept, men inte för adalimumab, jämfört med metotrexat (låg evidensstyrka).<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare (adalimumab eller etanercept) ingen skillnad i sannolikheten för relativ förbättring enligt ACR20- eller ACR50-kriterierna efter ett år jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Efter två år kan det finnas en större sannolikhet för förbättring enligt ACR20 kriterierna för etanercept, men inte för adalimumab, jämfört med metotrexat (låg evidensstyrka). Behandling med TNF-hämmare (adalimumab eller etanercept) ger en något mindre progress av leddestruktion på röntgen jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Den kliniska relevansen för denna skillnad är oklar. Behandling med etanercept tycks även geen större förbättring av global funktion mätt med SF-36 jämfört med behandling med metotrexat enbart (låg evidensstyrka). Tillgängliga data talar för att skillnaden minskar efter 12 veckors behandling.<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av behandling med TNF-hämmare jämfört med behandling med metotrexat på det avgörande effektmåttet sjukdomsaktivitet samt på de viktiga effektmåtten global hälsa, smärta, svullna och ömma leder, hälsorelaterad livskvalitet och arbetsförmåga.<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycks behandling med metotrexat och cyklosporin ge en större sannolikhet för betydande förbättring enligt ACR70-kriterierna (låg evidensstyrka) och en något större sannolikhet för klinisk remission enligt ACRs eller EULARs kriterier (låg evidensstyrka), men ingen större förbättring i ledfunktion (låg evidensstyrka), jämfört med behandling med enbart metotrexat.<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycks behandling med metotrexat och cyklosporin ge en något större sannolikhet för förbättring enligt ACR20- eller ACR50-kriterierna (låg evidensstyrka) och en neutral eller bättre effekt på progress av ledskador på röntgen (låg evidensstyrka) jämfört med behandling med enbart metotrexat.<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycksbehandling med metotrexat och cyklosporin inte ge några frekventa allvarliga händelser (låg evidensstyrka), men sannolikheten för avbruten behandling på grund av händelse tycks vara något större vid behandling med denna kombination än med methtotrexate enbart (låg evidensstyrka).<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycks behandling med metotrexat och sulfasalazin ge en något större förbättring i sjukdomsaktivitet (låg evidensstyrka), men ingen större förbättring i ledfunktion (måttlig evidensstyrka) än behandling med metotrexat enbart.<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av metotrexat och sulfalazon jämfört med enbart metotrexat på remission och betydande klinisk förbättring. <br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med metotrexat och sulfasalazin, jämfört med behandling med metotrexat enbart, inte någon större sannolikhet för respons enligt ACR20-kriterierna (måttlig evidensstyrka) eller enligt EULARs kriterier för god/moderat respons (måttlig evidensstyrka), eller någon betydande förbättring av antalet svullna leder (måttlig evidensstyrka). <br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycks inte behandling med metotrexat och sulfasalazin, jämfört med behandling med metotrexat enbart ge en betydande minskning av progress av ledskador på röntgen (låg evidensstyrka), och inte någon förbättring i patientens skattning av global hälsa (låg evidensstyrka) eller smärta (låg evidensstyrka), men en viss förbättring av antalet ömma leder (låg evidensstyrka).<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet tycks behandling med metotrexat och sulfasalazin inte ge några frekventa allvarliga händelser (låg evidensstyrka) och inte någon ökad sannolikhet för avbruten behandling på grund av händelse (låg evidensstyrka) än behandling med metotrexat enbart.<br />Tidig reumatoid artritreumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet är ett tillstånd som kan leda till progredierande leddestruktion och funktionsnedsättning. TNF-hämmare är monoklonala antikroppar eller fusionsproteiner med lösliga receptorer som blockerar effekten av den proinflammatoriska signalsubstansen TNF. <br />Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat<br />Litteratursökningen identifierade tre stora dubbelblinda randomiserade, kontrollerade studier 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [1] PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5TdCBDbGFpcjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDQ8L1llYXI+PFJlY051bT43NjU8L1JlY051bT48SURUZXh0PjE1NTI5Mzc3PC9JRFRleHQ+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj43NjU8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJkd3BlMGEwZnFyejBmamUycHpydnh6ZnZ6djUydDBmemVmZnAiPjc2NTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+U3QgQ2xhaXIsIEUuIFcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj52YW4gZGVyIEhlaWpkZSwgRC4gTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlNtb2xlbiwgSi4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk1haW5pLCBSLiBOLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmF0aG9uLCBKLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RW1lcnksIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LZXlzdG9uZSwgRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlNjaGlmZiwgTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGRlbiwgSi4gUi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldhbmcsIEIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5EZXdvb2R5LCBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+V2Vpc3MsIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CYWtlciwgRC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5EdWtlIFVuaXZlcnNpdHkgTWVkaWNhbCBDZW50ZXIsIER1cmhhbSwgTm9ydGggQ2Fyb2xpbmEsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5Db21iaW5hdGlvbiBvZiBpbmZsaXhpbWFiIGFuZCBtZXRob3RyZXhhdGUgdGhlcmFweSBmb3IgZWFybHkgcmhldW1hdG9pZCBhcnRocml0aXM6IGEgcmFuZG9taXplZCwgY29udHJvbGxlZCB0cmlhbDwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4zNDMyLTQzPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjUwPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xMTwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMDQvMTEvMDY8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFkdWx0PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFudGlib2RpZXMvYmxvb2Q8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aWJvZGllcywgTW9ub2Nsb25hbC9hZHZlcnNlIGVmZmVjdHMvaW1tdW5vbG9neS8qdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFudGlyaGV1bWF0aWMgQWdlbnRzL2FkdmVyc2UgZWZmZWN0cy9pbW11bm9sb2d5Lyp0aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QXJ0aHJpdGlzLCBSaGV1bWF0b2lkLypkcnVnIHRoZXJhcHkvaW1tdW5vbG9neS9waHlzaW9wYXRob2xvZ3kvcmFkaW9ncmFwaHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QXJ0aHJvZ3JhcGh5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkF1dG9pbW11bml0eTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5EcnVnIFRoZXJhcHksIENvbWJpbmF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NZXRob3RyZXhhdGUvYWR2ZXJzZSBlZmZlY3RzLyp0aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWlkZGxlIEFnZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UGF0aWVudCBEcm9wb3V0cy9zdGF0aXN0aWNzICZhbXA7IG51bWVyaWNhbCBkYXRhPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJlY292ZXJ5IG9mIEZ1bmN0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyZWF0bWVudCBPdXRjb21lPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDQ8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5Ob3Y8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDA0LTM1OTEgKFByaW50KSYjeEQ7MDAwNC0zNTkxIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xNTUyOTM3NzwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292L2VudHJlei9xdWVyeS5mY2dpP2NtZD1SZXRyaWV2ZSZhbXA7ZGI9UHViTWVkJmFtcDtkb3B0PUNpdGF0aW9uJmFtcDtsaXN0X3VpZHM9MTU1MjkzNzc8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEwMDIvYXJ0LjIwNTY4PC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [2] 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [3] (sammanlagt 2116 patienter, behandlingstid 1-2 år), en öppen randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [4] med jämförelse av olika behandlingsstrategier (relevant jämförelse efter 3 månader, 508 patienter), samt en liten dubbelblind randomiserad, kontrollerad studie 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [5] (behandlingstid 1 år, 20 patienter). Efter beslut i projektledningen genomfördes en kompletterande litteratursökning 100531 i PubMed i syfte att kartlägga publicerade relevanta studier av de nyligen registrerade TNF-hämmarna certolizumab och golimumab. En randomiserad kontrollerad studie identifierades (Ref Emery 2009). Redovisade subgruppsanalyser av patienter med duration 3 år och 1 år i denna studie granskades. Slutsatserna baseras på det samlade underlaget. Effekten av infliximab på ledskador på röntgen finns sammanställd i en systematisk översikt ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Du Pan</Author><Year>2007</Year><RecNum>761</RecNum><IDText>18473014</IDText><record><rec-number>761</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="dwpe0a0fqrz0fje2pzrvxzfvzv52t0fzeffp">761</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Du Pan, S. M.</author><author>Gabay, C.</author><author>Finckh, A.</author></authors></contributors><auth-address>Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, University of Geneva.</auth-address><titles><title>A systematic review of infliximab in the treatment of early rheumatoid arthritis</title><secondary-title>Ther Clin Risk Manag</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ther Clin Risk Manag</full-title></periodical><pages>905-11</pages><volume>3</volume><number>5</number><edition>2008/05/14</edition><dates><year>2007</year><pub-dates><date>Oct</date></pub-dates></dates><isbn>1176-6336 (Print)</isbn><accession-num>18473014</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;dopt=Citation&amp;list_uids=18473014</url></related-urls></urls><custom2>2376089</custom2><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[6] med metaanalys. Studierna är huvudsakligen gjorda på patienter med hög sjukdomsaktivitet och ogynnsam prognos som inte erhållit tidigare DMARD behandling. Behandling med TNF-hämmare och metotrexat ger en större förbättring i samtliga avgörande effektmått jämfört med behandling med metotrexat enbart. <br />Behandling vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet med TNF-hämmare i kombination med metotrexat ger en större förbättring avseende ledfunktion (mätt med Health Assessment Questionnaire, HAQ, skala 0-3) jämfört med metotrexat enbart. Effektstorleken var 0,12-0,4 i studier med absoluta skillnader redovisade. En förbättring i HAQ på mer än eller lika med 0,22 har klassificerats som kliniskt relevant. En sådan förbättring uppnåddes av 9-11 procent-enheter fler av dem som behandlades med TNF-hämmare (72-76 procent vs 63-65procent). <br />Studierna visade också en högre sannolikhet för klinisk remission enligt EULARs kriterier (absolut skillnad 6-22 procent-enheter) och för betydande förbättring enligt ACR70 kriterierna (absolut skillnad 11-40 procent -enheter). En förbättring i dessa avgörande effektmått finns visad i studier av såväl adalimumab, som etanercept och infliximab, med konsistenta och kliniskt relevanta skillnader. Tillgängliga data talar för att effekten av golimumab är av samma storleksordning. För infliximab finns visat en högre sannolikhet för remission enligt ACR:s kriterier (absolut skillnad 50 procent-enheter, baserat på en liten randomiserad, kontrollerad studie), och minskad sjukdomsaktivitet (effektstorlek 0,6-1,1 för DAS28, skala 0-9).<br />Kombinationsbehandling med TNF-hämmare och metotrexat i denna grupp ger även större sannolikhet för respons enligt mindre strikta kriterier (ACR20 och ACR50) och mindre progress av ledskador på röntgen. Den positiva effekten på röntgenskador är bäst dokumenterad för infliximab, och är av en magnitud som talar för att den är kliniskt relevant enbart för patienter med hög risk för snabbt progredierande ledskador. Behandling med TNF-hämmare och metotrexat ger även större förbättring av global fysisk funktion (mätt med SF-36, enbart studerat för adalimumab och infliximab) och lägre risk för förlust av arbetsförmåga (enbart studerat för etanercept och infliximab) än monoterapi med metotrexat. Det finns ett begränsat underlag som kan tala för en betydande förbättring av hälsorelaterad livskvalitet vid behandling med metotrexat och TNF-hämmare (baserat på en liten RCT av infliximab). Det saknas uppgifter om effekt av kombinationsbehandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat på de viktiga effektmåtten global hälsa, smärta och ömma leder.<br />Behandling med TNF-hämmare jämfört med behandling med metotrexat<br />Litteratursökningen identifierade två randomiserade, kontrollerade studier 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [7] 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 ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5CcmVlZHZlbGQ8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA2PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NzY2PC9SZWNOdW0+PElEVGV4dD4xNjM4NTUyMDwvSURUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzY2PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHdwZTBhMGZxcnowZmplMnB6cnZ4emZ2enY1MnQwZnplZmZwIj43NjY8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPkJyZWVkdmVsZCwgRi4gQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldlaXNtYW4sIE0uIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LYXZhbmF1Z2gsIEEuIEYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Db2hlbiwgUy4gQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlBhdmVsa2EsIEsuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj52YW4gVm9sbGVuaG92ZW4sIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TaGFycCwgSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlBlcmV6LCBKLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U3BlbmNlci1HcmVlbiwgRy4gVC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5EZXBhcnRtZW50IG9mIFJoZXVtYXRvbG9neSwgTGVpZGVuIFVuaXZlcnNpdHkgTWVkaWNhbCBDZW50cmUsIEFsYmludXNkcmVlZiAyLCBDNC1SIFBvc3Rib3ggOTYwMCwgTGVpZGVuIDIzMDAgUkMsIFRoZSBOZXRoZXJsYW5kcy4gZi5jLmJyZWVkdmVsZEBsdW1jLm5sPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+VGhlIFBSRU1JRVIgc3R1ZHk6IEEgbXVsdGljZW50ZXIsIHJhbmRvbWl6ZWQsIGRvdWJsZS1ibGluZCBjbGluaWNhbCB0cmlhbCBvZiBjb21iaW5hdGlvbiB0aGVyYXB5IHdpdGggYWRhbGltdW1hYiBwbHVzIG1ldGhvdHJleGF0ZSB2ZXJzdXMgbWV0aG90cmV4YXRlIGFsb25lIG9yIGFkYWxpbXVtYWIgYWxvbmUgaW4gcGF0aWVudHMgd2l0aCBlYXJseSwgYWdncmVzc2l2ZSByaGV1bWF0b2lkIGFydGhyaXRpcyB3aG8gaGFkIG5vdCBoYWQgcHJldmlvdXMgbWV0aG90cmV4YXRlIHRyZWF0bWVudDwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BcnRocml0aXMgUmhldW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4yNi0zNzwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT41NDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMDUvMTIvMzE8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFudGlib2RpZXMsIE1vbm9jbG9uYWwvKmFkbWluaXN0cmF0aW9uICZhbXA7IGRvc2FnZS9hZHZlcnNlIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aXJoZXVtYXRpYyBBZ2VudHMvKmFkbWluaXN0cmF0aW9uICZhbXA7IGRvc2FnZS9hZHZlcnNlIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QXJ0aHJpdGlzLCBSaGV1bWF0b2lkLypkcnVnIHRoZXJhcHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGlzZWFzZSBQcm9ncmVzc2lvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Eb3VibGUtQmxpbmQgTWV0aG9kPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRydWcgVGhlcmFweSwgQ29tYmluYXRpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RmVtYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1ldGhvdHJleGF0ZS8qYWRtaW5pc3RyYXRpb24gJmFtcDsgZG9zYWdlL2FkdmVyc2UgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWRkbGUgQWdlZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5UdW1vciBOZWNyb3NpcyBGYWN0b3ItYWxwaGEvKmFudGFnb25pc3RzICZhbXA7IGluaGliaXRvcnM8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkphbjwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDQtMzU5MSAoUHJpbnQpJiN4RDswMDA0LTM1OTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE2Mzg1NTIwPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjxyZWxhdGVkLXVybHM+PHVybD5odHRwOi8vd3d3Lm5jYmkubmxtLm5paC5nb3YvZW50cmV6L3F1ZXJ5LmZjZ2k/Y21kPVJldHJpZXZlJmFtcDtkYj1QdWJNZWQmYW1wO2RvcHQ9Q2l0YXRpb24mYW1wO2xpc3RfdWlkcz0xNjM4NTUyMDwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwMi9hcnQuMjE1MTk8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG== ADDIN EN.CITE.DATA [3] med sammanlagt 955 patienter och behandlingstid 2 år (2 år dubbelblind studie respektive 1 år dubbelblind och 1 år öppen fortsättning). Studierna innefattar huvudsakligen patienter med hög sjukdomsaktivitet och ogynnsam prognos som inte erhållit tidigare DMARD behandling. Ingen dokumentation av behandling med infliximab i monoterapi vid detta tillstånd identifierades.<br />Behandling vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet med TNF-hämmare (adalimumab eller etanercept) i monoterapi ger inte någon konsistent, kliniskt relevant förbättring i något av de avgörande effektmåtten jämfört med behandling med metotrexat. <br />Behandling vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet med TNF-hämmare jämfört med metotrexat ger en likartad sannolikhet för klinisk remission (absolut skillnad 2 procentenheter efter 1år) och för betydande förbättring enligt ACR70-kriterierna (absolut skillnad –2 till 4 procent-enheter efter 1 år), och en likartad förbättring avseende ledfunktion (mätt med Health Assessment Questionnaire, skala 0-3) efter 1 års behandling (effekstorlek –0,03 till 0,1 efter 1 år). Data från den öppna fortsättningen av studien 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [7] [Bathon 2000] av etanercept talar för att förbättringen av ledfunktion kan vara större för denna behandling efter två år än för metotrexat (18 procentenheter större absolut förbättring i etanerceptgruppen). Motsvarande skillnad sågs inte i den dubbelblinda tvåårstudien 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [3] [Breedveld 2006] av adalimumab (effekstorlek 0). <br />Den öppna fortsättningen av etanerceptstudien talar för att sannolikheten för förbättring enligt ACR20-kriterierna kan vara något större efter 2 år efter behandling med etanercept jämfört med metotrexat. Det fanns i övrigt inga kliniskt relevanta skillnader i respons på behandling enligt ACR20 och ACR50 kriterierna. <br />Progressen av observerade ledskador vid röntgenundersökning var mindre i grupperna som behandlades med adalimumab respektive etanercept. Magnituden på skillnaden i röntgenprogress är dock något mindre än den mellan adalimumab+metotrexat vs metotrexat, och den kliniska relevansen är oklar. Begränsade data talar för en större förbättring i global funktion mätt med SF-36 vid behandling med etanercept jämfört med metotrexat, men skillnaden minskade efter 12 veckors behandling. Det saknas uppgifter om utvärdering av hälsorelaterad livskvalitet och arbetsförmåga för denna jämförelse. Det finns ingen dokumentation om behandling med infliximab i monoterapi för detta tillstånd.<br />Behandling med metotrexat och cyklosporin jämfört med behandling med enbart metotrexat<br />Litteratursökningen identifierade identifierade två randomiserade, kontrollerade studier 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [8] 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [9] med sammanlagt 222 patienter och behandlingstid 1 år. Studierna har jämfört kombinationsbehandling med metotrexat och cyklosporin med behandling med enbart metotrexat vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet. Det finns inte någon säker kliniskt relevant effekt på något av de avgörande effektmåtten med denna kombination. <br />Behandling med metotrexat och cyklosporin gav högre sannolikhet för respons enligt ACR70-kriterierna jämfört med metotrexat enbart (absolut skillnad 16-28 procent), men skillnaden är inte statistiskt säkerställd i dessa små studier. Det fanns en något högre sannolikhet för klinisk remission för patienter behandlade med metotrexat och cyklosporin jämfört med metotrexat enbart (absolut skillnad 7 procent enligt ACRs kriterier, 9 procent enligt EULARs kriterier), men ingen skillnad i effekten på ledfunktion (effektstorlek 0, utvärderat med HAQ). Effekten på respons enligt ACR20-kriterierna och effekten på progress av röntgenförändringar varierade kraftigt i olika studier. Det fanns inte någon överrepresentation av allvarliga händelser för någon av kombinationerna jämfört med metotrexat i monoterapi. Det finns ett begränsat underlag som talar för att fler patienter av dem som behandlas med metotrexat i kombination med cyklosporin avslutar behandlingen på grund av händelse under behandlingen än av dem som behandlas med enbart metotrexat.<br />Det saknades uppgifter om de viktiga effektmåtten global fysisk funktion, hälsorelaterad livskvalitet och arbetsförmåga.<br />Behandling med metotrexat och sulfasalazin jämfört med enbart metotrexat<br />Litteratursökngen identifierade två randomiserade, kontrollerade studier 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [10] 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 ADDIN EN.CITE 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 ADDIN EN.CITE.DATA [11] med sammanlagt 246 patienter och behandlingstid 1 år. Studierna har jämfört kombinationsbehandling med metotrexat och sulfasalazin med behandling med enbart metotrexat vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet . Det finns inte någon säker kliniskt relevant effekt på något av de avgörande effektmåtten med denna kombination. <br />Behandling med metotrexat och suflasalazin gav en liten förbättring i sjukdomsaktivitet jämfört med metotrexat enbart (effektstorlek 0,3-0,41 för DAS, skala 0-9), men det fanns ingen skillnad i effekten på ledfunktion (effektstorlek –0,03 till 0,05 för Health Assessment Questionnaire, HAQ). Det saknas information om de avgörande effektmåtten respons enligt ACR70-kriterierna och klinisk remission för denna jämförelse. Kombinationsbehandling med metotrexat och sulfasalazin ger något högre sannolikhet för respons enligt ACR20-kriterierna, något mer minskning av antalet svullna leder och något mindre progress av ledskador på röntgen, men det är tveksamt om dessa små skillnader har någon klinisk relevans. <br />Methotrexate och sulfasalazin gav en förbättring i ömma leder med stor variation mellan studierna, men ingen effekt på patientens uppfattning om den globala sjukdomsaktiviteten eller smärta. <br />Det saknades uppgifter om de viktiga effektmåtten global fysisk funktion, hälsorelaterad livskvalitet och arbetsförmåga.<br />Hälsoekonomisk bedömningSe rad 51, 53, 54.<br />Rad: 53Tillstånd: Tidig reumatoid artrit, sjukdomsduration upp till 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitetÅtgärd: Behandling med TNF hämmare enbart<br />Rekommendation<br />Hur allvarligt är tillståndet?<br />Mycket hög - mycket hög inverkan på funktionsnedsättning och livskvalitet, mycket hög risk för framtida funktionsnedsättning och nedsättning av livskvalitet och hög risk för förtidig död.<br />Vilken effekt har åtgärden? <br />Slutsatser:<br />Vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och methotrexate en större förbättring i ledfunktion (måttlig evidensstyrka) och en större sannolikhet för klinisk remission (måttlig evidensstyrka) eller betydande relativ förbättring (enligt ACR70 responskriterierna) (måttlig evidensstyrka) jämfört med behandling med TNF-hämmare enbart. Detta baseras på data om adalimumab. Motsvarande jämförelser saknas för etanercept och infliximab.<br />Vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare och methotrexate en större sannolikhet för relativ förbättring enligt ACR20 eller ACR50 kriterierna (måttlig evidensstyrka) och en mindre progress av leddestruktion på röntgen (låg evidensstyrka) jämfört med behandling med methotrexate enbart. Detta baseras på data om adalimumab. Motsvarande jämförelser saknas för etanercept och infliximab.<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare ingen skillnad i sannolikhet för klinisk remission (måttlig evidensstyrka) eller betydande relativ förbättring (måttlig evidensstyrka) och ingen skillnad i förbättring av ledfunktion efter ett år jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Detta baseras på data om adalimumab och etanercept. Efter två år kan det finnas en större förbättring i ledfunktion för etanercept, men inte för adalimumab, jämfört med metotrexat (låg evidensstyrka).<br />Vid tillståndet tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet ger behandling med TNF-hämmare (adalimumab eller etanercept) ingen skillnad i sannolikheten för relativ förbättring enligt ACR20- eller ACR50-kriterierna efter ett år jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Efter två år kan det finnas en större sannolikhet för förbättring enligt ACR20 kriterierna för etanercept, men inte för adalimumab, jämfört med metotrexat (låg evidensstyrka). Behandling med TNF-hämmare (adalimumab eller etanercept) ger en något mindre progress av leddestruktion på röntgen jämfört med behandling med metotrexat enbart (måttlig evidensstyrka). Den kliniska relevansen för denna skillnad är oklar. Behandling med etanercept tycks ge även ge en större förbättring av global funktion mätt med SF-36 jämfört med behandling med metotrexat enbart (låg evidensstyrka). Tillgängliga data talar för att skillnaden minskar efter 12 veckors behandling. <br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av behandling med TNF-hämmare jämfört med behandling med metotrexat på det avgörande effektmåttet sjukdomsaktivitet samt på de viktiga effektmåtten global hälsa, smärta, svullna och ömma leder, hälsorelaterad livskvalitet och arbetsförmåga.<br />Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av behandling med TNF-hämmare jämfört med kombinationsbehandling med två eller flera DMARDs vid tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet.<br />Tidig reumatoid artritreumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet är ett tillstånd som kan leda till progredierande leddestruktion och funktionsnedsättning. TNF-hämmare är monoklonala antikroppar eller fusionsproteiner med lösliga receptorer som blockerar effekten av den proinflammatoriska signalsubstansen TNF.<br />Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart TNF-hämmare<br />Litteratursökningen identifierade en randomiserad, kontrollerad studie 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