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Présentation Etude de cas 2011
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Présentation Etude de cas 2011

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    • 1. elgys trineparib ® LES LABORATOIRES INNOVANS 1laboratoires lnnovans
    • 2. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 2 laboratoires lnnovans Sommaire
    • 3. elgys trineparib ® Sonia BENCHETTO Samy SERIDI INTRODUCTION 3laboratoires lnnovans
    • 4. Histoire des elgyslaboratoires Innovans Laboratories • La1946 La Buissoniere 1983 buissoniere • + Lysos 4 laboratoires lnnovans Introduction
    • 5. Les laboratoires Innovans elgysdans le monde 5 laboratoires lnnovans Introduction
    • 6. Les Laboratoires Innovans elgysen France 6 laboratoires lnnovans Introduction
    • 7. elgysNos Valeurs Innovation Ambition Laboratoires Ecoute Innovans Diversité 7 laboratoires lnnovans Introduction
    • 8. elgysAires Thérapeutiques 18% 25% Oncologie Cardiovasculaire 8% Métabolique Vaccins 7% SNC Vétérinaire 20% Autres (OTC..) 12% 10% 8 laboratoires lnnovans Introduction
    • 9. Les Laboratoires Innovans elgysen bourseAction en % par catégorie d’actionnaire Action en % par origine géographique France 45% Public 83,59% Suisse 22,7% Nestlé 13,75% Etats-Unis 14% Reste du monde Salariés 1,5% 5,9% Reste de lEurope Autocontrôle 4,8% 1,16% Royaume-Uni 4,5% Allemagne 3,1% 9 laboratoires lnnovans Introduction
    • 10. Les Laboratoires Innovans elgysen bourseEvolution du prix des actions des laboratoires Evolution du prix des actions des laboratoiresInnovans au CAC 40 pour 2010 Innovans au NYSE pour 2010 10 laboratoires lnnovans Introduction
    • 11. elgysActions caritatives • Leurs missions : • Recherche • Prévention • Nos actions : • Don de 400000$ / an • Campagnes d’informations 11 laboratoires lnnovans Introduction
    • 12. elgysActions Caritatives • Leurs missions : • Protection de l’enfant • Education • Lutte contre le SIDA • Nos actions : • Don de 300000$ / an • Intervention dans les situations d’urgence 12 laboratoires lnnovans Introduction
    • 13. elgysDéveloppement Elgys® 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Dépôt brevet Essais précliniques Phases I/II Phase III Pharmacovigilance Brevet Elgys® AMM CEPS HAS 13 laboratoires lnnovans Introduction
    • 14. Présidente Sonia BENCHETTO Directeur Europe Samy SERIDI Directeur Directeur Financier Pharmacien Responsable Environnemental Guillaume Minnaert Catherine Tran Guillaume Deladalle R&D AQ/CQ DARG Directeur Business Production Unit Europe Oncologie Rosita Eghbali (PDR) Christophe Conception Clément Daubisse Dommange Synthèse AQ EnregistrementsNicolas Lesage Catherine Tran (CP) Céline Laporie (CP) Hélène Caignault Pierre Boutin Pharmacovigilance Pharmaco-économie Etude de Marché Marketing Ventes Lucie Chasse Caroline Ducret Développement Claire Colpin (CP) Valentin Moingeon (CP) Harishankar Haritharan Christophe Dommange Valentine Brouard Clément Rattier Jean-François Liquière Développement Keltouma Chebah Hajer Louiti Clinique Pauline Renvoise Bertrand Paradis Laura Serfati (cp) Priscille Jacques Analytique Aziza Hajjaj Magali Lutton Chloé Bost (CP)Anissa Yousnadj (CP) Kamélia Kessal Susan Yuen Selima Azzouz Renan Coulon Stratégie Keltouma Chebah Sara Khezami Christophe DommangeMarie Dorine Yanga Marie Dorine Yanga Alia Djeraba Thibault Wautier Anissa Yousnadj Emmanuelle DAP Makhoul Stephano Elyas (CP) Héloïse Mignot Opérationnel Anna Landreau Pharmacologie Jonathan Cohen Rana Omeish Hocine Lourdani Marine Meron (CP) CQ Sami Himeur Abel Check Charles Foenkinos Danièle Kanaan Lotfi Lekmiti Pauline Larcher Publicité &Michel Vandenberghe Communication Ouided Mnafakh Sonia Benchetto Samy Seridi Laura Rocuet Emmanuel Thibeaud Toxicologie Flavie Darcet (CP) Hélène Clabault Caroline Crambes Clélia FlorenceCathy Ignacmouttou Raphaelle Leclere GaléniquePauline Leveleux (CP) Céline Berard Céline Camizuli Marie Hélène Ly
    • 15. elgys trineparib ® Marine MERON Michel VANDENBERGHE PARP - IPARP 15laboratoires lnnovans
    • 16. elgysQu’est ce que PARP? Poly(ADP-ribose) polymérase La famille des PARP PARP 1 et 2 sont impliquées dans la réparation de lADN 16 laboratoires lnnovans PARP
    • 17. elgys PARP - Structure Domaine de liaison à lADN  Domaine dautomodification  Domaine catalytique 1708/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    • 18. elgysPARP – Activité enzymatique  Consommation de NAD+  Polymérisation sur les protéines acceptrices (histones, XRCC1...) 18 laboratoires lnnovans PARP
    • 19. elgys PARP –Mécanisme d’action Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893 1908/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    • 20. Les IPARPs – elgys Mécanisme d’action Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893 2008/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    • 21. elgys Les IPARPs – Pourquoi ? Trineparib 21 NAD08/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    • 22. elgys Les IPARPs – Double intérêt En association Inhibiteur PARP: adjuvant de traitements génotoxiques (médicaments à base de sels de platine ou Gemcitabine) SYNERGIE 2208/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    • 23. elgysLes IPARPs – Pourquoi ? 23 laboratoires lnnovans PARP
    • 24. elgys trineparib ® TRINEPARIB 24laboratoires lnnovans
    • 25. elgys Vue d’ensemble • Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421) 2508/12/2010 laboratoires lnnovans Trineparib
    • 26. elgys Vue rapprochée • Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421) 2608/12/2010 laboratoires lnnovans Trineparib
    • 27. Liaisons H et elgys interactions avec le récepteur • Modélisé avec Jordi RODRIGO (tour D3 bureau 421) 2708/12/2010 laboratoires lnnovans Trineparib
    • 28. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 28 laboratoires lnnovans Sommaire
    • 29. elgys trineparib ® Harishankar HARITHARAN Jean-François LIQUIERE Laura SERFATI ÉTUDES DE MARCHÉ 29laboratoires lnnovans Études de marché
    • 30. Les cancers du sein elgys triple négatif (TNBC)• Ne surexpriment pas les récepteurs hormonaux (RP- et RE-) ou le bio marqueur HER2.• TNBC représentent 10-14% des cancers du sein.• 11% des TNBC sont BRCA 1 ou 2 mutés.• Pronostic lourd : Métastases osseuses, pulmonaires ou hépatiques. 30 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 31. elgysDiagnostic• Lexamen clinique est essentiel; Il donne la description de la tumeur, la taille, la mobilité, la topographie• L’imagerie- Mammographie bilatérale établit la classification BI-RADS (Breast Imaging reporting and data system)- Si facteur de risque : lIRM du sein 31 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 32. elgysDiagnostic : Le test BRCA• Uniquement utilisé chez les personnes à risque et imposé pour Elgys.• Test génétique qui met en évidence la présence ou labsence dune mutation génétique prédisposant à TNBC• Un conseil génétique est généralement recommandé avant et après les tests génétiques et évalue le risque posé par un patient de développer un TNBC. 32 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 33. Epidémiologie du elgys cancer du sein en 2008 Incidence et mortalité liée au cancer du 2008 sein 350000 332670 Cas de cancer Décès % décès du sein 300000 USA 182460 40481 22% 250000 200000 182460 UE(27) 332670 89801 27% Cas de cancer du sein 150000 Cas de mortalité lié au cancer du sein France 51012 11773 23% 100000 89801 51012 50000 40481 11773Source: http://globocan.iarc.fr/ 0 USA UE(27) France 33 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 34. Répartition des cas de elgys cancer du sein en 2008 selon l’âge Répartition des cas de cancer du sein en 2008 Cas de cancer du sein selon lâge 200000 185931 180000 < 65ans ≥ 65ans 160000 146739 140000 USA 104755 77705 120000 104755 100000 Cas de cancer < 65ans UE(27) 185931 146739 77705 Cas de cancer ≥ 65ans 80000 60000 France 30412 20600 40000 30412 20600 20000Source: http://globocan.iarc.fr/ 0 USA UE(27) France 34 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 35. Épidémiologie des elgysTNBC BRCA-mutésGlobalement selon les dernières études épidémiologiques,on peut retenir que :• 14% des cancers du sein sont des TNBC• 11% des TNBC sont BRCA-mutés 35 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 36. Prévision de l’évolution elgys des TNBC BRCA-mutés 7000 5730 6000 5124 5237 5289 5503 EvolutionNombre de cas BRCA-mutés diagnostiqués 5000 prévue 4000 3146 3395 USA USA + 1,7%/an 2905 2956 UE(27) 2810 3000 France UE (27) + 1,3%/an 2000 806 825 857 895 France + 1,2%/an 1000 701 0 2008 2010 2011 2014 2018 36 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 37. Prise en Charge du cancer elgysdu sein triple négatif1er ligne métastatique 2ème ligne métastatique• Taxanes • Sels de platine• Antracyclines • Capécitabine• Sels de platine • BevacizumabAssociation : Association :• Antracyclines + Taxane • Bevacizumab + Docetaxel• Cisplatine + 5FU • Cisplatine + Cyclophophamide• Ciplatine + Ifosfamide • Cisplatine + Ifosfamide + Vinorelbine• Cisplatine + Gemcitabine • Carboplatine + Ifosfamide +Bevacizumab• Carboplatine + Ifosfamide• Paclitaxel + Gemcitabine 37 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 38. Spécialités Avantages Inconvénients Prix par unitéCisplatine 1mg/ml • Mécanisme d’action en • Néphrotoxicité très importante elgys Sol diluée p perf Fl 10ml  3€(CIPLATYL®) adéquation avec les iPARP • Ne passe pas la BHE Fl 50ml 6€Carboplatine Passage de la BHE 4x moins puissant que le Sol p perf10mg/ml Prise en charge à domicile Cisplatine Fl 15ml 116,97€ Fl 45ml  299€(PARAPLATINE®) possible Fortement immunosuppresseurGemcitabine Bonne tolérance, facilement Forte toxicité rénale, en association Pdre p sol perf38 mg/ml associée avec d’autres avec le Cisplatine Fl 200mg21.52€(GEMZAR®) anticancéreux Toxicité hématologie Fl 1000mg102.91€Docetaxel 20mg/ml indication en 1erligne Mécanisme d’action inadéquate avec Sol diluée p perf(TAXOTERE®) métastastique les iPARP Fl 7ml (20mg/ml) 174,6€ Fl 7ml (80mg/4ml) 679€Bevacizumab 25mg/ml Efficacité importante en Prix élevé (100.000€/ année de vie Sol diluée p perf(AVASTIN®) association avec les taxanes gagné) Fl 4ml  349 € Rapport bénéfice risque pas toujours Fl 16ml  1280€ positif en association avec d’autres anticancéreuxTrinéparib • Efficacité supérieure aux Prix élevé Boite de 28 cp LP 2925,133€(ELGYS®) autres associations 1cp 700mg LP  104 ,47€ thérapeutiques laboratoires lnnovans Unique dans sa classe
    • 39. Efficacité clinique Médiane de survie Médiane de survie Prix de chaque thérapie sans progression globale (p < 0,05) Par cycle. elgys (p < 0,05) Par cout total journalier CTJ.Protocole utiliséGemcitabine1000mg/m2 J1, J8 564.5€/cycle  26.8€/JourCarboplatine AUC 2 à J1, J8 3,6 mois 7,7 moisJ1=J21Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 673.9€/cycle48.1€/JourCarboplatine AUC 2,5 J1 4.3 mois 10,3moisJ1=J14 (8cycles) Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 852€/cycle 60.8€/Jour+ Paclitaxel 75 mg/m2 J1, J8 4.8 mois 11moisJ1=J14 (8cycles)Cisplatine 50 mg/m2 J2, J3 206€/cycle 9.8€/Jour+ Ifosfamide 1500 mg/m2 J1 à J3 5 mois 11moisJ1=J214 (2-7) cycles N=112Irinotecan 100mg/m2 J1, J8,J15,J21 5650.29€/cycle 201.7€/JourCarboplatine AUC=2,5 J1, J8, J15,J21 Nc 11,2 moisCetuximab 400mg/m2 J1, puis 250mg J8, J15, J21J1=J2 N=39Gemcitabine1000mg/m2 J1, J8 2968,97€/cycle 141,37€/JourCarboplatine AUC 2 à J1, j8 8,7 mois 14 mois laboratoires lnnovansTrineparib 700mg/jour J1à J21 J1=J21
    • 40. elgysEtude AD HOC• Quels sont les principaux traitements utilisés en 1er ligne dans le cancer du sein métastasique triple négatif ?• Comment les patients réagissent-ils vis-à-vis de la chimiothérapie ?• Quelles sont les recommandations actuelles dans la prise en charge des cancers du sein TN ?• Que pensez-vous de l’association Carboplatine + Gemcitabine avec l’inhibiteur PARP ?• Que pensez-vous de l’utilisation des inhibiteurs PARP dans d’autres types de cancer ? 40 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 41. elgysConclusionEn vue du lancement d’Elgys® le 1eravril 2011 enFrance, l’estimation du nombre de patients audiagnostic est de :1. 825 patients BRCA-mutés sur …2. … 7414 cas de TNBC pour …3. … 52954 cas de cancer du sein. 41 laboratoires lnnovans Études de marché
    • 42. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 42 laboratoires lnnovans Sommaire
    • 43. elgys trineparib ® Nicolas LESAGE SYNTHESE 43laboratoires lnnovans
    • 44. elgysRéaction de Friedel-Crafts O Cl F Cl 1 : AlCl3 O + 1h, 0°C ; 1h, 20°C HO2C Cl F 2 : H2O, 0°C (86%) HO2C• Substitution électrophile aromatique• Acylation• Réactif : • un halogénure dacyle • un composé aromatique • un acide de Lewis• Aucun solvant• Etape principale : formation d’un ion acylium 44 laboratoires lnnovans Synthèse
    • 45. Incorporation d’un elgysréactif asymétrique F O Cl HO2C SR Ti(OEt)4 F O N + THF Cl 48h, reflux HO2C O (73%) H2N S R• Introduction d’un groupement chiral• Deux étapes successives : • Addition nucléophile • Déshydratation 45 laboratoires lnnovans Synthèse
    • 46. Réduction elgysasymétrique et cyclisation SR SR F F O N 1.1 equiv LiBEt3H O N Cl THF, 0°C, 1h puis rt, 20h HO2C S HO2C (87%)• Réduction asymétrique permit par : • Groupement (Rs)N-Tert-butanesulfinyl • Triéthylborohydrure de Lithium (ou superhydrure)• Cyclisation : • Substitution nucléophile (SN2) • formation dun noyau pyrrolidine• Résultat : • Excès énantiomérique • solide incolore 46 laboratoires lnnovans Synthèse
    • 47. Clivage du elgysgroupement sulfinyle chiral SR 10 equiv dioxane.HCl F H .HCl F dioxane, rt, 1h N O N HO2C S HO2C S (87%)• Acide chlorhydrique : protone la sulfinylpyrrolidine • libère la fonction amine • régénère acide sulfinique chiral• Dioxane : Agent complexant • Stabilise le cation 47 laboratoires lnnovans Synthèse
    • 48. Synthèse de elgysl’hétérocycle benzimidazole O NH2 F H .HCl HO N NH2 S + 135°C O NH2 O NH2 O NH2 F H .HCl NH N NH2 F S OU H .HCl O N O S NH 2 NH O NH2 F H .HCl N N S 48 N H (91%) laboratoires lnnovans Synthèse
    • 49. elgysCristallisation• 3 formes cristallines identifiées• Obtention de la forme « optimale » : • Cristallisation par un mélange acétone / eau • Température et pression ambiantes • 99% de pureté 49 laboratoires lnnovans Synthèse
    • 50. elgysOptimisation de la synthèse• Remplacement du THF par le n-octyl tetrahydrofurfuryl éther • Etape 2 : Incorporation d’un réactif asymétrique • Etape 3 : Réduction asymétrique et cyclisation• Purifications intermédiaires • Fin de la 3ème étape • Réduction des impuretés • Meilleur contrôle des réactions 50 laboratoires lnnovans Synthèse
    • 51. elgysBilan• 5 étapes et 2 recristallisation : • 43% de rendement total • Pureté énantiomérique de plus de 99%• Optimisée vers une chimie verte : • Réaction sans solvant • Utilisation de solvant moins toxique• Transposable à l’échelle industrielle 51 laboratoires lnnovans Synthèse
    • 52. elgys trineparib ® Keltouma CHEBAH Marie Dorine YANGA Anissa YOUSNADJ DÉVELOPPEMENT ANALYTIQUE 52laboratoires lnnovans
    • 53. elgysIdentification (1/5)Informations générales Nomenclature:Masse moléculaire : 324,36 g/molNom de code : A-966492Nom chimique : (s)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2- yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide. 53 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 54. elgysIdentification (2/5) Propriétés générales:Poudre cristalline blanche, hygroscopique, soluble dans l’eau à 65% et peu soluble dans lechlorure de méthylène. Sa solubilité est PH-dépendante et augmente à PH acide.Densité : 1.335 g/cm3 Log P : 2.26PKa : 9.33 à 9.80 Solubilité : 64g/LPouvoir rotatoire *α+589 : - 6,8 (C= 0,7 dans le méthanol) 54 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 55. elgys Identification (3/5) • Développement – Élucidation structurale RMN ¹H Analyse Spectrométrie Réaction FT - IR RMN ¹³C Rayons X UVcentésimale de masse des chlorures RMN 19F < 0.4 % Groupements MM = 342 g/mol Env. chimique Chlorhydrate 3 formes λ max = 345 nm fonctionnels cristallines ,HCl • En routine En routine : • FT – IR 55 • Réaction des chlorures laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 56. elgysIdentification (4/5)Spectres RMNRMN ¹H RMN ¹³C 56 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 57. elgysIdentification (5/5) TR = FT - IR HPLC/UV 13.1min Principe fini 57 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 58. elgys Essais et titrage ICH Q3 (R4) Ph.eur. 7.1. Essai 2.4.14 Essai 2.4.8Cendres sulfuriques Métaux lourds Solvants résiduels <1% SAA Classe 3 : Faible potentiel toxique Procédures analytiques : • En développement → CPG Essai des métaux lourds • En routine → perte à dessiccation → < 0.5 % Conformes aux spécifications 58 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 59. elgysProfil d’impuretés et titrage HPLC – UV • Détection, Résolution (Tr), %Profil d’impuretés • PA (ICH Q3A) et PF (ICH Q3B) • PA Titrage • PF • Etudes de stabilité Applications • Etudes de pharmacocinétique 59 • Contamination des surfaces… laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 60. elgysProfil d’impuretés Démarche Enumération et classification HPLC –barrette de diodes –Tandem mass Conditions optimales HPLC - UV Impuretés : Tr et % 60 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 61. elgysProfil d’impuretés : PA (ICHQ3A)Impureté Tr Tr relatif Teneur % Identification Qualification (min) > 0,10% > 0,15% Brut Déclarée A 5,4 0,4 0,083 0,09 Non Non B 10,8 0,8 0,009 0,01 Non Non C 16,2 1,2 0,065 0,06 Non Non D 20,2 1,5 0,014 0,01 Non Non E 25,0 1,9 0,026 0,03 Non NonAutres 0,071 0,07 Total 0,268 0,27 61 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 62. elgysProfil d’impuretés : Identification Facteurs de réponse? Séparation / HPLC Préparative Elucidation structurale Synthèse Propriétés d’absorption Rf → F 62 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 63. elgys Profil d’impuretés : Facteurs de correction HO NH2O NH2 O NH2 F F H H .HCl N N N NH2 F NH S H S O N N S O NH NH2 Impureté B : 1,05 Impuretés A et A’ : 1,2 O OH O F F H SR N N H .HCl H N N F O S N S S N Cl N HO2C NH 2 Impureté C : 1,25 Impureté D : 1,02 Impureté E : 1,3 63 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 64. elgysProfil d’impuretés : spécifications Impureté Tr Tr relatif Facteur de Teneur limite (min) correction (%) A et A’ 5,4 0,4 1,2 0,096 B 10,8 0,8 1,05 0,009 C 16,2 1,2 1,25 0,081 D 20,2 1,5 1,02 0,014 E 25,0 1,9 1,3 0,034 Autres <0,07 Total 0,307 64 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 65. elgysTitrage• HPLC en phase inverse, détection UV, mode gradient• Principe actif • Rapport des aires • 98 et 102%• Produit fini • Courbe d’étalonnage • 95 à 105% 65 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 66. elgys Pureté optiquePolarimétrie • λ= 589 nm• Spécifications : • S > 90 % - 6,8 < *α+589< -5,4 • R < 10% 66 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 67. elgysStabilité• Cadre réglementaire: ICH => Q1A et Q1B (International Conference on Harmonisation)• Etude de stabilité du Trineparib: • stress • accéléré et à long terme• Etude de stabilité d’Elgys®: • accéléré et à long terme• Paramètres suivis: • couleur, pH de la solution, cristallinité, pouvoir rotatoire • temps de dissolution, désagrégation, titre , impuretés• Conditionnement: 67 • conditionnement primaire prévu pour la commercialisation laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 68. elgysStabilité Trineparib Essais de stress• Dégrader avec certitude le Trineparib•Voies de dégradation: •hydrolyse acide •hydrolyse basique •oxydation •photodégradation•Validation des méthodes: • HPLC couplée à un UV-Tandem mass en développement analytique • HPLC couplée à l’UV en contrôle de routine 68 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 69. elgysStabilité Trineparib Essais accélérés et à long terme• 3 lots pilotes: 17kg/lot• Evaluation des caractéristiques : • chimiques : racémisation • physiques : polymorphisme• Conditions de stockage: • essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois • Essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois• Période de recontrôle: 12 mois 69 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 70. elgysStabilité d’Elgys® Essais accélérés et à long terme• 3 lots pilotes:25000 comprimés/lot• Evaluation des caractéristiques : • pharmacotechniques: temps de dissolution, désagrégation • chimiques: racémisation• Conditions de stockage: • essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois • essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois 70 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 71. elgysStabilité d’Elgys® Durée de conservation•Aucun paramètre ne sort des spécificationsprédéfinies: Trineparib et Elgys ® stable après 6 mois d’essais accélérés et 24 mois d’essais à long terme•Durée de conservation extrapolée à 36 mois 71 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    • 72. elgys trineparib ® Abel CHECK Marine MERON Michel VANDENBERGHE PHARMACOLOGIE 72laboratoires lnnovans
    • 73. elgysPlan• Pharmacologie in vitro• Pharmacologie in vivo• Pharmacocinétique 73 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 74. elgysPHARMACOLOGIE IN VITRO•Affinité du Trineparib pour les enzymes PARPs. •Objectif: •Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP.•Sélectivité du Trineparib. •Objectif: •Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur PARP-1 et 2.•Activité de Trineparib. •Objectif: •Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber toute prolifération cellulaire tumorale seul et en association avec le carboplatine. •Comparer son activité à un autre inhibiteur PARP, le 3-aminobenzamide. 74 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 75. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROAffinité du Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP. • Résultats: IC50= 0,002 µM pour un Ki= 1 nM. 75 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 76. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROSélectivité du Trineparib• Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur les enzymes PARP-1 et 2. • Résultats: PARP-1 PARP-2 PARP-3 V-PARP PARP-5 PARP-6 TANK Ki = 0,001 µM Ki = 0,003 µM Ki = 0,06 µM Ki = 0,2 µM Ki = 0,09 µM Ki = 0,4 µM Ki = 0,6 µM Forte sélectivité pour PARP-1 et PARP-2. 76 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 77. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Comparaison Trineparib vs 3-aminobenzamide sur l’inhibition de la prolifération des cellules tumorales. • Résultats: Conc eff: 0,7 µM et IC50= 0,08 µM pour Trinéparib. 77 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 78. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à induire la mort cellulaire en administration seul VS associé au carboplatine. • Resultats: Meilleure activité du Trineparib quand associé au carboplatine. 78 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 79. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVO• Administrations répétées • Effet du Trineparib seul sur la croissance tumorale • Potentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le Trineparib 79 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 80. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVOEffet du Trineparib seul sur la croissance tumorale 80 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 81. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVOPotentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le Trineparib 81 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 82. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVOConclusion• Le Trineparib est efficace dans un modèle animal de cancer du sein triple négatif BRCA-1 muté (souris MX1)• Potentialisation d’un agent alkylant, le carboplatine, pour l’inhibition de la croissance tumorale• Dose efficace: 10 mg/kg/jour par voie orale (Soit 3.6 mg/kg/jour en IV chez la souris) 82 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 83. elgysPHARMACOCINETIQUEObjectifs• Etudier le devenir du principe actif dans lorganisme: • Absorption • Distribution • Métabolisation • Elimination• Orienter vers une voie dadministration.• Déterminer un schéma thérapeutique chez lanimal.• Confirmer lintérêt du développement du Trineparib. 83 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 84. elgysPHARMACOCINETIQUEAbsorption• Biodisponibilité par voie orale chez lanimal : Souris MX-1 Rat Chien Biodisponibilité 37% 54% 72%• Biodisponibilité compatible avec une voie orale.• Grande variabilité inter espèce Nécessité détudes chez lHomme pour confirmation. 84 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 85. elgysPHARMACOCINETIQUEDistribution• Accumulation dans: Intestin, foie, graisses, poumons, cœur. Distribution du Trineparib dans la tumeur après injection IV. 85 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 86. elgysPHARMACOCINETIQUEMétabolisation 86 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 87. elgysPHARMACOCINETIQUEÉlimination Urine Fèces Total Rat 36% 57% 94% Chien 35% 62% 92% Élimination majoritaire dans les fèces sous forme inchangée. 87 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 88. elgysPHARMACOCINETIQUEConclusion• Orientation vers une voie dadministration orale.• Bonne distribution dans la tumeur.• Pas dinteractions médicamenteuses à prévoir.• Demi-vie faible, forme à libération prolongée ? 88 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    • 89. elgys trineparib ® Hélène CLABAULT Caroline CRAMBES Clélia FLORENCE Cathy IGNACIMOUTTOU TOXICOLOGIE 89laboratoires lnnovans
    • 90. elgysPlan• Etude de toxicité unique• Etude de toxicité réitérée• Etude sur la toxicité de la reproduction• Etudes de génotoxicité et cancérogénèse• Toxicocinétique• Etudes complémentaires : • Immunotoxicité • Phototoxicité 90 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 91. elgys Etude de toxicité unique • Rats Sprague-Dawley (voie orale)Dose voie orale Témoin 5 205 405 605 805 1005 (mg/kg) Mortalité % 0 0 0 0 0 0 5 • Dose maximale non létale : 805 mg/kg • Dose minimale létale : 1005 mg/kg 91 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 92. elgysStratégie des études réitérées Durée des essais :  Subaigue : 15 jours avec Trineparib seul  Subchronique : 1 mois avec Trineparib seul  Chronique : 6 mois avec Trineparib seul  Chronique : 6 mois: association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine Espèces et doses utilisées :  Rats Sprague-Dawley : 0 (témoin), 5, 130, 250 mg/kg  Chiens Beagle : 0 (témoin), 4, 115, 225 mg/kgUtilisation exclusive de femelles quelle que soit l’espèce 92 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 93. elgys Résultats étude Trineparib seul Doses Effets observés (rat) (mg/kg)Lot témoin Aucun effet observé 5 Aucun effet observé 130 EC : ↓ de la prise alimentaire EB : ↑ ALAT, ASAT • Étude 6 mois EA : inflammation de la muqueuse intestinale • EC : examen clinique 250 EC : perte de poids (↓ de + de 10% du gain poids) • EB : examen biologique EB :  ↑ ALAT et ASAT • EA : examen ↓ diurèse anatomopathologique Leucopénie, thrombopénie et anémie légères EA: ulcération de la muqueuse intestinale 93 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 94. elgysRésultats : Rat DMT 180 mg/kg Système digestif Lignées hématologiques Organes cibles Foie et rein Réversibilité Oui NOAEL 50 mg/kg (No Observed Adverse Effect Level) LOAEL 70 mg/kg (Lowest Observed Adverse Effect Level) Dose réponse oui 94 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 95. elgysAssociationTrineparib/Carboplatine/Gemcitabine• Etude sur 6 mois• Schéma thérapeutique chez l’Homme• Effets chimiothérapie seule sur le rat : • Thrombopénie, leucopénie, anémie • ↓ prise alimentaire, perte poids et perte poils • ↑ transaminases • Atteinte rénale 95 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 96. elgysAssociationTrineparib/Carboplatine/Gemcitabine Doses Effets observés Lot témoin: Effet de la chimiothérapie 10 mg/kg carboplatine + 20 mg/kg gemcitabine 5 mg/kg Trineparib + Idem lot témoin chimiothérapie 130 mg/kg Trineparib + EC: ↑ légère diarrhée chimiothérapie EB : ↑ neutropénie EC: ↑ diarrhées EB : 250 mg/kg Trineparib +  ↑ légère ASAT et ALAT chimiothérapie  ↑ légère leucopénie, thrombopénie et anémie 96 EA: ↑ légère déplétion médullaire laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 97. elgysPremière dose à l’Homme Rat : espèce la plus sensible NOAEL (rat): 50 mg/kg HED = 8 mg/kg chez l’adulte MRSD = 0,80 mg/kg soit 50 mg par jourHED : Human Equivalent Dose; MRSD: Maximum Recommanded Starting Dose 97 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 98. elgysEtude de reprotoxicité• Etapes de la reproduction : 3 segments• Segment 2 : embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénèse• Association du Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine• Carboplatine : contre-indiqué pour la grossesse → le Trineparib : pas utilisé en cas de grossesse 98 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 99. elgys Etude Segment 2 Objectifs : Mettre en évidence les effets toxiques dus au Trineparib sur l’embryon, le fœtus et la découverte de malformations. Résultats : durant l’étude Chez les rattes : Chez les lapines :Poids corporel et Diminution de gain de masse pondérale des femellesconsommation alimentaire: traitées. Diminution significative de la prise de nourriture .Mortalité: Une femelle dans le groupe Aucun décès témoin est décédéeExamen en cage: Femelle décédée était Légère agitation chez 2 prostrée femelles dans le groupe à dose maximale 99 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 100. elgys Examen final Chez les rattes : Chez les lapines :Examen RAS (Rien à signaler) RASmacroscopiqueExamen placentaire RAS RASExamen ovaires et La femelle décédée a fait une RASutérus grossesse extra-utérine.Examen externe des Retard de développement etfœtus RAS diminution de poids chez deux fœtus sur 245 à la dose la plus élevée.Examen Léger retard de développementsquelettique et RAS squelettique chez ces deux mêmesviscéral des fœtus fœtus. 100 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 101. elgysConclusion Reprotoxicité• Trineparib ne s’est pas révélé tératogène• Malgré l’emploi de doses très élevées• A la fois chez le rat et le lapin 101 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 102. elgysEtude de Génotoxicité•Objectif: Détecter et évaluer le potentiel mutagène de notre molécule• Menées avant la phase 1 des essais cliniques.• Evaluation de la génotoxicité du Trineparib par une batterie standard de 3tests: -Un test de mutation génique sur bactéries ou test d’Ames -Un test de mutation chromosomique in vitro sur cellules de mammifère -Un test de mutation chromosomique in vivo: test des micronoyaux 102 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 103. elgysTest d’AmesObjectif: Evaluer la capacité du Trineparib à induire des mutations ponctuelles chez différentes souches de bactéries Nombre de colonies révertantes Molécules Dose Activation métabolique TA98 TA100 TA1535 TA1537 WP2uvA testées (µg/mL) Avec activation DMSO 100µL/boîte 15 ± 6 94 ± 1 9±2 5±2 20 ± 4 (S9 mix) Trineparib 0,1 15 ± 4 94 ± 8 10 ± 3 5±0 19 ± 2 1000 19 ± 4 93 ± 5 11 ± 8 8±3 18 ± 3 Témoin positif 2,5/10 1577 1498 210 80 380 Sans activation DMSO 100µL/boîte 16 ± 2 93 ± 2 8±2 7±1 17 ± 4 Trineparib 0,1 15 ± 4 93 ± 4 9±4 6±2 16 ± 5 1000 20 ± 4 99 ± 3 12 ± 5 9±3 15 ± 3 Témoins 2 505 562 438 813 722 positifsRésultats: pas de potentiel mutagène observé 103 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 104. Test in vitro elgysd’aberrations chromosomiquesObjectif: Evaluer l’éventuelle capacité du Trineparib à induire des aberrations chromosomiques structurales dans des cultures cellulaires de lymphocytes humains. Molécule testée Concentration Index mitotique Nombre de cellules (µg/mL) (% du contrôle) aberrantes DMSO 10 µL/mL 12.3 ± 0.4 2.0 ± 0.6 Trineparib 50 11.6 ± 0.2 3.0 ± 0.5 500 10.5 ± 0.2 3.7 ± 0.4 5000 10.0 ± 0.2 4.1 ± 0.5 Cyclophosphamide 4 7.7 ± 0.3** 37 ± 1.9**Résultats: Pas d’induction d’aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères utilisées. 104 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 105. Test des micronoyaux elgysin vivoObjectif: Mettre en évidence un éventuel effet clastogène/aneugène du Trineparib → formation de micronoyaux % érythrocytes % éythrocytes Molécule Dose (mg/kg) observés micronucléés Véhicule 180 mg 51 ± 1.3 0.18 ± 0.15 Trineparib 5 54 ± 2.7 0.19 ± 0.10 90 52 ± 3.3 0.13 ± 0.12 180 53 ± 2.7 0.14 ± 0.16 Cyclophosphamide 7 52 ± 2.5 2.60 ± 0.24**Résultats: Pas d’induction de la formation de micronoyaux dans les érythrocytes de rat. 105 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 106. elgysEtudes de cancérogénèse• Objectif: Identifier le potentiel carcinogène du Trineparib• Etudes requises: - Etude long terme (24 mois) chez le rat Sprague-Dawley - Etude long terme chez une autre espèce de rongeur, la souris CD1• Débutent en cours de phase 3.• Soumission après l’obtention de l’AMM.• Résultats obtenus: Pas de potentiel carcinogène mis en évidence. 106 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 107. elgysToxicocinétique• Réalisée durant les études de : • toxicité par administration réitérée • toxicité sur les fonctions de reproduction • cancérogénèse• Résultats: • cinétique du Trineparib linéaire • pas de phénomène d’inhibition enzymatique • pas de phénomène d’induction enzymatique 107 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 108. elgysAutres études• Immunotoxicité Trineparib seul • Standard Toxicity Studies 28 jours Non immunotoxique• Phototoxicité • 2 tests in vitro Non phototoxique 108 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 109. elgysConclusion générale• Passage en développement clinique non remis en cause• Vigilance requise Association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine 109 laboratoires lnnovans Toxicologie
    • 110. elgys trineparib ® Flavie DARCET Raphaëlle LECLERE PHARMACOLOGIE DE SÉCURITÉ 110laboratoires lnnovans
    • 111. elgysEtudes menées sur le Trineparib• Core Battery : ICH S7 • Système cardiovasculaire • Système nerveux central • Système respiratoire• Etudes complémentaires : • Système gastro-intestinal • Système rénal 111 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 112. Core Battery : elgys Système Cardiovasculaire (1)Etude in vitro sur des fibres de Purkinje de chien: Objectif • Identifier le risque potentiel pour le Trineparib d’allonger l’espace QT Résultats Produits Durée du potentiel d’action Véhicule 258,6 ± 21,0 ms Cisapride 0,1 μM Allongement de 163 ms Trineparib 2 – 20 - 200 μM Pas d’allongement Trineparib 2000 μM Allongement de 25 ms Conclusion • le Trineparib n’entraine pas de défaut de repolarisation 112 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 113. Core Battery : elgysSystème Cardiovasculaire (2)Etude in vitro : « Voltage clamp assay » Objectif • Mesurer la puissance inhibitrice du Trineparib sur les canaux potassiques hERG Modèle et doses • Cellules rénales embryonnaires exprimant hERG • Doses: 1 – 10 – 100 – 1 000 – 10 000 mM Résultats •Inhibition des canaux hERG pour une concentration de : 10 000 mM •Pas d’action du Trineparib sur les canaux hERG aux doses efficaces 113 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 114. Core Battery : elgysSystème Cardiovasculaire (3)Etude in vivo: Etude télémétrique chez le chien Répartition des lots Type de groupe Nombre de chiens Administration Contrôle négatif 1 Placebo Dose efficace 1 Trineparib 4 mg/kg Dose intermédiaire 1 Trineparib 90 mg/kg Dose maximale tolérable 1 Trineparib 190 mg/kg Résultats • Absence d’effet significatif sur: • la fréquence cardiaque • la durée des intervalles PQ, QRS et QT • la pression artérielle 114 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 115. Core Battery : elgysSystème nerveux central (SNC) (1) Objectif • Détecter les effets potentiels du Trineparib sur le SNC Méthode • Irwin test chez le rat Sprague-Dawley conscient • Dose unique par voie orale Evaluation et paramètres observés • Fonctions autonome et comportementale • Activité locomotrice, réflexes sensoriels et moteurs • Température rectale • Observations à t=15’, 30’, 60’, 120’, 180’puis 24h en cage/après stimulation 115 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 116. Core Battery : elgysSystème nerveux central (2) Résultats Trineparib (mg/kg) par voie orale 5 90 180 Réactivité au toucher diminuée Rats Pas de (1/ 3) à 24h Pas de modification femelles modification Défécation/Diarrhées (1/3) à 24h Conclusion • Rares effets non spécifiques observés à la plus haute dose testée • Pas de toxicité sur le SNC 116 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 117. Core Battery : elgysSystème respiratoire (1) Objectif • Mettre en évidence d’éventuelles modifications de la fonction respiratoire induites par le Trineparib Méthode • Pléthysmographie chez le rat conscient non restreint • Dose unique de Trineparib par voie orale Paramètres observés • Fréquence respiratoire (FR) • Volume courant (VC) • Volume minute • Temps d’inspiration et d’expiration • Temps de pause augmentée (=bronchoconstriction) 117 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 118. Core Battery : elgysSystème respiratoire (2) Résultats • Pas de différence significative par rapport au lot témoin • Théophylline (Témoin positif) : ↗ FR et ↘ VC significativement Trineparib 5 mg/kg Trineparib 5 5 mg/kg Trineparib mg/kg Trineparib 90 mg/kg Trineparib 90 Trineparib 90 mg/kg mg/kg Trineparib 180 mg/kg Véhicule Véhicule Théophylline Théophylline 118 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 119. Tests complémentaires: elgysSystème gastro-intestinal Objectif • Déterminer les effets potentiels du Trineparib sur la motilité intestinale Principe • « Charcoal Meal Test » • Mesure du temps de transit intestinal chez le rat Sprague-Dawley Résultats Véhicule 5 50 100 Morphine 100 Pourentage de transit 80 60 * 40 (%) 20 0 Véhicule 5 50 100 Morphine 119 Doses (mg/kg) • Pas de différence significative par rapport au lot témoin laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 120. Tests complémentaires: elgysSystème rénal Paramètres observés Répartition des lots• Diurèse Type de groupe Nombre de rats Administration• pH urinaire• Osmolalité Contrôle négatif 6 Femelles placebo• Ionogramme urinaire Contrôle positif 6 Femelles Cisplatine 8mg/Kg• Protéinurie Dose efficace 6 Femelles Trineparib 5 mg/kg• Concentration de créatinine Dose intermédiaire 6 Femelles Trineparib 90 et d’urée dans le sérum et mg/kg les urines Dose maximale 6 Femelles Trineparib 180 tolérable mg/kg Résultats • Aucune modification significative des paramètres mesurés 120 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 121. elgysConclusion SNC: pas de toxicité CV: pas de toxicité cardiaque neurologique Passage du Trineparib en phase clinique Système rénal et gastro- Système respiratoire: pas de intestinal: pas de toxicité toxicité pulmonaire 121 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    • 122. elgys trineparib ® Hejer LAOUITI BREVET 122laboratoires lnnovans
    • 123. elgysPlan• Qu’est ce qu’un brevet?• Ce qui a été breveté• Durée d’un brevet• Demande PCT• Chronologie PCT 123 laboratoires lnnovans Brevet
    • 124. elgysQu’est ce qu’un brevet?• Une exclusivité commerciale temporaire• Retour sur investissementTrois critères: -Nouveauté -Activité inventive -Application industrielle 124 laboratoires lnnovans Brevet
    • 125. elgysCe qui a été breveté:• La molécule: Trineparib• Le procédé d’obtention• L’indication: première intention dans le traitement du cancer du sein métastatique triple négatif chez les femmes présentant une mutation du gène BRCA 1 ou 2 en association avec le Carboplatine et la Gemcitabine . 125 laboratoires lnnovans Brevet
    • 126. elgys Durée d’un brevet • Durée limitée à 20 ans à partir de la date de dépôt • Possible extension de 5 ans max (C.C.P) Brevet 20 ans CCP: 5ans R&D Commercialisation2000 2009 2010 2020 Expiration 2025Dépôt Demande Obtention du Brevet: Debut Expirationdu brevet AMM AMM effectif du CCP du CCP 126 Période d’exclusivité: 15 ans laboratoires lnnovans Brevet
    • 127. Demande PCT elgys(Patent Cooperation Treaty)• Demande internationale• Permet la délivrance de plusieurs brevets nationaux ou régionaux comporte deux phases successives dites “internationale” et “nationale” 127 laboratoires lnnovans Brevet
    • 128. elgys Chronologie du PCT Publication du12 Avril 2000 brevet (ISA)Ouverture des demandes Demande d’examen préliminairenationales international 12 16 18 22 30 Rapport de recherche USA  2003 international (ISA) et avis France  2004 Ouverture des Demande procédures nationales internationale Phase internationale Phase nationale Brevet tombera dans le domaine publique le 12 avril 2025. 128 laboratoires lnnovans Brevet
    • 129. elgys trineparib ® Céline BERARD Céline CAMIZULI Pauline LEVELEUX Marie-Hélène LY GALENIQUE 129laboratoires lnnovans
    • 130. elgysPlan• Pré-formulation• Formulation• Process• Points critiques du process 130 laboratoires lnnovans Galénique
    • 131. elgysPré-formulation Trineparib: solubilité faible et pH-dépendante formation d’un sel chlorhydrate de Trineparib ↗ solubilité et non pH-dépendante solubilité = 64 g/L 131 laboratoires lnnovans Galénique
    • 132. elgys Pré-formulation • Granulométrie par tamisage à sec Répartition granulométrique des particules de chlorhydrate de Trineparib 0.5 0.45 0.4 0.35 0.3Fréquence 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Taille des particules mesurées (µm) Taille moyenne des particules = 150 µm 132 laboratoires lnnovans Galénique
    • 133. elgysPré-formulation• Aptitude au tassement Volume de la poudre en fonction du nombre de chutes appliquées 120 100 80 Volume de la 60 poudre (ml) 40 20 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Nombre de chutes successivesV10 – V500 = 97 – 80 = 17 mL < 20mL 133 laboratoires lnnovans Galénique
    • 134. elgysPré-formulation• EcoulementSi θ < 30° : bon écoulementSi θ > 30° : mauvais écoulement angle de repos sel de Trineparib= 29°• Comprimabilité: bonne 134 laboratoires lnnovans Galénique
    • 135. elgysPré-formulation• Classification biopharmaceutique - perméabilité élevée Classe I - solubilité élevée• PharmacocinétiqueAbsorption par diffusion activePA ionisé PA non ionisé Absorption 135 laboratoires lnnovans Galénique
    • 136. elgysFormulationChoix de la voie d’administration: voie orale• voie de 1ère intention• coût moindre• meilleure qualité de vie2 critères: log P ≥ 1,8 et MM < 500 g/mol chlorhydrate de Trineparib : log P = 2,26 MM = 324 g/molChoix de la forme: comprimé 136 laboratoires lnnovans Galénique
    • 137. elgysFormulation½ vie chlorhydrate de Trineparib = 6h forme LPAvantages: • réduction nombre de prises journalières • accroissement du confort du malade • amélioration observance traitement • augmentation de la durée daction 137 laboratoires lnnovans Galénique
    • 138. elgysFormulationChoix des excipients• Matrice: Methocel™ K4M DC (HPMC)→ matrice hydrophile permettant la compression directe • libération uniforme non pH-dépendante • faible quantité d’excipient • rôle de liant 138 laboratoires lnnovans Galénique
    • 139. elgys Formulation Effet de la proportion de HPMC K4M DC dans la matrice sur la libération du chlorhydrate de Trineparib 120 100 80Pourcentage de HPMC 5% libération du 60 HPMC 10% principe actif HPMC 20% 40 HPMC 30% 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Temps (heures) 139 laboratoires lnnovans Galénique
    • 140. elgysFormulation• Glidant: silice colloïdale→ meilleur écoulement de la poudre→ distribution uniforme et poids constant• Lubrifiant: stéarate de magnésium→ limite le collage et le grippage 140 laboratoires lnnovans Galénique
    • 141. elgysFormulationPelliculageAvantages :• Administration plus facile• Reconnaissance du comprimé, meilleure observance• Protection contre l’humidité• Lutte contre la contrefaçon 141 laboratoires lnnovans Galénique
    • 142. elgysFormulationOPADRY® fx™ : poudre prête à l’emploi (à diluer)Contient des pigments nacrés :→ comprimés facilement différenciables Exemples de comprimés pelliculés avec OPADRY® fx™ 142 laboratoires lnnovans Galénique
    • 143. elgysFormulationEffet du pelliculage sur la vitesse de dissolution Cinétique de libération du principe actif avec ou sans enrobage 120 100 80 Libération du principe actif 60 comprimé nu (%) 40 comprimé pelliculé 20 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Temps (heures)→ le pelliculage par OPADRY® fx™ n’influence pas significativement la vitesse de dissolution de la matrice 143 laboratoires lnnovans Galénique
    • 144. elgysFormule galénique d’Elgys® Fonction Proportion (%) Masse (mg) Chlorhydrate principe actif 79 700 de TrineparibHPMC K4M DC matrice 20 175 Stéarate de lubrifiant 0,5 4,5 magnésiumSilice colloïdale glidant 0,5 4,5OPADRY® fx™ pelliculage 2 18 Masse totale du comprimé: 902 mg 144 laboratoires lnnovans Galénique
    • 145. elgysProcess M Trineparib E L HPMC A stéarate de magnésium N G silice colloïdale 18 mm E 3 mm COMPRESSION PELLICULAGE 8 mm Tests à la Pharmacopée 145 Acceptation ou rejet du lot de comprimés laboratoires lnnovans Galénique
    • 146. elgysPoints critiques du process• Objectifs: capabilité industrielle, qualité, stratégie de contrôle, flexibilité réglementaire.• Outil: ICH Q8 → espace de design • CQA (Critical Quality Attributes) Evaluation • CPP (Critical Process Parameters) du risque 146 laboratoires lnnovans Galénique
    • 147. elgysIdentification d’un CQA• Cinétique de libération du principe actif → porosité du système Effet de la porosité sur la cinétique de libération 120 100 80 porosité 8% % de PA libéré 60 porosité 12% 40 porosité 4% 20 0 0 5 10 15 20 25 30 Temps (h)• Résultat: porosité = 8% ± 1 147 laboratoires lnnovans Galénique
    • 148. elgysEvaluation du risque CPP (CRITICAL PROCESS PARAMETERS) Volume de Cadence et force de Homogénéité du remplissage de la compression mélangeC matriceQ PorositéA Déplacement des Granulométrie Humidité relative poinçons 148 laboratoires lnnovans Galénique
    • 149. elgys L’espace de design • 2 paramètres : Pression de compression et humidité relative Evaluation de l’impact de l’humidité relative de stockage de l’HPMC sur la porosité Relation entre la porosité et la pression de compression Humidité Humidité Porosité des 25 relative de résiduelle de systèmes 20 stockage l’HPMCPorosité (%) 15 10% 2,5% 10,6% 10 30% 4,9% 8,3% 5 40% 7,8% 6,4% 0 0 50 100 150 200 60% 12,5% 5,1% Pression (MPa) 80% 16,2% 3,8% • Résultats: F = 120MPa ± 10 HR = 25% ± 10 149 laboratoires lnnovans Galénique
    • 150. elgys trineparib ® Pierre BOUTIN Caroline DUCRET Suzan YUEN CADRE REGLEMENTAIRE DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE 150laboratoires lnnovans
    • 151. CADRE REGLEMENTAIRE elgysDE LA RECHERCHE BIOMEDICALEPartie 1 : Demande de Recommandation de bonnes pratiques (RBP)Partie 2 : Procédure pour l’autorisation d’essais cliniques.Partie 3: Plan d’Investigation Pédiatrique 151 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 152. elgysPartie 1 Demande de Recommandation de Bonnes Pratiques • Objectifs • Choix de l’association • Consolidation du choix 152 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 153. elgysObjectifs• Général: • Amélioration de la qualité et la sécurité des soins.• Pour les laboratoires Innovans: • Justification du choix de chimiothérapie associée à Trineparib 153 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 154. elgysChoix de l’association• Première étude: comparaison entre: • Gemcitabine/paclitaxel; • Gemcitabine/Sel de platine;  Net avantage pour l’association d’un sel de platine avec Gemcitabine 154 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 155. elgysChoix de l’association• Seconde étude : comparaison de 2 sels de platine • Cisplatine • Carboplatine  Même efficacité, meilleure tolérance avec carboplatine 155 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 156. elgysChoix de l’association• Etude complémentaire: • Intérêt ou non de l’ajout de trastuzumab  Résultat : NON Résultat final : Gemcitabine/Carboplatine 156 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 157. elgysConsolidation du choix• contact avec 2 sociétés savantes: • Groupe GERCOR : Groupe Coopérateur multidisciplinaire en oncologie; • SFCP : Société Française de Cancérologie Privée  Choix d’association confirmé Soumission de notre demande à la HAS (Haute Autorité de Santé) Publication le 3 septembre 2004 157 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 158. elgysPartie 2Procédure pour l’autorisation d’essais cliniques 158 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 159. elgysRôles de l’ AFSSAPS et du CPP Avis favorable du Comité d’éthique et autorisation de l’Autorité compétente requis pour débuter toute recherche biomédicale. CPP AFSSAPS Evaluation éthique Evaluation scientifique• Protection des personnes • Qualité et sécurité des produits• Pertinence de la recherche utilisés au cours de la recherche• Rapport bénéfice/risques • Sécurité des personnes dans• Qualification des investigateurs l’essai • Vérification des lieux de réalisation de l’essai clinique 159 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 160. elgysSoumission des demandes d’aviset d’autorisation d’essai clinique Soumission par Innovans de la demande d’autorisation à l’AFSSAPS et d’avis au CPP de manière simultanée. Au préalable: obtention d’un numéro EudraCT CPP AFSSAPS Demande d’avis Demande d’AEC • Dossier administratif • Dossier administratif • Dossier sur l’essai clinique • Dossier sur l’essai clinique • Formulaire de consentement • Dossier technique relatif aux • Liste et CV des investigateurs produits utilisés • Copie de l’avis favorable du CPP 160 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 161. elgysObtention de l’autorisation Promoteur Innovans 24 Juillet 04 Numéro EudraCT Dossiers de soumission CPP AFSSAPS Avis favorable Autorisation 18 Septembre 04 22 Septembre 04 Début de l’essai 161 23 Septembre 04 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 162. elgysPartie 3 Plan d’Investigation Pédiatrique 162 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 163. elgysPlan d’Investigation PédiatriquePlan : • Qu’est-ce que le PIP ? • Elgys® et PIP 163 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 164. Plan d’Investigation elgysPédiatrique (1/4)Document sur lequel reposent le développementet l’autorisation des médicaments à usagepédiatriqueÉvalué, et approuvé par le Comité Pédiatrique del’EMA 164 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 165. Plan d’Investigation elgysPédiatrique (2/4)Sous-groupes de populations pédiatriques : - Nouveau-nés (0 à 27 jours) - Nourrissons (28 jours à 23 mois) - Enfants (2 à 11 ans) - Adolescents (12 à 16 ou 18 ans) 165 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 166. Plan d’Investigation elgysPédiatrique (3/4)Elgys® est réservé à l’adulte de plus de 18 ansLe PIP n’est donc pas nécessaire MAISObligation de demander une dérogation auprèsdu Comité Pédiatrique de l’EMA « Application for Paediatric Investigation Plan/Waiver » 166 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 167. Plan d’Investigation elgysPédiatrique (4/4) 167 laboratoires lnnovans Cadre Règlementaire des EC
    • 168. elgys trineparib ® RECHERCHES BIOMEDICALES 168laboratoires lnnovans
    • 169. Déroulement elgysdes recherches biomédicales• Phase I : Dose Maximale Tolérée (DMT)• Phase I/II : Dose optimale en association avec le carboplatine etla gemcitabine• Phase II : Tolérance et sécurité• Phase III : Efficacité et qualité de vieMolécule innovante en oncologie  Approche particulière 169 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 170. elgys trineparib ® Chloë BOST Alia DJERABA PHASE I 170laboratoires lnnovans
    • 171. elgysEtudes de phase I :détermination de la DMTObjectifs:• Déterminer : dose maximale tolérée (DMT).• Évaluation des paramètrespharmacocinétiques et effet du traitement sur letaux de PARP inhibés. 171 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 172. elgysCaractéristiques : • Etape préalable: escalade de doses en gélules 3 fois par jour : pas d’objections  comprimé LP • Critères d’inclusion/exclusion • Durée de l’essai : 12 mois • Nombre de patientes : 33 172 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 173. elgysMéthodologie:• Escalade de doses par voie orale• Une prise par jour en continu• Durée : 9 cycles (27 semaines)• Première dose: 50mg• Ajout de 100 mg par cycle 173 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 174. elgysDesign de l’étude de phase I 174 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 175. elgysRésultats : Pharmacocinétique Courbe de concentration en fonction• Absorption : du temps Cmax Concentration (ng/ml) 0 5 10 15 20 25 30 Temps (en heures)• Distribution : Vd :202 L, liaison aux protéines plasmatiques : 60 %• Métabolisation : Hépatique. 2 métabolites (10 %), toxicité et activité quasi nulle.• Elimination: T ½ = 6 h. Clairance = 5,2L/h. 90 % dose dans urines (fèces) 175 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 176. Résumé des paramètres elgyspharmacocinétiques Dose (mg) T ½ (h) AUC (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) Vd (L) 50 5,3 9 +/- 7,8 1,8 +/- 0,9 190 100 4,8 17 +/- 13,5 3,2 +/- 1,4 210 200 7,0 22 +/- 15,3 4,0 +/- 2,3 220 300 6,3 29 +/- 20,4 4,9 +/- 2,6 187 400 4,9 35 +/- 27,2 7,1 +/- 5,3 203 500 5,7 40 +/- 32,7 8,3 +/- 6,2 197 600 6,8 42 +/- 33,0 8,1 +/- 6,0 208 700 6,2 40 +/- 31,4 8,4 +/- 6,7 217 800 5,9 41 +/- 32,6 8,6 +/- 6,5 195 176 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 177. Mesure du taux elgysd’inhibition des PARP Taux d’inhibition des PARP (%) Trineparib (mg) AUC de Trineparib (µg.h/ml) 177 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 178. elgysDose maximale tolérée (DMT)• DMT = Dose la plus élevée qui puisse être administrée  conduisant à environ 20 % de toxicités sévères limitant la dose (= Dose limitant toxicity, DLT).• Augmentation des doses de 100 mg tous les 21 jours en absence d’effets indésirables de grade III ou IV.• Pour les effets de grade I et II  dose inférieure puis dès disparition de l’EI: augmentation de la dose à nouveau. 178 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 179. Dose par jour 50mg 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 600mg 700mg 800mg Total maximumNombre de patientsanemiegrade 1-2 33 1 33 0 33 0 33 0 33 0 32 1 31 0 30 0 1 elgys 27 3 1grade 3-4 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1lymphopéniegrade 1-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0grade 3-4 0 0 0 0 0 1 0 0 2 3 2anemiegrade 1-2 0 0 0 0 1 1 2 1 1 6 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dyspepsiegrade 1-2 0 0 0 0 0 1 3 3 4 11 4grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0nauséegrade 1-2 2 1 0 3 7 7 4 2 2 28 7grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0stomatitegrade 1-2 0 0 0 0 2 2 1 0 0 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0vomissementsgrade 1-2 0 0 0 0 9 7 3 1 1 21 9grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1anorexiegrade 1-2 1 0 0 0 2 1 0 0 1 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dysgueusiegrade 1-2 0 0 0 0 2 4 5 4 5 20 5grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0fatiguegrade 1-2 2 0 8 9 10 12 12 15 11 79 15grade 3-4 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1791vertigegrade 1-2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 1 laboratoires6 lnnovansTotal EI par dose 1 8 12 Développement clinique 35 37 31 28 29 187
    • 180. elgysConclusion phase I• DMT  800 mg• Etude de phase I/II : Détermination de la dose optimale en association au Carboplatine et Gemcitabine  700 mg+ pas d’influence de l’association sur la pharmacocinétique•  Phase II à la dose de 700 mg en association 180 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 181. elgys trineparib ® Renan COULON Rana OMEISH PHASE II - CASYOPE 181laboratoires lnnovans
    • 182. elgysObjectifs Objectif primaire • Etablir la sécurité et la tolérance de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine sur le traitement des TNBC avec mutation BRCA Objectifs secondaires • Détermination du taux de réponse • Evaluation de la survie globale et de la survie sans progression 8 centres: 66 Patientes 4 aux USA 4 en France Durée: Randomisation Double aveugle 182 12 mois laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 183. elgysCritères d’inclusion - exclusion Critères d’inclusion Critères d’exclusionCancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif Femme allaitantprouvé)Tumeur du sein confirmée histologiquement et Traitement antérieur par chimiothérapie (dont anthracyclinescytologiquement ou taxanes) à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de l’étudeMutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR Infection sévère active (dont infection à VIH, hépatite C ou B)Fonctions rénale et hépatique normales, Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordresmoelle osseuse fonctionnelle gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®Statut hématologique normal Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étudeFemme non ménopausée: test de grossesse négatif, et Antécédent allergique connu à des substances de compositionutilisation d’une contraception efficace avant, pendant et 3 chimique ou biologique similaire au Trineparibmois après la fin de l’essaiPas de métastases cérébrales symptomatologiques Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude 183 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 184. elgysDesign de l’étude (1)66 patientes sont réparties en 2 bras (blocs randomisés):BRAS 1 33 patientes ont reçu le nouveau traitement : • Carboplatine à AUC 2 • Gemcitabine IV : 1000mg/m2 • Trineparib po en comprimé LP de 700 mg, 1 fois par jourBRAS 2 33 ont reçu le traitement de référence comprenant: • Carboplatine à AUC 2 • Gemcitabine IV : 1000mg/m2 • Placebo po même forme galénique que Trineparib, 1 fois par jour 184 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 185. elgysDesign de l’étude (2) BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C WASH-OUT SUIVI BRAS 2: PLACEBO + G/C 4 semaines 18 semaines (6 cycles) 1 an 185 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 186. elgysRésultats (1)• Estimation des effets indésirables (EI): - totaux obtenus pour chaque bras - de grade III - de grade IV• Méthodes : - notification des effets indésirables - comparaison de moyennes d’EI par patiente et test exact de Fisher 186 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 187. elgysRésultats (1) G/C + Trineparib G/C + Placebo N = 33 N = 33 Tous les Grade Grade Tous les Grade Grade grades III IV grades III IVSomme des EI 262 43 15 269 44 19Moyenne des EI par patiente 7,94 1,30 0,45 8,15 1,33 0,58Ecart type 1,3 0,35 0,25 1,3 0,57 0,41Risque alpha = 5 %, puissance de 80 % et p = 0,02Analyse statistique et bilan:•Pas de différence entres les deux bras concernant le nombre moyen d’effetsindésirables par patiente.•Pas de toxicité supplémentaire.•Potentialisation des effets de la chimiothérapie. 187 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 188. elgysRésultats (2)Mesure de la réponse clinique:• Utilisation des critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).• Les Biomarqueurs : - CA 15-3 - ACE 188 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 189. elgysRésultats (2) Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC = 2) associés à Placebo Trineparib 1 comprimé 1 fois par jour 1 comprimé LP à 700mg 1 (PO) fois par jour (PO) N (randomisées) 33 33 20 patientes exclues N (patientes traitées) 32 30 Age moyen Survie médiane sans progression : Δ=3,9 48 50 Taux Survie médiane globale : Δ=7,1 65% de bénéfice clinique 34% p=0,01 Taux de réponse globale 32% 62% p=0,02 Survie médiane sans 3,6 mois 7,5mois Δ=3,9 progression P=0,01 Hazard ratio= 0,59 Survie médiane globale 7,7 mois 14,8 mois Δ=7,1 IC 95% (6,5-13,3) (10,7- 23,9) 189 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 190. elgys trineparib ® Selima AZZOUZ Emmanuelle MAKHOUL Héloïse MIGNOT PHASE III - ORION 190laboratoires lnnovans
    • 191. elgysObjectifs Objectif primaire • Evaluation de la survie sans progression (PFS) Objectifs secondaires • Evaluation de la survie globale (OS), du taux de réponse, du taux de bénéfice clinique • Evaluation de la qualité de vie 246 8 centres: 4 aux USA Patientes 4 en France Randomisation Durée: Double aveugle 191 24 mois 2/1 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 192. elgysCritères d’inclusion - exclusion Critères d’inclusion Critères d’exclusionCancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif Femme allaitantprouvé)Tumeur du sein confirmée histologiquement et Traitement antérieur par chimiothérapie (dont anthracyclinescytologiquement ou taxanes) à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de l’étudeMutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR Infection sévère active (dont infection à VIH, hépatite C ou B)Statut hématologique normal Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®Femme non ménopausée: test de grossesse négatif, et Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenterutilisation d’une contraception efficace avant, pendant et 3 les risques associés à la participation de l’étudemois après la fin de l’essai Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude 192 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 193. elgys 246 Patientes randomisées pour la phase III 164 patientes : Gemcitabine 82 patientes : Gemcitabine + + Carboplatine +Trineparib Carboplatine + Placebo7 patientes n’ont pas reçu le traitement 5 patientes n’ont pas reçu le traitement 157 patientes : Gemcitabine + 77 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib Carboplatine + PlaceboSortie d’essai pour diverses raisons : décès, effets indésirablesinsupportables, violation de protocole… 193 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 194. elgysDesign de l’étude: le cycle J1 Cycle de 21 jours J21 Trineparib ou Placebo per os 1 comprimé LP de 700mg, 1 fois par jour J1 J8 J1’ A J1 et J8 et J1’ : chimiothérapie :Gemcitabine (1000mg/m2) et Carboplatine (AUC2), en IV 194 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 195. elgysDesign de l’étude BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C WASH-OUT SUIVI BRAS 2: PLACEBO + G/C 4 semaines 18 semaines (6 cycles) 2 ans 195 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 196. elgysRésultats• Estimation des durées moyennes: - Survie sans progression de la tumeur - Survie globale• Méthodes : - Log rank test - Kaplan Meier 196 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 197. Résultats : elgyssurvie sans progression 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 197 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 198. elgysRésultats : survie sans progression Temps de survie sans Borne inférieure Borne supérieure progression moyen (95%) (95%)Trineparib 8,7 5,9 11,5 Placebo 3,9 2,6 7,2• Taux de réponse global: - 62% chez les patientes du groupe Trineparib - 32% pour la chimiothérapie seule.• Progression tumorale : - 15% des patientes du groupe Trineparib - 23% de celles du groupe chimiothérapie seule. 198 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 199. elgysRésultats : Survie globale 199 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 200. elgysRésultats : Survie globale Temps de survie Borne inférieure Borne supérieure global moyen (95%) (95%) Trineparib 14,9 11,8 17,9 Placebo 9,8 6,5 13,3 Amélioration de la survie globale et de la survie sans progression.Association du Trineparib à la chimiothérapie de référence du cancer du sein triple négatif est bénéfique. 200 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 201. elgysEvaluation de la qualité de vie• Questionnaires: Réponse Score Pas du tout 1- module général Un peu 2 Assez 3 EORTC QLQ-C30 Beaucoup 4- spécifique cancer du sein EORTC QLQ - BR23• Thèmes: Scores médians- Etat physique- Etat psychologique/moral- Vie quotidienne Pourcentages- Vie sociale 201 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 202. elgys Evaluation de la qualité de vie1- Comparaison des scores pour chaque thème, au cours des différents cycles Cycle Catégories ditems Score médian Intervalle Bras 1 - Bras 2 - possible Trineparib Placebo 0 Etat de santé physique 37 36 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 14 14 [4-16] Scores médians Vie quotidienne 28 29 [10-40] Vie sociale 7 7 [2-8] Bilan qualité de vie 3 3 [1-7] 1 Etat de santé physique 36 36 [ 12-48] Moral/ Etat 14 13 [4-16] psychologique Vie quotidienne 28 28 [10-40] Vie sociale 7 7 [2-8] Comparaison du % d’amélioration Bilan qualité de vie 3 3 [1-7] 2 Etat de santé physique 34 35 [ 12-48] Moral/ Etat 13 13 [4-16] psychologique Vie quotidienne 27 27 [10-40] 202 Vie sociale 7 7 [2-8] Bilan qualité de vie 3 3 [1-7] laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 203. elgysEvaluation de la qualité de vie 2- Comparaison de l’amélioration de la qualité de vie de chaque bras, par rapport au niveau de qualité de vie avant traitement Amélioration de la qualité de vie par rapport à l’état initial (avant traitement) 30% 25% 25% 20% 21% 20% 19% 15% 18% Avec Trineparib 10% Sans Trineparib 5% 1% 5% 5% 3% 4% 0% Etat de santé Moral/ Etat Vie quotidienne Vie sociale Qualité de vie p<0,01 physique psychologique générale 203 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 204. elgysEvaluation de la qualité de vie 3- Comparaison de l’évolution de la qualité de vie entre les deux bras Amélioration de la qualité de vie au cours des cycles, par rapport au niveau de base avant traitement 50 de la qualité de vie par rapport Pourcentage de lamélioration au niveau de base (avant C1) 45 40 35 30 25 20 BRAS 1 (Trineparib) 15 BRAS 2 (Placebo) 10 5 0 avant C1 C1 C2 C3 C4 C5 C6 BRAS 1 (Trineparib) 2 6 14 19 24 27 BRAS 2 (Placebo) 3 6 3 3 0 3 p<0,01 204 Cycles laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 205. elgysConclusion Etude ORION Bras 1 Bras 2 205 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 206. elgysConclusion Etude ORION Objectif Objectifs primaire secondaires Amélioration de la Amélioration de la survie sans survie globale: progression: 4,7 mois 5 mois p<0,01 p<0,01 Amélioration de la qualité de vie: 15% 206 p<0,01 laboratoires lnnovans Développement Clinique
    • 207. elgys trineparib ® Pauline LARCHER GESTION DES DEMANDES D’ATU 207laboratoires lnnovans
    • 208. elgysATU de cohorte• ATU: Médicaments sans AMM• ATU de cohorte pour le Trineparib• Médicament présumé efficace et d’un profil de sécurité acceptable, ayant atteint un stade avancé de son développement.• Pas d’alternative thérapeutique• Maladie grave: cancer du sein 208 laboratoires lnnovans ATU
    • 209. elgysProtocole de l’ATU de cohorte• A la demande des laboratoires Innovans qui ont dû s’engager à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé (Novembre 2009).• Durée: 2 ans, de Mars 2009 à Mars 2011• Concerna un groupe de patientes: 50 patientes• Patientes de la phase 3• Pourquoi? Raisons éthiques, poursuite d’un traitement 209 laboratoires lnnovans ATU
    • 210. elgysRôles des laboratoires Innovans• Avant l’obtention de l’ATU: - Dossier de demande d’ATU: 4 parties + formulaire de demande. - Protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’information. - Engagement à déposer une demande d’AMM 210 laboratoires lnnovans ATU
    • 211. elgysRôles d’Innovans• Après obtention de l’ATU: à partir du 2 Mars 2009 - Etiquetage, notice - Diffusion aux PUI - Contrôle du respect du protocole - Pharmacovigilance 211 laboratoires lnnovans ATU
    • 212. elgys trineparib ® Claire COLPIN Pauline RENVOISE PHARMACOVIGILANCE 212laboratoires lnnovans
    • 213. elgysPlan• La pharmacovigilance au sein des laboratoires Innovans • Organisation du département • Base de données• La pharmacovigilance pré-AMM : • SUSAR• La pharmacovigilance post-AMM : • Plan de Gestion de Risques • Pharmacovigilance de routine 213 laboratoires lnnovans Pharmacovigilance
    • 214. La pharmacovigilance elgysau sein des laboratoires Innovans EI Division de recueil des données et de Division l’évaluation clinique réglementaire •Réception des •1° évaluation du signal formulaires •Imputabilité du •Rédaction des PSURs, des •Déclaration aux AC médicament RAS, formulaires CIOMS •Mise à jour de la base de données laboratoires lnnovans Pharmacovigilance
    • 215. elgysBase de données 215 laboratoires lnnovans Pharmacovigilance
    • 216. elgysSUSAR (pré-AMM)• 5 août 2008: effet indésirable grave survenu pendant la phase III de l’essai clinique • Choc anaphylactique: rash cutané/ œdème facial/ hypotension/ toux • Injection IM d’adrénaline • Unité de soins intensifs• 8 août 2008: sortie de l’hôpital• Déclaration du SUSAR: • Par le promoteur • A l’ AFSSAPS et au CPP • Délais de 7 jours • Patient/EIGI/notificateur/médicament 216 laboratoires lnnovans Pharmacovigilance
    • 217. elgysPGR (post-AMM)• Indications : • Inhibiteur PARP en association avec Carboplatine et Gemcitabine• Contre-indications : • Femmes enceintes ou allaitantes, sujets de moins de 18 ans, insuffisants rénaux sévères, hypersensibilité• Sécurité d’emploi : • EI : hématologiques, digestifs, hépatiques, articulaires ,métaboliques • 2 groupes : mêmes EI • Considérer les risques dus à l’association et au cancer lui-même• Plan de minimisation de risques : • Modification du RCP suivant les effets potentiels identifiés et non identifiés • 1 étude clinique : • patients IR • 3 études cas-témoins (registres français et américains) : • Facteurs de risques hématologiques, choc anaphylactique, antécédent d’hépatite 217 laboratoires lnnovans Pharmacovigilance
    • 218. elgys PV de routine (post-AMM) NOTIFICATION EI GRAVE et/ou Information médicale CERFA INATTENDU Alerte AFSSAPS INNOVANS 31 CRPV 15j FICHE CIOMS FICHE DENSE 6mois PSUR AFSSAPS Eudravigilance EMA Comitétechnique PV Commission nationale PV Directeur Général laboratoires lnnovans Pharmacovigilance
    • 219. elgysRapport Even Debré• Rapport sur la refonte du système français de contrôle de l’efficacité et de la sécurité des médicaments • État actuel critiqué : • trop de médicaments sur la marché • 500/2000 reconnues nécessaires par l’OMS • 12% potentiellement dangereuses • HAS sous influence et conflits d’intérêt à l’AFSSAPS • Propositions de réformes : • Nouvelle Agence du Médicament = Commission d’AMM de l’AFSSAPS + Commission de Transparence de l’HAS • Une Agence indépendante de Pharmacovigilance Réactivité, Transparence, Performance 219 laboratoires lnnovans Pharmacovigilance
    • 220. elgys trineparib ® Jonathan COHEN GESTION DE L’INFORMATION SCIENTIFIQUE 220laboratoires lnnovans
    • 221. Gestion des demandes elgysd’information scientifique Cas : Appel téléphonique d’un médecin le jeudi 10 Avril 2011 Objet: « Est ce que les plaques deczéma sont référencées comme des effets indésirables du Trineparib? » Réception de Traitement de Archivage et la demande la demande Diffusion 221 laboratoires lnnovans ATU
    • 222. elgys Réception de la demande • Retranscription au moyen de la fiche téléphoniqueDate de Coordonnées du demandeur Intitulé de la questionl’appel11 Avril Docteur Felbont Jacques Docteur: «Bonjour, est ce que les plaques deczéma2011-11h23 Oncologue sont référencées comme des effets indésirables du CHU Henri Mondor Trineparib? » 51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil 0145321653 felbont.jacques@chuhenrimondor.fr • Transmission au Département Médical par mail 222 laboratoires lnnovans ATU
    • 223. elgys Traitement de la demande • Enregistrement de la • Contenu de la réponse: demande/ RéponseDate Numéro de QuestionRéception Référence11/04/2011 2011_12 Effets indésirables Elgys®Répondeur Date Mode Contenu Délai Réponse Réponse Réponse RéponseDr Leloire 14/04/2011 Courrier Lettre +RCP 3 Demandes Traités dans les meilleurs Réponse toujours délais  3 jours associée aux 223 Mentions Légales laboratoires lnnovans Nom de Pôle
    • 224. elgysArchivage et diffusion• Archivage au sein du département médical • Classeurs du Département • Bases de données informatiques• Diffusion en interne par mail • Au Département des Affaires Pharmaceutiques • Au Département des Affaires Médicales 224 laboratoires lnnovans ATU
    • 225. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 225 laboratoires lnnovans Sommaire
    • 226. elgys trineparib ® Magali LUTTON INSPECTION DU SITE DE PRODUCTION 226laboratoires lnnovans
    • 227. elgysPLANo Généralitéso Préparation de l’inspectiono Inspection sur siteo Post-inspectiono Chronologie du processus d’inspection 227 laboratoires lnnovans Inspection
    • 228. elgysGénéralitéso Demande d’inspection du site de productionde Saclay auprès de l’Afssaps (DIE)o Evaluation de la conformité aux exigencesréglementaires pour la fabrication d’Elgyso Référentiels d’inspection utilisés:CSP, BPF, Pharmacopée Européenne… 228 laboratoires lnnovans Inspection
    • 229. elgysPréparation de l’inspectiono Permet à l’inspecteur de se « familiariser » avec la société Innovanso Contact par téléphone pour convenir d’une date d’inspection, suivi d’un courrier officiel au pharmacien responsable 229 laboratoires lnnovans Inspection
    • 230. elgysInspection sur siteo Réunion d’ouvertureo Durée: une matinéeo 1 inspecteuro Missions: analyse documentaire, visite des locaux et installations techniques: Maîtrise des contaminations croisées, Maîtrise et validation des procédés. 230 laboratoires lnnovans Inspection
    • 231. elgysPost-inspectiono Réunion de synthèseo Rapport préliminaire, dans un délai de 60 jours, listant les défauts relevéso Processus contradictoire: délai de 15 j pour répondre aux remarques de l’inspecteuro Rapport final d’inspection avec avis technique 231 laboratoires lnnovans Inspection
    • 232. elgys Vision globalePrise de contact par téléphone Inspection sur site Action corrective mise en place par PR 09.03.10 26.03.10 03.06.10 15 j 60 j 15 j 45 j Avis Pré-inspection Inspection Post-inspection favorable Courrier d’annonce Rapport préliminaire : Rapport final 11.03.10 Remarque concernant la d’inspection validation du nettoyage 08.07.10 232 20.05.10 laboratoires lnnovans Inspection
    • 233. elgys trineparib ® Elise PAUTRAT AVIS D’EXPERTS 233laboratoires lnnovans
    • 234. elgysAvis d’experts• Module II• Résumés des modules III, IV et V• Concernent : o Chimie pharmaceutique pour la partie Qualité; o Pharmacotoxicologie pour la partie Sécurité; o Clinique pour la partie Efficacité.• CV des experts (Module I) 234 laboratoires lnnovans Avis d’experts
    • 235. elgysAvis d’experts•Article 2 de la Directive Européenne 75/319/CEE (*): o avis des experts : - analyste -pharmacologue -clinicien (article 4 de la directive 65/65/CEE) o description objective des résultats obtenus ; o justifier le recours éventuel à la documentation bibliographique.(*)DEUXIÈME DIRECTIVE DU CONSEIL du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques. 235 laboratoires lnnovans Avis d’experts
    • 236. elgys trineparib ® Céline LAPOIRIE ENREGISTREMENT 236laboratoires lnnovans
    • 237. elgysPlan• Procédure utilisée• Déroulement de la procédure pour Elgys®• L’autorisation de mise sur le marché 237 laboratoires lnnovans Enregistrement
    • 238. elgysProcédure utilisée• Procédure Centralisée• Pourquoi cette procédure: – Obligatoire pour les anticancéreux – Donne un accès direct à l’ensemble du marché communautaire – Dépôt de dossier anticipé auprès de la HAS (Haute Autorité de Santé) 238 laboratoires lnnovans Enregistrement
    • 239. Déroulement de la elgysprocédure (1/3)• Pré-soumission : 7 Avril 2009 • Décision d’éligibilité par le CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) • Choix du rapporteur et co-rapporteur Rapporteur : Suède Co-rapporteur : France• Soumission : 26 Octobre 2009• Validation : 15 Novembre 2009 239 laboratoires lnnovans Enregistrement
    • 240. Déroulement de la elgysprocédure (2/3) 17/02/10 rapports d’évaluation 19/03/10 Liste préliminaire de questions26/11/09 J80 J100 J110 J120 Stop Clock 29/03/10 Liste de questions validée 9/03/10 Commentaires du CHMP démarrage du calendrier de l’évaluation 240 laboratoires lnnovans Enregistrement
    • 241. Déroulement de la elgysprocédure (3/3) 12/07/10 Réponses d’Innovans aux questions du CHMP 30/08/10 Commentaires du CHMP 14/09/10 Version définitive RCP/notice/étiquetteJ121 J150 J170 J180 J185 J210 Décision 7/10/10 Opinion du CHMP: FAVORABLE 9/09/10 Réunion du CHMP 241 10/08/10 Rapport préliminaire du rapporteur/co-rapporteur laboratoires lnnovans Enregistrement
    • 242. Autorisation de mise elgyssur le marché• Avis favorable du CHMP• Décision de la Commission Européenne • 67 jours pour octroyer ou non l’AMM • RCP/notice/étiquetage traduits dans les 23 langues officielles de l’Union Européenne  AMM octroyée le 15 Décembre 2010 Numéro d’AMM européen: EU/1/10/258/001. 242 laboratoires lnnovans Enregistrement
    • 243. elgys trineparib ® Elise PAUTRAT DECLARATION DE COMMERCIALISATION 243laboratoires lnnovans
    • 244. Déclaration de elgyscommercialisation• Transmission à l’AFSSAPS via le Formulaire de déclaration de commercialisation.• Date d’obtention d’AMM : 15 Décembre 2010• Envoi immédiat du formulaire• Date de commercialisation de Elgys® : 1er Avril 2011 244 laboratoires lnnovans Enregistrement
    • 245. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 245 laboratoires lnnovans Sommaire
    • 246. elgys trineparib ® Imen DAHER Valentin MOINGEON Bertrand PARADIS Clément RATTIER PHARMACO-ÉCONOMIE 246laboratoires lnnovans
    • 247. elgysPlan Accès au marché- Dossier de la Transparence- Négociation du prix Analyse coût- Matériel et méthode- Résultats 247 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 248. elgysAccès au marchéElgys® est un médicament innovant :- Nouveau mécanisme d’action- Progrès clinique- Besoin médical non couvert Dépôt de dossier anticipé auprès des autorités 248 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 249. elgysAccès au marché Dossier de la Transparence- Dépôt de dossier dès avis positif du CHMP- Médicament rétrocédé (liste « collectivités ») Service médical rendu important et ASMR IIIAvis transmis :- UNCAM (remboursement)- CEPS (négociation de prix) 249 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 250. elgysAccès au marché Négociation prixAccord cadre CEPS/Entreprises du médicament :- Caractère innovant- ASMR III Procédure accélérée en application de l’article 7 250 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 251. elgysAccès au marché Négociation prixBasé sur celui de Herceptin®:- Anticancéreux rétrocédé- Indication dans cancer sein métastatique HER-2- CTJ = 92,319 € 251 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 252. elgysAccès au marché Négociation prix Faible population cible / ASMR III : Prix majoréde 10% par rapport à Herceptin®- CTJ Elgys ® = 101,551 € Prix HT par boîte (28 cp) = 2 843,428 € 252 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 253. elgysAccès au marché Négociation prixPrix de cession = [Prix HT + TVA (2,1%) + margede la pharmacie hospitalière (22 €)]Prix de cession = 2 925,133 € 253 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 254. elgysAnalyse Coût Introduction- Chimiothérapie de 1ère ligne dans Cancer du sein triple négatif métastasique BRCA muté- 2 protocoles à comparer: Trithérapie avec le trineparib (T+G+C) Vs Bithérapie standard gemcitabine + carboplatine 254 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 255. elgysAnalyse Coût Introduction- Efficacité différente : Survie trithérapie > Survie bithérapie- Coûts différents : € trithérapie > € bithérapie- Qualité de vie différente : QV trithérapie > QV bithérapie Stratégie coût efficace? 255 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 256. elgysAnalyse Coût Matériel et méthode- Coûts directs médicaux : Produits / hospitalisations / effets indésirables / test génétique- Données cliniques (étude phase 3) : Médiane de survie globale 256 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 257. elgysAnalyse Coût Gemcitabine 1000mg/m² (J1 et J8) + Bithérapie (G/C) IV + Carboplatine AUC 2 trineparib oral 700mg/jour (J1 et J8) (En continu) (Cycle de 21 jours) (G/C) IV Coût de l’hospitalisation A J1 et J8 soit 2 579,06 € Forfait hospitalier à J1 et J8 soit 2 x 1 289,53 = Coût intrinsèque du produit 2 579,06 € Elgys® 2 193,85 € Coût des thrombopénies 2 804 x 17% = 2804 x 21% = Grade IV 476,68 € 588,84 € Total pour un cycle (21 jours) 3 055,74 € 5 361,75 € + Test mutation gène BRCA 0 2 423,60 € Total pour 6 cycles 18 334,44 € 34 594,10 € 257 (+ un test génétique) laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 258. elgysAnalyse Coût Matériel et méthode- Appréciation de la qualité de vie : Espérance de vie globale ajustée à la qualité de vie Technique du standard gamble Coefficient d’utilité compris entre 0.25 (soins terminaux) et 0.86 (état avant chimio) Appréciation avec l’aide des infirmières 258 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 259. elgysAnalyse Coût Gemcitabine 1000mg/m² (J1 et J8) + Bithérapie (G/C) IV + Carboplatine AUC 2 trineparib oral 700mg/jour (J1 et J8) (En continu) (Cycle de 21 jours) (G/C) IV Coût de l’hospitalisation A J1 et J8 soit 2 579,06 € Forfait hospitalier à J1 et J8 soit 2 x 1 289,53 = Coût intrinsèque du produit 2 579,06 € Elgys® 2 193,85 € Coût des thrombopénies 2 804 x 17% = 2804 x 21% = Grade IV 476,68 € 588,84 € Total pour un cycle (21 jours) 3 055,74 € 5 361,75 € + Test mutation gène BRCA 0 2 423,60 € Total pour 6 cycles 18 334,44 € 34 594,10 € 259 (+ un test génétique) laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 260. elgysAnalyse Coût-efficacité Résultats- Coût bithérapie (6 cycles) = 18 344,44€- Coût trithérapie (6 cycles) = 34 594,10€ Coût incrémental: 16 259,66€ /année 260 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 261. elgysAnalyse Coût-efficacité Résultats(Rappel : le critère d’efficacité retenu est la médiane de survie globale)- Bithérapie : 7,7 mois soit 0,64 année- Trithérapie : 14,8 mois soit 1,23 années Efficacité incrémentale = 1,23 – 0,64 = 0,59 année de survie 261 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 262. elgysAnalyse Coût-efficacité Résultats : Calcul de l’ICER 16 259,66 = 27 558,74€ / année 0,59 de vie gagnéeICER : Incremental cost effectiveness ratio 262 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 263. elgysAnalyse Coût-efficacité Résultats- 27 558,74€ < 50 000€ (Seuil acceptable de coût par année de vie gagnée) La trithérapie est coût-efficace par rapport à la bithérapie conventionnelle. 263 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 264. elgysAnalyse Coût-utilité- Le concept du QALYS (Quality adjusted life years saved) Coefficient de pondération du nombre d’année de vie sauvée par l’utilité 1. QALY de la bithérapie: 0,65 2. QALY de la trithérapie: 0,75 } (1,23 x 0,75) – (0,64 x 0,65) = 0,51 QALY 16 558,74 =31 881,68€ / QALY 0,51 264 laboratoires lnnovans Pharmaco-économie
    • 265. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 265 laboratoires lnnovans Sommaire
    • 266. elgys trineparib ® Clément DAUBISSE Rosita EGHBALI PRODUCTION 266laboratoires lnnovans
    • 267. elgysIntroduction• 1989: Saclay, en France• Février 2011: début production Elgys ® 267 laboratoires lnnovans Production
    • 268. elgysPlan Entrée des matières premières Sortie des produits finis 268 laboratoires lnnovans Production
    • 269. elgysUnité de production laboratoires lnnovans Production
    • 270. elgysPlanification Nombre de Prévisions de Date comprimés à Taille des lots vente fabriquer 2011 801 360 comprimés 1 001 700 200 400 comprimés 2012 822 960 comprimés 778 275 155 655 comprimés 2013 854 820 comprimés 873 957 174 792 comprimés 2014 875 880 comprimés 876 360 175 272 comprimés 2015 786 420 comprimés 763 935 152 787 comprimés laboratoires lnnovans Production
    • 271. elgysFabrication Pesée Matériel Paramétres critiques Temps Balance Combics® Poids d’un lot = 180 kg 35 minutes Tamisage Tamiseur CMA® Tamis de 150 µm 30 min Mélange Mélangeur Robotainer® 70 5 tours/min 30 min Compression Fette 1200i® 120 MPa 10 2h15 Pelliculage T = 50-55 C P = 2 Bars Perfima 200® 1h30 Vitesse = 10 tours/min 271 laboratoires lnnovans Production
    • 272. elgysConditionnement• Conditionnement primaire • blister de 14 comprimés• Conditionnement secondaire • 2 blisters de 14 comprimés • 1 notice • Ecriture Braille sur la boîte • Lutte contre la contrefaçon / Traçabilité 272 laboratoires lnnovans Production
    • 273. elgysLigne de Conditionnement (1/2) Trieuse pondérale Caméra de contrôle Blistéreuse Encartonneuse 100 blisters/min 65 boites/min 273 laboratoires lnnovans Production
    • 274. elgysLigne de Conditionnement (2/2)• Marquage Datamatrix ® • Avec caméra de contrôle• Encaisseur-palétisseur CA 35 ® • Ferme les caisses américaines • Pose sur les palettes• La banderoleuse auto étanche 200® • 25 palettes/heure• Sérialisation • Un numéro de série unique apposé sur chaque emballage 274 laboratoires lnnovans Production
    • 275. elgysTemps de production Procédés Temps Nettoyage 8 heures Fabrication + conditionnement 31 heures Nettoyage 8 heures 3 journées de 16 heures (en 2-8) 275 laboratoires lnnovans Production
    • 276. elgys trineparib ® Aziza HAJJAJ Sarra KHEZAMI AQ-PRODUCTION 276laboratoires lnnovans
    • 277. elgysCriticité du matériel (1/5)Stratégie: Classer les différentes zones de l’équipement en fonction de leur criticité • découpage du matériel • classement de la difficulté de nettoyage • classement de l’accumulation du produit • calcul de la criticité globale 277 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 278. elgysCriticité du matériel (2/5)Découpage de la presse à comprimer FETTE 1200i 278 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 279. elgysCriticité du matériel (3/5)• Remarque: poinçons 279 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 280. elgysCriticité du matériel (4/5) Classement de la difficulté du nettoyage des éléments de la machine NIVEAU I Pièces non amovibles avec joints, coudes/angles, volume mort NIVEAU II Pièces amovibles avec joints, coudes/angles, volume mort NIVEAU III Pièces amovibles, pas de joints, coudes/angles, volume mort Classement des zones d’accumulation de produit NIVEAU I Très importante accumulation de produit NIVEAU II Importante accumulation de produit NIVEAU III Faible accumulation de produit 280 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 281. elgysCriticité du matériel (5/5)Application de la méthode sur la FETTE 1200i Accumulation de Difficulté Criticité globale produit d’accessibilité/ de nettoyage Trémie NIVEAU II NIVEAU II 4 Vanne de la trémie NIVEAU I NIVEAU II 2 Plaque de distributeur de poudre NIVEAU II NIVEAU II 4 Intérieur du distributeur NIVEAU II NIVEAU II 4 de poudre Axe de la tourelle NIVEAU III NIVEAU I 3 Plateau de la tourelle 281 NIVEAU I NIVEAU II 2 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 282. elgysValidation de nettoyage (1/6) La simplification de la validation par une approche matricielle• limites et contraintes de l’ancienne approche• prise en compte de la notification de l’inspection• décisions• approche matricielle 282 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 283. elgysValidation de nettoyage (2/6) Choix des produits : similitudes physico-chimiques et toxicologiquesIngrédient : principe actif Solubilité dans l’eau Toxicité: dose maximale (Pharmacopée.E) journalière (Vidal)Médicament A Assez soluble 750 mgPrincipe actif aMédicament B Peu soluble 1000 mgPrincipe actif bMédicament C Facilement soluble 800 mgPrincipe actif cElgys® Soluble 700 mgPrincipe actif : trinéparib 283 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 284. elgysValidation de nettoyage (3/6) Identification du produit « Worst case »Le plus défavorable : Produit B - le moins soluble dans l’eau - le plus toxique - le plus difficile à nettoyerL’équipement le plus critique: Presse à comprimer FETTE 1200I 284 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 285. elgysValidation de nettoyage (4/6) Application du « Worst case » 3 prélèvements après la fabrication d’un ou de plusieurs lots de la spécialité B sur la FETTE 1200i • Sur les zones critiques • Par écouvillonnage • Analyse par HPLC 285 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 286. elgys Validation de nettoyage (5/6) Résultats des essais et limites d’acceptation Zones Quantité Rendement Critères d’Essai Conformité prélevées extraite(mg) d’extraction acceptabilité1 zones critiques de 0,54 83% rendement conforme la FETTE 1200I minimum de 80%2 idem 0,49 82% idem conforme3 idem 0,44 85% Idem conformeQuantité résiduelle Limites d’acceptation Conformitémoyenne (mg/cm²) (mg/cm²) 0,49 0,50 conforme 286 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 287. elgysValidation de nettoyage (6/6) Conclusion - nettoyage de la presse pour tous les produits - insertion de nouveaux produits facilitée - mise à jour régulière des méthodes et des formules de calcul 287 laboratoires lnnovans AQ-Production
    • 288. elgys trineparib ® Guillaume DELEDALLE MANAGEMENT ENVIRONNEMENTAL 288laboratoires lnnovans
    • 289. elgys Plan• Aspect réglementaire- Le volet environnemental de l’AMM- Conformité réglementaire du site de production: Lerégime ICPE• Politique environnementale du laboratoire La norme ISO 14001 289 laboratoires lnnovans Management Environnemental
    • 290. elgysAspect réglementaire (1/3)Volet environnemental de l’AMM:Evaluation des risques environnementaux (module 1.6 du CTD)Phase I: identification du risque• Pas de potentiel de bioaccumulation excessif (KOW)• Concentration prédite dans les eaux de surfaces : PEC (Predicted Environnemental Concentration) PEC = 0,035µg/L PEC > 0,01µg/L Identification d’un risque  Phase IIA nécessaire pour l’évaluation du risque 290 laboratoires lnnovans Management Environnemental
    • 291. elgysAspect réglementaire (2/3)Volet environnemental de l’AMM:Evaluation des risques environnementaux (module 1.6 du CTD)Phase IIA:• Log KOW = 2,7 et KOW < 1000• KOC = 2743 L/Kg < 10 000 L/Kg  estimation de la PEC nappes phréatiques nécessaire• PEC nappes phréatiques = 8,7.10-3 µg/L• Etudes sur les effets aquatiques, 3 espèces sélectionnées: Synechococcus leopolensis, Daphnia longispina, Oncorhynchus mykiss Ont permis de déterminer une PNEC de 2,3 . 102 µg/L• PECSURFACEWATER/PNEC = 1,5.10-4 < 1 PECGROUNDWATER/PNEC = 3,8.10-5 < 1 Conclusion: Trineparib ne présente pas de risque pour l’environnement une étude en phase IIB ne sera donc pas nécessaire. 291 laboratoires lnnovans Management Environnemental
    • 292. elgysAspect réglementaire (3/3)Conformité réglementaire du site de production:Le régime ICPESite de production de Elgys : statut d’enregistrement et autorisationinspection aléatoire de la DREALLes mesures prises :• Construction : Installation de murs coupe feu, toiture coupe feu• Incendie : système rapide d’alerte pompier, équipement en service• Déchets : traçabilité, process de sécurisation du chargement• Rejets : eau et air• Enregistrement : toutes les actions sont notées 292 laboratoires lnnovans Management Environnemental
    • 293. elgysPolitique environnementaleLa norme ISO 14001Un engagement envers lamélioration continue, à laquelle le SME donne un cadre VeritasLes enjeux de notre certification:• Gestion des déchets• Contrôle des rejets atmosphériques• Gestion des effluents• Intégrer les bonnes pratiques environnementales• Réduction de consommation et énergie propre• Image du laboratoire 293 laboratoires lnnovans Management Environnemental
    • 294. elgys trineparib ® Charles FOENKINOS Lotfi LEKMITI CONTRÔLE QUALITÉ 294laboratoires lnnovans
    • 295. elgysSommaire• Substance active • Contrôle de la substance active • Stabilité de la substance active• Produit fini • Contrôle des excipients à réception • Contrôle du produit fini Elgys® • Contrôle du conditionnement • Bulletin d’analyse • Stabilité du produit fini 295 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 296. elgys SUBSTANCE ACTIVE 296laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 297. elgysContrôle de la substance active• Identification en routine • Essai des chlorures Conforme pour le lot contrôlé • Spectroscopie infrarouge• Essais Conforme pour le lot contrôlé • Impuretés par HPLC couplée à une détection UV-visible • Perte à la dessiccation (Ph. Eur. 2.2.32) : max 0,5% • Cendres sulfuriques (Ph. Eur. 2.4.14) : max 1,0% • Métaux lourds (Ph. Eur. 2.4.8) • Teneur en eau (Ph. Eur. 2.5.12) : maximum 0.5%• Dosage Conforme pour le lot contrôlé • HPLC couplée à une détection UV-Visible • Teneur comprise entre 98% et 102% 297 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 298. elgysEssais sur la substance active 0,090% 0,077% 0,023% A C E 298 Les résultats sur ce lot sont conformes laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 299. elgys 11.12.2010 INOELV1 11.12.2013 chimie 12.12.201015.12.2011 Saclay22.12.2010 299laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 300. elgys PRODUIT FINI 300laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 301. elgysContrôle des excipients• Stéarate de Magnésium (Ph. Eur. 07/2010:0229)• Silice colloïdale (Ph. Eur. 01/2011:0434)• Opadry® fx™ • Fourni par la société COLORCON • Contrôle assuré par COLORCON • Identification à réception.• Hydroxypropylméthycellulose (Ph. Eur. 01/2008:0348) • Qualification du fournisseur en cours 301 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 302. elgysContrôle du produit fini Elgys®• Contrôle macroscopique du comprimé Elgys® • Pelliculage • Forme • Couleur 302 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 303. elgysContrôle du produit fini Elgys®• Uniformité de masse des préparations unidoses (Ph. Eur. 2.9.40) • Conformité si la valeur d’acceptation est inférieure à 15 • Résultats LOT n°EL001 cp1 cp2 cp3 cp4 cp5 cp6 cp7 cp8 cp9 cp10 wi 891 890 889 892 888 890 888 890 892 888 A 98 99 98 101 97 99 98 100 102 98 xi 98,13 99,02 97,91 101,2 96,8 99,02 97,8 100 102,3 97,8 W 889,8 k 2,4 X 99 s 1,71 M 99 VA 4,104 303 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 304. elgysContrôle du produit fini Elgys®• Uniformité de masse (Ph. Eur. 2.9.5) • Masse calculée par l’appareil à compression • Résultats présentés sous forme de graphique 304 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 305. elgys Contrôle du produit fini Elgys®• Uniformité de teneur (Ph. Eur. 2.9.6) • teneur comprise entre 85% et 115% de la dose moyenne théorique • Au maximum un comprimé en dehors de cette zone mais compris entre 75% et 125% de la dose moyenne théorique 305 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 306. elgysContrôle du produit fini Elgys®• Essai de friabilité des comprimés non enrobés (Ph. Eur. 2.9.7) • Effectué après échantillonnage Les trois lots testés sont conformes aux spécifications décrites à la pharmacopée européenne. 306 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 307. elgysContrôle du produit fini Elgys®• Cinétique de dissolution de Elgys® • Dosage régulier par HPLC couplée à une détection UV- Visible • Evaluation du profil de dissolution Résultats de la cinétique de Résultats de la cinétique de dissolution du lot EL001 dissolution théorique 120 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 307 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 308. elgysContrôle du conditionnement• Contrôle du matériau de conditionnement primaire (PVC/Aluminium) • Effectué par le fournisseur • Identification à réception• Contrôle du conditionnement primaire • Test d’étanchéité au bain bleu • Les inscriptions vérifiées sur le blister : • INNOVANS • Elgys® • Trineparib 700mg • Respecter les doses prescrites imprimé sur fond rouge • Numéro de lot et de la date de péremption 308 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 309. elgysContrôle du conditionnement• Contrôles sur le conditionnement secondaire • Chaque boite contient 2 blisters de 14 comprimés • Notice en français • Numéro de lot • Date de péremption • Vignette • Cadre rectangulaire rouge avec inscription: « Respecter les doses prescrites sur fond rouge » • Code data matrix 309 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 310. elgys EL001 03.01.2011 03.01.2014 SACLAY - Contrôle du Conforme 09.02.2011 conditionnement 310laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 311. elgysStabilité de Elgys®• Stabilité on-going • Aspect macroscopique • Dosage du PA • Impuretés de dégradation • Tests microbiologiques 311 laboratoires lnnovans Contrôle Qualité
    • 312. elgys trineparib ® Lucie CHASSE Keltouma CHEBAH RELATION CLIENT-FOURNISSEUR 312laboratoires lnnovans
    • 313. elgysRelation client-fournisseur Excipient critique: Méthocel K4M DC•Expression fonctionnelle des besoins•Appel d’offre•Présélection de 3 fournisseurs•Agrément de 2 fournisseurs•Qualification d’un fournisseur 313 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 314. elgysRelation client-fournisseur Expression fonctionnelle des besoins-Rédaction d’un cahier des Charges• Objectifs: • Incitation au dialogue • Progression technique vers la solution la plus adaptée• Organisation: • Viscosité: 2308-3755 mPas • Granulométrie:225µ • Humidité résiduelle: 5% • Humidité relative:30%, précautions de stockage 314 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 315. elgysRelation client-fournisseurAppel d’offre: • Procédure d’appel à la concurrence et présentation d’une offre précisePrésélection de 3 fournisseurs: • Évaluation commerciale et financière: structure financière • Évaluation de la technicité: moyens techniques • Évaluation de la qualité : environnement réglementaire et normatif (norme ISO 9000 et BPF) 315 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 316. elgysRelation client-fournisseur• Les 3 fournisseurs potentiels: -DEALEX (Grasse, 06 130) -COLORCON (Massy, 91 300) -Rettenmaier France (Saint-Germain-en-Laye, 78 100) 316 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 317. elgysRelation client-fournisseur Agrément de 2 fournisseurs• Questionnaire qualité: évaluation préalable de la recevabilité de l’agrément• Questions élémentaires: • Maitrise du procédé? • Changements significatifs? • Homogénéité des lots? 317 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 318. elgysRelation client-fournisseur• Objectifs de l’audit qualité: Déterminer la conformité et la non-conformité des éléments du système qualité des fournisseurs à nos exigences• Référentiel encadrant l’audit: Guide des BPF pour les excipients à usage pharmaceutique• Préparation de l’audit: Points critiques • Formation du personnel • Humidité relative dans la zone de stockage • Répartition granulométrique de la poudre • Viscosité de la poudre 318 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 319. elgysRelation client-fournisseur• Réalisation de l’audit: • Réunion d’ouverture • Analyse documentaire • Manuel d’assurance qualité du fournisseur • Procédures et instructions internes • Normes applicables • Plan qualité • Fiches de fonctions 319 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 320. elgysRelation client-fournisseur • Visite sur le terrain • Formation du personnel: adéquation fiche de fonction-vision du poste par l’employé. • Contrôle de l’humidité relative: • DEALEX : 34% d’humidité relative • COLORCON : 26 % d’humidité relative • Rettenmaier France : 27% d’humidité relative • Contrôle de la répartition granulométrique Echantillonnage • Contrôle de la viscosité • Réunion de clôture 320 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 321. elgysRelation client-fournisseur• Rapport d’audit: permet de classer les défauts des fournisseurs en fonction de leur criticité: • Défaut critique : risque potentiel ou réel au niveau de notre entreprise → impossibilité de conclure à un agrément. • Défaut majeur • Défaut mineur Choix de collaborer avec COLORCON et Rettenmaier. 321 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 322. elgysRelation client-fournisseur Qualification d’un fournisseur• Objectif: établir une relation partenariale à long terme et déléguer les contrôles• Moyens: contrôles à réception renforcés pendant au minimum une année entière, à compter du début de la commercialisation d’Elgys®. 322 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 323. elgys trineparib ® Hélène CAIGNAULT Marie Dorine YANGA Kamélia KESSAL Anissa YOUSNADJ Catherine TRAN ASSURANCE QUALITÉ 323laboratoires lnnovans
    • 324. Organisation qualité elgysLaboratoires Innovans Organisation du systèmedocumentaire des Laboratoires Innovans Pyramide documentaire 324 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 325. Organisation qualité elgysLaboratoires Innovans Pharmacien Responsable Pharmacien Responsable Intérimaire Direction Qualité Pharmacien Délégué Affaire Industrielle Responsable AQ Responsable AQ Responsable Responsable AQ Responsable AQ Réclamation Fournisseur Qualification/Validation Produit Système Pharmacien Pharmacien Pharmacien Pharmacien Assistant Assistant Assistant Assistant 3.Gestion des Relation client- Validation de la 1.Gestion des 2.Formation du réclamations fournisseur presse à déviations : personnel (excipients) comprimer Mix-up 325 SITE EXPLOITANT SITE DE PRODUCTION SACLAY COURBEVOIE laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 326. elgysGestion des déviations: Mix-upIntroduction•La gestion des risques qualité • Analyse • Maitrise • Information • Revue permanente des risques liés au médicament.• Proactive et/ou rétrospective.• ICH Q9 : annexe des BPF 326 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 327. elgysGestion des déviations: Mix-upLE MIX-UP Présence visible d ’un élément étranger Exemple : produit étranger ou article étranger• TYPE I : CONSTATÉ HORS DU SITE• TYPE II : DÉCELÉ SUR LE SITE• TYPE III :SITUATION A RISQUE POUVANT ENTRAÎNER UN MIX-UP 327 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 328. elgysGestion des déviations : Mix-up Chez un patient… Sur une ligne de conditionnement…. Gélule deContainer hors zone de X production (rouge et blanc) Gélule de Y 328 (rouge et vert) laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 329. elgysGestion des déviations : Mix-upAnalyse de risque 6M-Diagramme d’Ishikawa• Lister au cours d’un « brainstorming » tous les modes de défaillance.• Les classer par famille.• Représenter la relation « causes-effets » sous forme d’un arbre 329 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 330. Exemple des origines 6M des MIX-UP elgys Matériel Matières Mesures (tests) Conception Caméra défaillante Erreur fournisseur Dysfonctionnement Pas de Réconciliation Erreur étiquetage (MP, AC, PF) Difficulté / nettoyage Erreur lors des IPC MIX-UP Désordre Non respect de la Opérations deErreur humaine Confusion/au Documentation retraitementFormation chargement des (vide de ligne, DDL, SOP) Planification à risqueinsuffisante machinesManque info Tenue mal Standardisation des A.C. Éclairagevisiteur portée Ressemblance des semi-finis insuffisant Non respect des flux matières, Main d ’œuvre Milieu Méthodes personnel (Personnel) (Locaux) laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 331. elgysGestion des déviations : Mix-up Matériel Matières Mesures (tests)-Aménagement des machines - Définition des conditions de stockage -Vérification périodique des instruments de mesure (y compris les caméras de-Verrous informatique - Identification des matières détection)-Utilisation de carters transparents - Audits fournisseurs -Réconciliation des MP, AC et PF-Isolation des lignes de conditionnement - Séparer les matières et les PSO de -Réalisation des IPC dans des locaux même Couleur et de même forme-Documentation (DDL, log-book , fiches isolés et pour un seul produitd’enregistrements ,…etc.) - Utilisation de codes barres Main d’œuvre (personnel) Milieu (locaux) Méthodes-Formation et sensibilisation -Agencement des locaux (sas matières, - Respect des flux matières, flux sas personnels, respect des flux) personnels(BPF, accès aux locaux, habillage,nettoyage des équipements & locaux, -Éclairage -Réalisation de Vide de ligneposte de travail, VDL…etc.) -Séparation des différentes zones de -Étiquetage des produits-Consignes affichées avant d’entrer en production -Identification des zoneszone de production pour visiteurs et -Couloir propreaccompagnateurs -Nettoyage-Adapter le nombre d’opérateurs à -Planification adaptéechaque poste -Double vérification laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 332. elgysGestion des déviations : Mix-upActions préventives générales • Identification au fur et à mesure • Double vérification • Utilisation de liens inviolables • Analyse des écarts de rendement et réconciliation • Groupage des matières et articles pour un lot 332 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 333. elgysGestion des déviationsActions préventives ciblées : Planification à risque• Verrous GPAO• Travail par campagne• Décalage dans le temps• Quarantaine informatique 333 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 334. elgysGestion des déviationsActions préventives ciblées : Systèmes de détection : • Caméra couleur • Cellules de détection • Trieuse pondérale 334 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 335. elgysGestion des déviationsActions préventives ciblées : • Retraitement des NC • Vide de ligne : Auto-inspection/formation Dossier de lot A Dossier de lot B Réalisation Vérification Réalisation du VDL lot A du VDL lot APRODUCTION A du VDL lot A PRODUCTION B Check-list Check-lists 335 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 336. elgysGestion des déviations: Mix-upConclusion Plan d’actions Responsabilités Planning Moyens Indicateurs Réévaluation permanente… 336 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 337. elgysFormation du personnel (1/5)Démarche généraleFormation aux BPFQui est concerné ? Personnel du siteObjectifs : • Sensibilisation HSE • Habilitation au poste de travailFormation au vide de ligneLigne de conditionnement : N = 2 opérateurs et 1 technicien; 4 produits différents.Objectifs : • Compétences des opérateurs • Règles d’utilisation des équipements • Sensibilisation aux risques et conséquences 337 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 338. elgysFormation du personnel (2/5)Démarche de formation au poste de vide de ligne• Plan de formation• Questionnaire d’évaluation/grilles de critères• Formulaire d’habilitation au poste de vide de ligne• Fiches de suivi de vide de ligne 338 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 339. elgysFormation du personnel (3/5)Évaluation Éléments évalués Définition MéthodeSavoir Notions fondamentales. Tests de connaissances, entretien. Connaissances des procédures.Savoir-faire Application des procédures. Grilles de critères, mise en situation.Savoir-être Comportements et les Grilles de critères. attitudes (respect des règles d’hygiène, de sécurité et environnement…). 339 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 340. elgysFormation du personnel (4/5)Formulaire d’habilitation au vide de ligne 340 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 341. elgysFormation du personnel (5/5)Fiche de suivi de vide de ligne 341 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 342. elgysGestion des réclamations (1/7) Déclaration d’une réclamation si EI contacter le Service Gestion de l’Information Département des Médicale Affaires Médicales 1/ENREGISTREMENT 2/EVALUATION par le Service Assurance Qualité Incident mineur Incident grave Procédure d’alerte 3/INVESTIGATION Production/Conditionnement 4/RAPPORT ET MESURES CORRECTIVES 5/REPONSE CLIENT 342 6/CLOTURE ET ARCHIVAGE laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 343. elgysGestion des réclamations (2/7) Déclaration d’une réclamation si EI contacter le Service Gestion de Département des l’Information Médicale Affaires Médicales• Appel du pharmacien hospitalier• Remplissage de la fiche d’enregistrement• Orientation de la réclamation au service AQ Réclamation avec transmission de cettefiche 343 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 344. elgysGestion des réclamations (3/7) 1/ENREGISTREMENT • Fiche de réclamation éditée et remplie par le service qualité • Appel du client pour complément d’information • Enregistrement en ligne de la réclamationNuméro unique ELGYS-001 • Mail automatique au responsable AQ Produit au site de production de Saclay • Envoi de la boite incriminée 344 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 345. elgysGestion des réclamations (4/7) 2/EVALUATION par le Service Assurance Qualité Incident mineur Tableau des délais standards de réponse Type de défaut Délai de réponse Incident Critique 5 jours Incident Majeur 10 jours Incident Mineur 30 jours • Evénement isolé  Incident mineur 345 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 346. elgysGestion des réclamations (5/7) 3/INVESTIGATION Production/Conditionnement • Examen de la boite reçue • Recherche dans la base de données de cas similaires •Investigation menée en production et en conditionnement • Réexamen du dossier de lot Conforme • Recontrôle de l’échantillothèque Conforme 346 • Recontrôle des stocks Conforme laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 347. elgysGestion des réclamations (6/7) 4/RAPPORT ET MESURES CORRECTIVES • Analyse de cause avec la méthode 6M: • Matériel: encartonneuse? • Validation de l’étape d’embossage Conforme • Validation de la Qualification QC, QI, QO, QP Conforme • Contact fournisseur • Mesure: • Caméra défaillante? • Vérification métrologique  Conforme • Cas isolé  Pas d’action corrective 347 • Mise en ligne du rapport d’expertise et de la fiche réclamation laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 348. elgysGestion des réclamations (7/7) 5/REPONSE CLIENT • Lettre explicative envoyée au plaignant 6/CLOTURE ET ARCHIVAGE • Clôture dans le registre des réclamations • Archivage 10 ans dans le dossier de lot • Revue qualité Indicateurs de performance de tous les produits Innovans en 2010 Nombre de réclamations reçues 1% Nombre de réclamations non répondues 0 Délais moyens 25 jours Nombre de réclamations répondues hors délai 0 348 laboratoires lnnovans Assurance Qualité
    • 349. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 349 laboratoires lnnovans Sommaire
    • 350. elgys trineparib ® MARKETING 350laboratoires lnnovans
    • 351. elgysPlan• Stratégie Marketing• Marketing Opérationnel• Communication – Publicité• Forces de Ventes• Finance 351 laboratoires lnnovans Marketing
    • 352. elgys trineparib ® Christophe DOMMANGE Thibault WAUTIER STRATÉGIE MARKETING 352laboratoires lnnovans
    • 353. elgysStratégie de lancement Avril 2010 1° Avril 2011 A venir : USA Europe Canada, Australie 353 laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 354. elgysSegmentation-Ciblage : PatientsCRITÈRES GEOGRAPHIQUES CRITÈRES PSYCHO-GRAPHIQUES •Régions : continent américain, Europe et •Niveau socio-économique Australie CRITERES DEMOGRAPHIQUES •Habitat : rural ou urbain •Lieux d’achat - approvisionnement : hôpital •Mode de paiement : selon régime de santé •Climat : climat tempérés du paysCRITÈRES SOCIO- CRITÈRES COMPORTEMENTAUXDEMOGRAPHIQUES •Situation d’achat : instauration traitement•Age : à partir de 18 ans •Avantages recherchés : augmentation•Sexe : surtout féminin (1% d’hommes ) survie sans progression + qualité de vie•Religion •Taux d’utilisation : tous les jours pendant•Type : principalement la durée de la chimiothérapiecaucasien, hispanique et afro-américain •Fidélité à la marque : importante 354•Cycle de vie familiale laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 355. elgysCiblage : Médecins Oncologues Onco-généticiens Gynécologues Anatomo-cyto-pathologistes Onco-radiothérapeutes 355 laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 356. elgysPositionnement Marché de niche Pas de traitement à l’heure actuelle Elgys®: Toxicité et EI 1° traitement TNBC moindres métastatique BRCA muté Dispensé à l’hôpital Vraie solution : Comprimé LP, VO Qualité de vie En ambulatoire Survie sans progression 356 -> Observance +++ laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 357. elgysEn résumé … Cancer du sein triple négatif métastatique, BRCA 1 ou 2 muté Elgys® est le seul et le premier indiqué pour cette pathologie Elgys® augmente de plusieurs mois la survie sans progression ainsi que la qualité de vie 357 laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 358. elgysMatrice SWOT STRENGHTS WEAKNESSES • Innovation - marché de niche • 1ier dans cette classe thérapeutique • Manque de données médicales en interne • ASMR 3 / recommandation HAS • Pas de PV ni phase IV en France • Utilisation simple – Observance importante • Très peu de toxicité • Notoriété des laboratoires Innovans OPPORTUNITIES THREATS • Soutien KOL / habitude de prescription • Lancement IPARP concurrents dès 2014 • Etudes en cours PV+ phase IV USA • Risque que l’un de ces traitements soit reconnu plus efficace • Extensions d’AMM • Diagnostic plus précoce et plus 358 systématique laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 359. elgysBarrières / Solutions • Etudes comparatives, soutien des KOL Concurrents bientôt • Rester une habitude de prescription, créer une notoriété sur le marché • Renforcer les forces de vente, changer les comportements prescripteurs Absence de • Suivi de PV et phase IV aux PV, et de phase USA, lancement en France et Europe IV 359 laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 360. elgysObjectifs • Prescription la plus systématique 1 possible, avant/après arrivée des concurrents sur le marché 2 • Diagnostic mutation BRCA plus précoce et plus systématique 3 • S’étendre à d’autres pathologies 360 laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 361. elgys The Patient Journey Onco-généticiens Filiale InnovansGynécologues Diagnostics Oncologues Radiologues Sénologues Test - Onco- radiothérapeutesPatient Diagnostic Test génétiquesuspecté TNBC Méta Mutation BRCA Test + BRCA 1 ou 2 PEC - traitement muté Cyto-anatomo- pathologistes Oncologues Sénologues Elgys® + Carboplatine Gemcitabine 361 laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 362. elgysUnique Selling Proposition ELGYS est le premier traitement indiqué dans le TNBC méta BRCA muté Traitement par voie orale, il permet de potentialiser la chimiothérapie Ainsi, il augmente la survie sans progression des patients ainsi que leur qualité de vie 362 laboratoires lnnovans Stratégie Marketing
    • 363. elgys trineparib ® Anna LANDAU Hocine LOURDANI MARKETING OPÉRATIONNEL 363laboratoires lnnovans
    • 364. elgysEnjeux / Objectifs Nous donner les moyens de nous imposer en tant qu’habitude de prescription Faire changer les comportements en terme de diagnostic Asseoir l’image du laboratoire dans le milieu de la cancérologie 364 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 365. elgysCommunication Elgys® Board d’experts / Gestion des KOLs Congrès / Lancement Visite médicale Réunions professionnelles 365 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 366. elgysRetro-planning 1st International Congress of 12th International St Gallen Breast Diseases Centers : Breast Cancer Conference : Malesherbes Convention Center, St Gallen, Suisse Paris, France 16-19/03/2011 28-29/01/2011Nov. Décembre Janvier 2011 Février 2011 Mars 2011 Avril 20112010 2010 Triple Negative Breakthrough Triple Negative Breast Cancer Breast Cancer Conference Symposium : 2011 : San Antonio, USA The Royal Society, London, UK 366 7/12/2010 9-11/03/2011 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 367. elgys Plan Communication 21st Pacific CancerCongrès de Conference 2011 (APCC) ASCO (American Society for Clinicallancement Europe Kuala Lumpur, Malaisie Oncology) Annual Meeting 2011 :1-2/04/2011 10-12 Novembre 2011 Chicago, USAParis 3-7 /06/2011 Avril 2011 Mai 2011 Juin 2011 Oct. Nov. 2011 2011 IMPAKT Breast Cancer Congrès Eurocancer : Conference 2011 : Palais des Advances in Breast Cancer Square Brussels Meeting Centre, Congrès, Paris Research : Genetics, Biology and Bruxelles, Belgique 21-23/06/2011 Clinical Applications : 367 5-7 /05/2011 San Francisco, USA 12-15/10/2011 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 368. elgysCommunication Elgys® Board d’experts / Gestion des KOLs Congrès / Lancement Visite médicale Réunions professionnelles 368 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 369. elgysCommunication diagnostic Action de nos médecins régionaux  Pas un rôle de promotion produit  Préparer le terrain du lancement Communication autour de notre filiale Innovans Diagnostics 369 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 370. elgysRéputation du laboratoire Soutien à des fondations ( Breast CancerFoundation et Triple Negative Breast CancerFoundation notamment ) Partenariats avec des sociétés savantes Communication via le site internet 370 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 371. elgysSite internet Innovans 371 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 372. elgysVisite médicale Aide de Visite Médicale  Outil promotionnel support de notre message commercial  Doit motiver la prescription 372 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 373. elgysMessages clés des VMInnovation Résultat des essais cliniques ASMR III Qualité de vie  Amélioration sur tous les critères testésDiagnostic ! 373 laboratoires lnnovans Marketing Opérationnel
    • 374. elgys trineparib ® Ouided MNAFAKH CONTRÔLE DU SITE INTERNET 374laboratoires lnnovans
    • 375. elgysContrôle du site InternetDemande de visa sur support internet: Afssaps: Commission de publicité 1er dépôt: version papier Visa provisoire sous réserve de visionnage Visionnage et vérification de la fonctionnalité du site internet Visa définitif 375 laboratoires lnnovans Contrôle site internet
    • 376. Restriction d’accès / CNILAucune restriction d’accès Bases de données bibliographiquesNi soumis à prescription médicale Forum de discussion CongrèsNi remboursables
    • 377. elgys trineparib ® Valentine BROUARD Priscille JACQUES VENTES 377laboratoires lnnovans
    • 378. elgysPlan• La stratégie adoptée. • Les cibles • La force de vente• Facteurs influençant la commercialisation. • Épidémiologie • Atouts du produit• Les prévisions de vente. • Incidence des cancers TNBC, BRCA mutés • Prévisions de vente • Chiffre d’affaire attendu 378 laboratoires lnnovans Ventes
    • 379. elgysLa stratégie adoptée• Les cibles • Identification des cibles Les cibles Proportions Anatomo-cytopathologistes 1200 Onco-généticiens 190 Gynécologues (non- 1500 obstétriciens) Oncologues 653 Onco-radiothérapeutes 800 379 laboratoires lnnovans Ventes
    • 380. elgysLa stratégie adoptée• Les cibles • Hiérarchisation des cibles KOLs 15contacts/an Médecins d’influence 11contacts/an majeure Médecins d’influence 8 contacts/an modérée Médecins d’influence mineure 5 contacts/an 380 laboratoires lnnovans Ventes
    • 381. elgysLa stratégie adoptée• La force de vente • Dimensionnement du réseau : • Nombre de VM = taille cible x couverture x fréquence de visite Les cibles Proportions Taux de Couverture Anatomo- 1200 40% cytopathologistes Onco-généticiens 190 85% Gynécologues (non- 1500 70% obstétriciens) Oncologues 653 80% Onco- 800 40% radiothérapeutes 381  17 030 contacts/an pour 21 délégués médicaux laboratoires lnnovans Ventes
    • 382. elgysLa stratégie adoptée• Volume du réseauUn visiteur médical = 800 contacts/an  21 visiteurs médicaux• Coût du réseau :1 contact = 120€  Coût total = 2 043 600€/an 382 laboratoires lnnovans Ventes
    • 383. Facteurs influençant elgysla commercialisation• Épidémiologie • Nombre de cas en France 2010 : 806 • Évolution en France : +1,2%/an• Atouts du produit • Réponse à un besoin non couvert • ASMR III (modéré) • Inscription dans la core brand strategy laboratoire (oncologie) • Ratio coût/efficacité acceptable • Pénétration du marché  marketing opérationnel 383 laboratoires lnnovans Ventes
    • 384. elgysLes prévisions de vente• Incidence des cancers TNBC, BRCA mutés • 1,54% du nombre total de cancers du sein Date Nombre de cas attendus 2011 825 2014 857 2018 895• Prévisions de vente Date Taux de patients Nombre de cas traités estimés 2011 85% 702 2014 92% 789 384 2018 65% 582 laboratoires lnnovans Ventes
    • 385. elgysLes prévisions de vente• Chiffre d’affaire (CA) attendu • Prix de cession d’une boîte 28 comprimés = 2925,13€ • 4 à 6 cycles de traitement en moyenne • Prévisions de vente Date CA attendus 2011 + 10 267 206, 30 € 2014 + 11 539 637, 85 € 2018 + 8 512 128, 30 € 385 laboratoires lnnovans Ventes
    • 386. elgysConclusion• Caractère novateur d’Elgys®• 1er sur le marché• Impact sur un changement de comportement (dépistage et prescription)  Retour sur l’investissement important 386 laboratoires lnnovans Ventes
    • 387. elgys trineparib ® Stéphano ELYAS Danièle KANAAN DMOS 387laboratoires lnnovans
    • 388. elgysDMOS - HospitalitéSymposium « Cancer du sein, de l’acquis vers le progrès »les 11 et 12 avril 2011 à l’hôtel Sofitel – Paris La Défense. - 120 médecins, - 80 pharmaciens hospitaliers.Les laboratoires Innovans prennent en charge pour chaqueprofessionnel invité :-Les nuits d’hôtel des 10 et 11 avril.-Les petits déjeuners, les déjeuners, les dîners et les pauses. Les conjoints et autres accompagnants ne sont pas conviés. 388 laboratoires lnnovans DMOS
    • 389. elgysDMOS - HospitalitéQuatre autres médecins veulent venir au symposium. • 1 médecin souhaite venir le soir du 11 avril et demande la prise en charge de la nuit du 12 avril.L’hôtel est complet le soir du 12 avril.Une suite au prix de 800 € est disponible.Après négociation, le prix est réduit à 400 €.  Refus de prise en charge par les laboratoires Innovans. • 3 médecins ne peuvent venir que le soir du 11 avril.La requête des 3 médecins est acceptable, l’entreprise aura moins de frais àprendre en charge.  Nouvelle déclaration au CNOM (hors délai) 389 laboratoires lnnovans DMOS
    • 390. elgys DMOS - HospitalitéAvis défavorable CNOM Réponse de l’entreprise 390 laboratoires lnnovans DMOS
    • 391. elgysDMOS - Cadeaux• Les stands et les cadeaux : • Loi anti-cadeaux • “valeur négligeable” 30€ TTC/bénéficiaire/an• Liste positive Innovans : • stylos, blocs, clés USB à caractère utile et pochettes comportant le logo Innovans sont remis lors de congrès scientifiques • Les stands ne sont pas extravagants et ne manquent pas de sérieux 391 laboratoires lnnovans DMOS
    • 392. elgysDMOS - Cadeaux• Exemple de la force de proposition du DAP : • Projet initial : Clés USB de capacité 20GO • Au nom du produit Elgys® • Contenant un programme : • de 5GO • sur une étude non publiée sur l’utilisation du Trinéparib dans le cancer de l’ovaire : • Projet final : • Clés USB au nom des laboratoires Innovans • Contenant un programme couvrant la totalité de la capacité de la clé, sur la mutation des gènes BCRA1/2 392 laboratoires lnnovans DMOS
    • 393. Sujet d’actualité : elgysLe rapport Even-Debré• Les engagements éthiques des laboratoires Innovans : • Patients • Innovation • Qualité de la visite médicale • Marketing non trompeur et non excessif • Attachement aux indications AMM • Liens d’intérêts respectés avec professionnels de santé et experts • Génériques : pas de dénigrement 393 laboratoires lnnovans DMOS
    • 394. Sujet d’actualité : elgysLe rapport Even-Debré• Rôle transversal du DAP : • Conformité • VM • Liens d’intérêts • Respect du dossier d’AMM 394 laboratoires lnnovans Nom de Pôle
    • 395. elgys trineparib ® Sonia BENCHETTO Samy SERIDI COMMUNICATION & PUBLICITÉ 395laboratoires lnnovans
    • 396. elgysImage Laboratoires Nom du laboratoire Slogan • « Inno »  Innovation Avec les laboratoires Innovans la • « Vans »  Avancer santé avance Logo •Fléche  Mouvement •Etoile  Innovation •Cercle Bleu  Internationnal 396 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 397. elgysPublicités Institutionnelles 397 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 398. Communication auprès des elgysprofessionnels de santéUn grand stand Ecrans plats tactiles ConvivialInnovant et attractif AnimationsA l’image de l’entreprise 398 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 399. elgysAutres communications 399 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 400. elgys Image du Produit• Nom – « El »  Population féminine – « Gy »  Sphère gynécologique – « S »  Sonorité• Logo – Quatre parties : Fleur • Trois pétales  Trithérapie • Centre  Synergie – Couleurs : • Rose  Féminité, Optimisme • Orange  Energie • Bleu  Santé, Sérénité 400 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 401. elgys trineparib ® Elise PAUTRAT ETIQUETTE ET CODIFICATIONS 401laboratoires lnnovans
    • 402. elgysEtiquette et codification• Nouvelle codification: marquage Data Matrix intégrant code CIP 13, le numéro de lot et la date de péremption.• Numéro de lot et date de péremption lisibles en clair par le patient sur le conditionnement extérieur. 402 laboratoires lnnovans Etiquette et Codification
    • 403. elgysPackaging 403 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 404. elgys trineparib ® Sami HIMEUR APPROBATION DU CONDITIONNEMENT 404laboratoires lnnovans
    • 405. Circuit d’approbation elgysdu conditionnement BU Département Affaires Réglementaires et Département Pharmaceutiques Marketing Référence et Validation Impression 405 Archivage et diffusion laboratoires lnnovans Contrôle Conditionnement
    • 406. Enregistrement du elgysconditionnement en vigueurAttribution d’une référence par le DAPFormat référence: Référence produit.YYYY.XX• Référence du produit• YYYY: année de la demande• XX: version en vigueur  ELG.2011.01 406 laboratoires lnnovans Contrôle Conditionnement
    • 407. Mentions Approbation Fabricant /Exploitant Numéro AMM Nom de la Spécialité DCI Dosage Forme Galénique Contenance ou Nombre de prises Numéro de lot de fabrication Date de Péremption Composition quantitative et qualitative Code Barre (CIP) Cadre Rouge pour les substances vénéneuse Précautions de Conservation Data Matrix RETOUR Mentions en BrailleNon Validé BU Création
    • 408. Mentions Approbation Fabricant /Exploitant Numéro AMM Nom de la Spécialité DCI Dosage ELG Els700.1 Forme Galénique .2011.01 Contenance ou Nombre de prises Numéro de lot de fabrication Date de Péremption Composition quantitative et qualitative Code Barre (CIP) Cadre Rouge pour les substances vénéneuse Précautions de Conservation Data Matrix IMPRESSION Mentions en BrailleRéférence et validation Archivage et diffusion
    • 409. elgysCommunication Produit 1/2 409 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 410. elgysCommunication Produit 2/2 410 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 411. elgysCommunication Grand Public 1/2 411 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 412. elgysCommunication Grand Public 2/2 412 laboratoires lnnovans Communication & Publicité
    • 413. elgys trineparib ® Laura ROCUET Emmanuel THIBEAUD CONTRÔLE DES DOCUMENTS PROMOTIONNELS 413laboratoires lnnovans
    • 414. Circuit de relecture des elgysdocuments promotionnels Création ValidationRetro planning Business Unit Département médicale et référence Marketing médical scientifiquet0 = 12/01/2011 Département Affaires Pharmaceutiques Contrôle pub C. TRAN (PR) – B.A.T tB.A.T = 22/03/2011 Imprimeur C. TRAN (PR) – B.A.D tB.A.D = 29/03/2011 tdépôt = 02/04/2011 414 Dépôt AFSSAPS Archivage et diffusion laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 415. Enregistrement des elgysdocuments promotionnelsRéférence ELG.01.2011 Année Numéro du documentréférence du produit ou du domainePochette de relecture:• Fiche de suivi• Version du document à relire• Versions précédentes par ordre chronologique• Bibliographie• Mentions légales + avis Commission de Transparence 415 laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 416. Contrôle des elgysdocuments promotionnels La 1ère version:  Un document promotionnel  Pourquoi ce document a- t-il été refusé ?  Termes exclusifs  Une information incomplète 416 laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 417. Contrôle des elgysdocuments promotionnels La version finale:  Un document promotionnel  Mentions obligatoires  Pas de termes inappropriés  Un visuel amélioré  Un slogan clair 417 laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 418. Contrôle des elgysdocuments promotionnels 418 laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 419. Contrôle des elgysdocuments promotionnels 419 laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 420. Contrôle des elgysdocuments promotionnels  Critères de refus:  Elgys® est cité  Pas de caractère scientifique, technique ou financier  Laisse suggérer une promotion 420 laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 421. Contrôle des elgysdocuments promotionnels Rôle du DAP:  Refus du document en l’état  Le DAP doit être une force de proposition  Changement de statut du document:  Institutionnel promotionnel  Ajout des mentions indispensables 421 laboratoires lnnovans Contrôle Publicité
    • 422. elgys trineparib ® Guillaume MINNAERT FINANCE 422laboratoires lnnovans
    • 423. Répartition de elgysl’enveloppe de R&D 423 laboratoires lnnovans Finance
    • 424. Répartition des elgysdifférentes études cliniques Budget: 6 100 000 € 424 laboratoires lnnovans Finance
    • 425. elgysInvestissement marketing Budget: 3 000 000 € 425 laboratoires lnnovans Finance
    • 426. Les différents coûts elgys par compriméPrix unitaire: 104,47 € TTCPrix d’une boîte: 2 925,13 €Marge par boîte: 1 813,60 € 426 laboratoires lnnovans Finance
    • 427. elgysBusiness plan (en K€) 427 laboratoires lnnovans Finance
    • 428. elgysRetour sur investissement (K€) Profits atteints en 2013 428 laboratoires lnnovans Finance
    • 429. elgysConclusion MERCI A TOUS 429 laboratoires lnnovans Conclusion
    • 430. elgysPour finir … Elle était pas mal cette étude de cas ?! Et puis belle cohésion de groupe ! 430 laboratoires lnnovans Pour finir