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Farmacogenetica Haroldo Villarroel
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Farmacogenetica Haroldo Villarroel

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  • 1. FARMACOGENETICA
  • 2. DEFINICION
    • “ Estudio de las variaciones genéticamente determinadas en relación con la respuesta a los fármacos”
    • “ Estudio de la forma en que las personas responden a las medicinas según su herencia genética ”
  • 3. HISTORIA
    • GARROD (1909)
    • MOLTULSKY (1957)
    • VOGEL (1959)
    • KALOW (1962)
    • VESSSEL (1973)
    • INTOLERANCIA O IDIOSINCRASIA
    • GENETICA
    • MONOGENICO Y POLIGENICO
    • POLIMORFISMOS COMUNES Y RAROS
  • 4. Hipersensibilidad a la warfarina Idiosincrasia adversa Hipersensibilidad a sulfonamidas, compuestos aromáticos, sulfhidrilos Toxicidad farmacológica Variantes de hemoglobinas Algunos tipos de cáncer Porfirias hepáticas Leucemias Polimorfismo raro Polimorfismo común
  • 5. Observación Clínica
    • Pacientes con alta o baja [c] drogas en plasma u orina
    • Variaciones heredadas
    • Descubren enzimas metabolizadoras de drogas
    • Genes que la codifican
    • Variaciones en secuencias de genes
    • Asociadas respuestas interindividuales
    • Producen disminución y/o pérdida efecto terapéutico o exacerbar respuesta clínica
  • 6. POLIMORFISMO GENETICO
    • CARACTERISTICA MONOGENICA O MENDELIANA QUE SE EXPRESA EN LA POBLACION EN AL MENOS 2 FENOTIPOS (METABOLIZADORES RAPIDOS O LENTO) Y DONDE NINGUNO DE ELLOS OCURRE CON UNA FRECUENCIA MENOR DEL 1 – 2%
    • IDENTIFICACION DISTRIBUCIÓN BIMODAL
  • 7. IMPACTO CLINICO POLIMORFISMOS
    • FUNCIONES ORGANICAS
    • FACTORES DE RIESGO (CANCER)
    • MECANISMOS DE DEFENSA (MALARIA)
  • 8. Descubrimiento inicial
    • Tuberculosis tratado INH (isoniazida)
    • Polimorfismo genético
    • MR, intermedia, ML ( Neuropatías periféricas)
    • Diferentes en razas
    • Enzima NAT2 (hígado, corazón)
    • Cáncer de vejiga
    • Fenotipificación (sustratos sondas)
  • 9. ENZIMA CITOCROMO P450
    • Superfamilia enzimas microsomales hígado
    • Citocromo P450 2D6(CYP2D6); clonado
    • Metabolizadora de drogas
    • Enfermedades: siquiatras, neurológicas, cardiovasculares
    • 75 alelos
    • Metabolizador pobre o ultrarápido
  • 10. REACCION METABOLICA DE LOS FARMACOS
    • REACCIONES FASE I : Oxidación, reducción o hidrólisis incluyen oxidasas, reductasas, hidrolasas
    • REACCIONES FASE II: Enzimas transferasas, grupos transferidos: sulfatos, glutatión, aa, metilos
  • 11. FACTORES EN TRATAMIENTO DE MEDICAMENTOS
    • EDAD
    • SEXO
    • ESTADO NUTRICIONAL
    • SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD
    • DOSIS
    • POLIMORFISMO GENETICO
  • 12. Causas mas importantes de muerte tienen un componente genético
    • 1. Enfermedades cardiacas
    • 2. Cancer
    • 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales
    • 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
    • 5. Accidentes
    • 6. Gripe y neumonias
    • 7. Diabetes
    • 8. Suicidio
    • 9. Enfermedades renales
    • 10. Enfermedades hepáticas
  • 13. Proyecto Genoma
    • 1993 – 2003
    • secuenciacion de todo el genoma
    • carrera de Celera contra NIH
    • Los retos:
    • registrar los genes
      • Descubrir su función
      • Analizar las interacciones
      • Estudiar las relaciones
  • 14. Proyecto Genoma Humano
    • Fenótipo: el alvo de la medicina
    • Genoma X fenótipo
    • Norma de reacción
    • “ ningun gen es una isla”, la acción de cada gen es influenciada por todos los otros
    • Entendimiento detallado de los mecanismos de instalación y progresión de las enfermedades
    • Variaciones genomicas en la respuesta a los agentes infecciosos, componentes de la dieta y medicamentos.
  • 15. TECNICAS DETERMINACION VARIABILIDAD
    • RFLP
    • PCR
    • SNP
    • Biochips
    • HPLC
  • 16. Hind III T T C G A A – 5’ 3’ – A A G C T T FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN POLIMÓRFICOS (RFLP’s, Restriction Fragment Length Polymorphism) “ LOCUS POLIMÓRFICO” SONDA INDIVIDUO 1 H H H 4 kb 2 kb 4 kb + 2 kb Hind III INDIVIDUO 2 4 kb 2 kb H H falta ! Hind III 6 kb 6 kb Electroforesis en agarosa 2 kb 4 kb
  • 17. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR )
    • POLIMERIZACIÓN
    Tag Polimerasa (72°C)
    • POLIMERIZACIÓN
    • Se producen los fragmentos deseados
    Tag Polimerasa “ SE UTILIZA UN TERMOCICLADOR”
    • SECUENCIA ORIGINAL DE ADN A AMPLIFICAR
    3’ 5’
    • SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’
    ´Primers’ escogidos o creados
    • SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’
    Nuevos ´Primers’
  • 18. CHIPS DE DNA
  • 19. FUNCIONAMIENTO DE LA MATRIZ
  • 20. RESULTADOS
  • 21. PLANTILLA DE ADN Tratamientos individuales
  • 22. PGH: Farmacogenética
    • Diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos.
    • Enfasis en la identificación de polimorfismos en un único gene.
    • Efecto farmacológico es resultante de la interacción de varios genes que actuan codificando proteínas envueltas en el metabolismo, transporte, distribución y acción del fármaco
    • Farmacogenómica
  • 23. PGH: Farmacogenética
    • Mas de cinco mil genes pueden ser importantes en la determinación de las enfermedades
    • Información del genoma humano  descubrimiento y desarrollo de drogas
    • Mejor comprensión de las causas de las enfermedades  nuevas drogas  necesidades de cada paciente
    • Cambios deben llevar a medicamentos com menos efectos colaterales y costo menor
  • 24. Farmacogenética y Farmacogenómica
    • Farmacogenética
      • Variaciones individuales en el metabolismo y distribución de un medicamento controlado por los genes
    • Farmacogenómica
      • Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento
      • “ El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”
  • 25. Ventajas de la Farmacogenómica
    • Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo
    • Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos
    • Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades
  • 26. Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada”
    • Generara mas medicamentos y genotipos huerfanos
      • Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes
      • Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar.
      • Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados
    • Intimidad genética
      • Estratificacion de las poblaciones por su genotipo
      • Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos
  • 27. TC ACC ATG CGT TTT AGA ACA GGT ACG GATCA AAA GTA CCT A El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas' Genomica estructural Genomica Funcional (transcript omica ) Genomica Funcional (Prote omica ) Funcion omica Morfon omica mas ??? gli comica ? metabol omica lipid omica
  • 28. Contribución genómica/proteómica estudio de la artritis reumatoide GENOMA TRANSCRIPT. PROTEOMA FUNCIÓN GENOMICA FUNCIONAL GENOMICA ESTRUCTURAL APLICACIÓN CLINICA DESARROLLO DE MEDICAMENTOS FARMACOGENOMICA
  • 29. Cambio de paradigmas
  • 30. Perspectivas de la medicina genómica
  • 31. DESAFIOS DE LA FARMACOGENETICA
    • Identificar las causas variación individual en respuesta a sustancias endógenas
    • Búsqueda de estrategias para identificar pacientes con riesgo sufrir fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos
  • 32. Módelo de medicina individualizada El paciente visita al medico Información individual Analisis en tiempo real Mejor diagnostico y tratamiento Transcriptoma Metaboloma Proteoma Genoma Historia clinica Kit del experto
  • 33.