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Metabolismo tumori s special 2014
 

Metabolismo tumori s special 2014

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    Metabolismo tumori s special 2014 Metabolismo tumori s special 2014 Presentation Transcript

    • 1. Rapida produzione di ATP e mantenimento dello status energetico 2. Incremento delle vie biosintetiche 3. Mantenimento di un appropriato status di REDOX
    • Ambiente Citosol Mitocondrio Extracellulare Glucosio + O2 G6P piruvato Acetil CoA + CO2 GLICOLISI CICLO DI KREBS ▼ ▼ 2 ATP 36 ATP Totale resa energetica: 2 molecole ATP dalla glicolisi, 36 ATP dal ciclo di Krebs Effetto Pasteur : glicolisi e successiva fosforilazione ossidativa sono regolate positivamente dalla disponibilità di O2. Carenza di O2 inibisce il ciclo di Krebs
    • GLUCONEOGENESI Alanina TG Glutamina glicerolo (muscolo) (adiposo) AerobiosiAerobiosiAerobiosiAerobiosi Glucosio G6P Piruvato Acetil CoA Ciclo Krebs AnaerobiosiAnaerobiosiAnaerobiosiAnaerobiosi ↓ 2 ATP CO2 + 36 ATP ac.lattico (fegato) Glucosio
    • “The prime cause of cancer is the replacement of the respiration of oxygen ... in normal body cells by fermentation of sugar” Otto Warburg 1956
    • GLUCONEOGENESI – mobilizzazione precursori glucosio Alanina TG Glutamina glicerolo (muscolo) (adiposo) Glucosio G6P Piruvato ac.lattico Acetil-CoA Krebs anabolico
    • - Netto abbassamento della resa energetica: 2 ATP della sola glicolisi contro 36/38 ATP del normale metabolismo glicolitico seguito dal ciclo di Krebs - Produzione di lattato e condizione di acidosi cellulare - Aumento della richiesta di precursori del glucosio dai tessuti periferici per gluconeogenesi con depauperamento riserve tissutali - Aumento dell’utilizzazione di glucosio per pareggiare la richiesta energetica - Innesco di un ciclo chiuso dissipatore di energia
    • • Difetto mitocondriale ???? • Produzione di ATP simile, a lungo termine, se… • Meccanismo di adattamento all’ ipossia iniziale al pH acido • 5% del piruvato nel ciclo del TCA MA inviato nelle vie biosintetiche (lipidi, colesterolo)
    • • Mutazioni in alcuni casi al DNA mitocondriale • Mitocondri più piccoli (causa o conseguenza ??) • Aumento del potenziale di membrana • HK2 legato a VDAC • blocco uscita cit c • Inibizione apoptosi
    • • PI3K attivazione da segnali di crescita cellulare e sopravvivenza • Modulazione di effetti metabolici Attivazione di TRK
    • PFK2 HK2 GLICOLISI SINTESI PROTEICA E LIPIDICA - BIOGENESI RIBOSOMI- mRNA trascrizione HIF1
    • http://www.qiagen.com/products/genes%20and%20pat hways/pathway%20details/?pwid=23
    • • HIF1 Incrementa la via glicolitica e blocca l’utilizzo del piruvato nel TCA • MYC Incrementa la biogenesi dei mitocondri e la via della glutammina Nature Reviews Cancer 8, 51-56 (January 2008) |doi:10.1038/nrc2274 The interplay between MYC and HIF in cancer Chi V. Dang1, Jung-whan Kim1,2, Ping Gao1 & Jason Yustein1 A PDK1, 3-phosphoinositide- dependent protein kinase-1; PIP3
    • Moreover, many canonical cancer- associated signaling pathways induce metabolic reprogramming. Target genes activated by HIF decrease the dependence of the cell on oxygen, whereas Ras, Myc, and Akt can also upregulate glucose consumption and glycolysis. Loss of p53 may also recapitulate the features of the Warburg effect, that is, the uncoupling of glycolysis from oxygen levels.
    • • Effetto opposto di AKT1 • Attivata quando il rapporto AMP/ATP è alto • In diversi tumori si è trovato una soppressione di questa via http://www.cellsignal.com/reference/pathway/AMPK.html Shackelford DB, Shaw RJ. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression Nat Rev Cancer. 2009.
    • Post-translational modification of p53 in tumorigenesis Ann M. Bode & Zigang Dong Nature Reviews Cancer 4, 793-805 (October 2004) La perdita di p53 potrebbe essere il fattore trainante principale dell’ acquisizione del fenotipo glicolitico da parte della cellula tumorale --p53 è modulata dai ROS-- TIGAR (TP53-inducible glycolysis and apoptosis regulator) blocca la glicolisi , riparazione DNA
    • Condizione ipossica Acidosi lattica Attivazione oncogene H-RAS ↓ attivazione HIF1a ↓ aumento trascrizionale di recettori GLUT 1/3 enzimi esochinasi2, aldolasi, fosfofruttochinasi - Attivazione oncogene c-myc ↓ aumento trascrizionale lattico deidrogenasi LDH
    • • PKM2 la bassa attività spinge gli intermedi della glicolisi verso altre vie soprattutto NADPH sintesi . • La cellula tumorale che l’esprime ha vantaggio sulle altre ROS sensibile
    • Ricordate la citrato liasi? cytosol
    • La citrato liasi fornisce carboni, di origine glucidica, alla sintesi dei trigliceridi.
    • Sintesi degli acidi grassi nelle cellule tumorali Hatzivassiliou et al. (2005) Cancer Cell 8, 1-11
    • citrate AcylCoA fatty acids citrate lyase cholesterol statins POSSIBILI FARMACI ANTITUMORALI ????
    • Nature Reviews Cancer 10, 301-309 ,2010 | doi:10.1038/nrc2819 OPINION: MYC as a regulator of ribosome biogenesis and protein synthesis Jan van Riggelen1, Alper Yetil1 & Dean W. Felsher
    • c-Myc regulates glucose and glutamine metabolism. Myc regulates entry into S phase by stimulating glucose and glutamine metabolism and mitochondrial biogenesis. Myc is known to regulate miRNAs and stimulate cell proliferation, transcriptionally represses miR-23a and miR-23b, resulting in greater expression of their target protein, mitochondrial glutaminase (GLS). This leads to up-regulation of glutamine catabolism. GLS converts glutamine to glutamate that is further catabolized through the TCA cycle for the production of ATP or serves as substrate for glutathione synthesis. Myc might directly turn on the GLS gene.
    • Kartik N. Rajagopalan and Ralph J. DeBerardinis Role of Glutamine in Cancer: Therapeutic and Imaging Implications J Nucl Med 2011; 52:1005–1008 DOI: 10.2967/jnumed.110.084244
    • Hypoxia Ras
    • ARGININA ARGININ CITRATO SINTETASI -ASS-
    • • De-repressione genica determina sintesi di proteine “fuori luogo – fuori tempo” • Proteine onco-fetali “ fuori tempo”(marcatori tumorali o antigeni- tumore associati) CEA-ag carcino embrionale alfa-fetoproteina • Ormoni proteici “fuori luogo” (sindromi paraneoplastiche) • Sintesi di isoenzimi con funzionalità modificata (metabolismo ossidativo alterato) • Tumore “trappola d’azoto” con sottrazione di proteine per accrescimento massa neoplastica • Aumento sintesi proteine costitutive (aumento poliribosomi) • Diminuzione sintesi proteine secretorie (diminuzione RER) • Mobilizzazione proteine dalla massa muscolare per gluconeogenesi
    • • Ciclo dell’urea bloccato • Aumento della sintesi di poliammine e consumo di SAM
    • • STRATEGIE • Piruvato Kinasi M2 • IDH1, IDH2 invece che IDH3 (NAD dep) • ME1 • Aumenta la produzione per il controllo dello status di REDOX • Diminuzione aKG citosol 2-hydroxylglutarato, 2-HG NADPH NADP
    • http://www.qiagen.com/products/genes%20and %20pathways/pathway%20details/?pwid=301
    • Cachessia Perdita di peso, anoressia, perdita massa muscolare • Dissipazione energia da eccesso di metabolismo glicolitico anaerobico • Perdita materiale proteico per gluconeogenesi e per “trappola d’azoto” • Perdita grassi (glicerolo) di deposito per gluconeogenesi • Produzione di citochine tossiche da parte del tumore (TNFa) Febbre La crescita tumorale induce diversi effetti locali e sistemici tra cui una reazione flogistica Le cellule della risposta infiammatoria producono le citochine IL-1 e IL-6 che mediano la reazione febbrile
    • Stato morboso caratterizzato da manifestazioni di astenia generale, grave deperimento organico, debolezza fisica e psichica (anoressia mentale). Si possono differenziare due tipi di cachessia: • Esogena • Endogena
    • • Digiuno per: anoressia, astenia, alterazioni dell’apparato digerente • Alterazioni del metabolismo: energetico, glucidico, lipidico, proteico, idroelettrolitico, vitaminico • Malassorbimento: tumori dell’apparato digerente, tumori non gastroenterici, iatrogeno • Maldigestione • Patologia d’organo
    • • TNF-α • IL-1 • IL-6 • IFN-γ • LMF (Fattore mobilizzante i lipidi) • PMF (Fattore mobilizzante le proteine) • PIF (Fattore inducente la proteolisi)
    • • Riducono l’appetito • Stimolano il metabolismo basale • Stimolano l’uptake di glucosio • Stimolano la mobilizzazione di grassi e di proteine dai depositi • Riducono l’attività della lipasi lipoproteica adipocitaria • Facilitano il rilascio di aminoacidi dal muscolo • Stimolano l’attività di trasporto intraepatico di aminoacidi
    • • Ridotta tolleranza al glucosio • Aumentata glicemia a digiuno • Aumentata produzione di glucosio a livello epatico • Ridotta capacità dei tessuti periferici ad utilizzare glucosio • Ridotta risposta all’insulina
    • • Deplezione lipidica sproporzionata rispetto alla perdita proteica • Diminuzione dei grassi totali dell’organismo • Aumento della lipolisi • Diminuzione della lipogenesi • Iperlipidemia • Aumento del turnover degli acidi grassi liberi e del glicerolo • Diminuzione della concentrazione sierica della lipasi lipoproteica
    • • Aumentato catabolismo proteico muscolare • Ridotta sintesi proteica muscolare • Aumentata sintesi proteica epatica • Riduzione aminoacidi plasmatici totali • Aumento turnover proteico totale
    • Alterazioni elettrolitiche non specifiche sono presenti in caso di: • Vomito • Fistole enteriche • Sindromi da alterata secrezione di ADH • Sindromi da alterata secrezione di ACTH • Massiva necrosi tumorale
    • Rebecca Skloot •Chi opera in campo biomedico conosce bene la sigla HeLa, che denota una linea cellulare di vitale importanza nelle ricerche sul cancro e su molte altre malattie: cellule speciali, tanto resistenti da essere praticamente immortali, vendute e comprate da decenni nei laboratori di tutto il mondo. Ma quelle quattro lettere racchiudono anche una storia perturbante... •La vita immortale di Henrietta Lacks” di Rebecca Skloot, uscito in Italia in agosto 2011 edito da Adelphi, è un’indagine giornalistica e un viaggio interculturale a partire dagli anni della segregazione razziale negli Stati Uniti d’America fino ai giorni nostri.
    • • Fino a pochi anni fa nessuno conosceva la sua storia. I suoi stessi familiari erano all'oscuro di quanto le cellule HeLa fossero utilizzate e studiate nei laboratori di tutto il mondo. Per anni i figli, in seguito alla morte di Henrietta, sono stati sottoposti a controlli e prelievi ospedalieri. I medici, sfruttando lo scarso livello di istruzione della famiglia Lacks, dicevano loro di voler controllare se avessero ereditato la malattia della madre, in verità cercavano di capire se possedessero anch'essi quelle cellule speciali. • La curiosità dell'autrice verso tale insolita vicenda nasce tra i banchi del liceo, quando il professore di scienze, raccontando alla classe della scoperta delle cellule HeLa, menziona il nome di Henrietta, ma non sa aggiungere altro.
    • • http://henriettalacksfoundation.org/ • Welcome to the web page for The Henrietta Lacks Foundation, a non-profit organization founded by Rebecca Skloot, author of The Immortal Life of Henrietta Lacks, who is donating a portion of her book’s proceeds to the Foundation. Henrietta was a poor black tobacco farmer whose cancer cells, taken without her knowledge, became one of the most important tools in medicine, with damaging consequences for her family who today can’t afford access to the health care advances their mother’s cells helped make possible. The Foundation strives to provide financial assistance to needy individuals who have made important contributions to scientific research without personally benefitting from those contributions, particularly those used in research without their knowledge or consent. The Foundation gives those who have benefited from those contributions — including scientists, universities, corporations, and the general public — a way to show their appreciation to such research subjects and their families.
    • • http://www.moebiusonline.eu/fuorionda/Henrietta_Lacks.shtml • Intervista all’autrice • http://www.youtube.com/watch?v=wRrNjHYxP_o • Sito del libro • http://rebeccaskloot.com/the-immortal-life/ • http://cultura.biografieonline.it/le-cellule-sono-immortali/ • http://www.corriere.it/cultura/libri/11_settembre_06/rebecca -skloot-la-vita-immortale-di-henrietta-lacks_164bb142-d7af- 11e0-af53-ed2d7e3d9e5d.shtml
    • Siddhartha Mukherjee Traduzione Roberto Serrai Premio Pulitzer per la saggistica nel 2011 L' imperatore del male. Una biografia del cancro The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer Autore: Mukherjee Siddhartha Traduzione: Serrai R. Editore: Neri Pozza, 2011
    • • “Le cellule tumorali sono versioni più perfette di noi stessi. Questa affermazione arriva a pagina 26 di un volume di oltre 700, ma invece di togliere al lettore ogni speranza, e quindi qualsiasi voglia di proseguire nell’impegnativa lettura, ne stimola l’interesse e la curiosità. L’imperatore del male (Neri Pozza), il libro di Siddhartha Mukherjee, oncologo americano, indiano di nascita, che si è aggiudicato il premio Pulitzer per la saggistica nel 2011, ci accompagna nella scoperta di una malattia che, come suggerisce il titolo originale del libro, è l’imperatore di tutti i malanni. • Una malattia antica di millenni che la scienza medica da lunghissimo tempo si è impegnata a sconfiggere prima ancora di conoscerla davvero. Seguire le tappe del suo dis-velamento è un percorso affascinante che insegna molte cose non solo sul cancro ma anche su come la scienza l’abbia affrontato, con errori madornali, tentativi fatti alla cieca, incredibili colpi di fortuna, speranze deluse e apparenti contraddizioni.”
    • • http://en.wikipedia.org/wiki/Siddhartha_Mukherjee • http://www.youtube.com/watch?v=vLH7e724TjA • http://www.youtube.com/watch?v=etVqcO-eBrM • http://blog.panorama.it/hitechescienza/2011/10/07/la- biografia-del-cancro-merita-il-premio-pulitzer/ • http://www.scienzainrete.it/contenuto/articolo/l-imperatore- del-male-biografia-del-cancro