FORMAS FARMACEUTICAS Y VIAS DE ADMINISTRACION Dr.(c) Christian Tapia Araya Farmacología

Una forma farmacéutica (f.f.) es el sistema por el cual un producto se presenta para facilitar su administración. El medicamento está compuesto por un principio activo (p.a.), responsable de la acción terapéutica y los excipientes. Escuchar Explicacion de Profesor

Forma Farmacéutica Sólidas: Escuchar Explicacion Grageas Tabletas Parches Cápsulas Comprimidos Polvos Ovulos Supositorios

Forma Farmacéutica Líquidas: Inyectables Soluciones Jarabes Suspensiones Aerosoles

Forma Farmacéutica Semisólidas: Cremas Pastas Ungüentos Cápsulas Liposomas

Medicamentos de Liberación controlada

F.F. de Liberación Controlada VENTAJAS : El efecto clínico del medicamento se mantiene por un período más largo. Evitando olvidos y manteniendo el nivel terapéutico de ciertos fármacos incluso en la noche. Reducción del número de dosis, ya que la administración se hace a intervalos más largos. Se evitan fluctuaciones de los niveles plasmáticos, obteniéndose un mejor efecto y disminuyendo los efectos secundarios. Se emplea cantidad menor del fármaco. De acción sostenida F.F. que entregan 1ero. la cantidad de medicamento necesaria para alcanzar la respuesta farmacológica deseada en forma rápida, y luego, en cantidad adecuada para que la velocidad de absorción sea igual a la de eliminación durante un periodo prolongado. De acción prolongada Formulaciones en que el medicamento se entrega inicialmente en la cantidad suficiente para la acción o en exceso no dañino, luego se libera en forma lenta a una velocidad no siempre igual a la de eliminación De acción repetida F.F. Que inicialmente proporcionan una dosis simple de medicamento y, a un tiempo posterior, otra dosis similar.

VENTAJAS :

El efecto clínico del medicamento se mantiene por un período más largo. Evitando olvidos y manteniendo el nivel terapéutico de ciertos fármacos incluso en la noche.

Reducción del número de dosis, ya que la administración se hace a intervalos más largos.

Se evitan fluctuaciones de los niveles plasmáticos, obteniéndose un mejor efecto y disminuyendo los efectos secundarios.

Se emplea cantidad menor del fármaco.

V í as de administraci ón de Fármacos Vía tópica Piel Mucosa Ocular Mucosa Nasal Oído Mucosa Oral Rectal y Vaginal Pulmón Vía sistémica Intamuscular Subcutánea Intravenosa Intrarterial Intraperitoneal Oral

Vía tópica

Piel

Mucosa Ocular

Mucosa Nasal

Oído

Mucosa Oral

Rectal y Vaginal

Pulmón

Vía sistémica

Intamuscular

Subcutánea

Intravenosa

Intrarterial

Intraperitoneal

Oral

ABSORCION DE FARMACOS Dr.(c) Christian Tapia Araya Farmacología

CONCENTRACION O DOSIS La dosis determina, inicialmente, el gradiente de concentración necesario para que se produzca la absorción, ya que la concentración es máxima en el sitio donde se administra el fármaco. Posteriormente la distribución crea el gradiente necesario para que se mantenga la absorción del fármaco.

MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCION DE DROGAS 1. Difusión pasiva de drogas solubles en agua . 2. Difusión pasiva de drogas solubles en lípidos . 3. Transporte a ctiv o 4. Pino ci tosis/ f agoc i tosis 5. D ifusi ó n f acilitad a 6. F iltra c i ó n Pasiv a 7. Adsor ción de dr o g a s hacia el contenido celular 8. Paso de drogas a través de “ gap junctions ”

La velocidad de desintegración y la velocidad de disolución del fármaco en los fluidos corporales constituyen limitantes a su adecuada absorción.

Propiedades químicas y variables fisiológicas importantes que influyen sobre la absorción farmacológica Fisiología Motilidad gástrica pH lugar de absorción Area superficie absorbente Flujo sanguíneo Eliminación presistémica Administración con o sin alimento Químicas Naturaleza química P.M. Solubilidad Coeficiente de partición

Fisiología Motilidad gástrica

pH lugar de absorción

Area superficie absorbente

Flujo sanguíneo

Eliminación presistémica

Administración con o sin alimento

Químicas Naturaleza química

P.M.

Solubilidad

Coeficiente de partición

DISTRIBUCION DE FARMACOS Dr.(c) Christian Tapia Araya Farmacología

Dosis de Fármaco Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Absorción

D 2 O Alcohol Sulfanilamida antipirina Manitol Inulina (sacarosa) Colorantes (azul de evans) AGUA CORPORAL lentamente accesible ej. hueso, tendón, cartílago AGUA CORPORAL fácilmente accesible 60% EXTRACELULAR 16 - 20 % INTRACELULAR 40 - 44 % INTRAVASCULAR Plasma 4 % INTERSTICIAL 12- 16 % 6 % Membrana Lipídica Endotelio Capilar 42 L 14 L 28 L 3 L 9L

Compartimentos Ka F X(g) Ct=Cp Ke Eliminación Un compartimento Dos o más compartimentos F Fármaco y/o metabolito C1 C2 Ke K 12 K 21 Central Periférico

Curva de niveles plasmáticos de un fármaco hipotético, tras un bolus intravenoso

VOLUMEN DE DISTRIBUCION V D = Dosis C P Si el organismo fuera 1 compartimento el V D reflejaría el volumen real del organismo Se considera un volumen aparente, porque es el volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada del fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. El Vd relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo (Q) con la concentración plasmática del mismo (C), después de finalizada la fase de distribución

lnC t = – K el .t + lnC o Cuando t = 0, C = C 0 la distribución es completa y la eliminación no ha comenzado. Este valor y la dosis sirven para calcular el V d . V d = Dosis/C 0 y = ax + c

Plasma Liq. Intersticial Agua Total

Q = Vd x C El V D depende de: - Volumen real en que se distribuirá el fármaco - La unión del fármaco a proteínas plasmáticas - Unión a los tejidos

A B C D E Plasma Tejidos D = V D C P D = V D C P D = V D C P D = V D C P D = V D C P

Complejo Fármaco-proteína Fármaco libre Proteína + Sitio de ACCIÓN ej. pared capilar membrana celular sitio intracelular Sitio de ELIMINACIÓN ej. Filtración glomerular secreción renal tubular biotransformación hepática secreción biliar k 1 k 2

Sitio de

ACCIÓN

ej.

pared capilar

membrana celular

sitio intracelular

Sitio de

ELIMINACIÓN

ej.

Filtración glomerular

secreción renal tubular

biotransformación

hepática

secreción biliar

PROTEINAS PLASMATICAS 4g/100ml (ácidos débiles Fármacos neutros) e.g. fenilbutazona indometacina 40 - 100mg/100ml (bases débiles) e.g. imipramina propanalol Muy poco e.g. prednisolona  - 1- glyco- proteina Globulina Albúmina

Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2.- Desplazamiento competitivo a.- entre drogas b.- por substancias endógenas ( bilirrubina, ác. Grasos ) Efecto farmacológico de la droga desplazada 3.- En hipoalbuminemias ( falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

DISTRIBUCION EN TEJIDOS 1.- Distribución regional Paso de los fármacos a través de los capilares es por gradiente de concentración Factores: a) Características del fármaco : Tamaño Liposolubilidad Grado de ionización b) Unión a proteínas plasmáticas c) Flujo sanguíneo del órgano d) Luz capilar e) Grado de turgencia f) Características del endotelio vascular

Sistema Nervioso Central (S.N.C.) Ojo Circulación Fetal Secreciones exógenas: Lágrimas Saliva Leche Líquido Prostático Distribución a áreas especiales

Sistema Nervioso Central (S.N.C.)

Ojo

Circulación Fetal

Secreciones exógenas:

Lágrimas

Saliva

Leche

Líquido Prostático

Importancia de la distribución Selección del fármaco más adecuado para el tratamiento de enfermedades localizadas en áreas especiales como el sistema nervioso central. Valoración del fármaco durante embarazo y lactancia

Importancia de la distribución

Selección del fármaco más adecuado para el tratamiento de enfermedades localizadas en áreas especiales como el sistema nervioso central.

Valoración del fármaco durante embarazo y lactancia

BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS

SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACION ACTIVACION DESACTIVACION UTILIDAD TERAPEUTICA TOXICIDAD activo inactivo inactivo tóxico prodroga Droga activa

Consequences of Drug Metabolism

XENOBIOTICO Polares Muy Polares Lipofílicos lábiles Lipofílicos estables REACCIONES DE FASE I CONVERSION METABOLICA REACCIONES DE FASE II CONJUGACIONES ACUMULACION Y SECUESTRO TISULAR (ADIPOCITOS) ELIMINACION RIÑON FILTRACION TRANSP. ACTIVO HIGADO BILIS Productos Polares Productos de Alta hidrosolubilidad

ELIMINACION

RIÑON

FILTRACION

TRANSP. ACTIVO

HIGADO

BILIS

Funcionalidad del Citocromo P450 Familias de Citocromo P450 Involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares Las que metabolizan xenobióticos Localizado en el REL del hígado Metaboliza sustratos liposolubles Es inespecífico, saturable e inducible *

Familias de Citocromo P450

Involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares

Las que metabolizan xenobióticos

Localizado en el REL del hígado

Metaboliza sustratos liposolubles

Es inespecífico, saturable e inducible *

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE FARMACOS Edad En el feto existe capacidad metabolizadora pero es aún inmadura, incluso al momento del parto En los ancianos hay disminución enzimática en el hígado y reducción del flujo hepático Sexo y factores genéticos Cambios en los estados hormonales influyen sobre la actividad de enzimas microsomales La carga genética influye en la dotación de enzimas biotransformantes Alteraciones patológicas Estrés produce aumento de la biotransformación debida a la liberación de glucocorticoides, inductores de la síntesis proteica. Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la biotransformación. Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian a menudo a biotransformación reducida del hígado. Dieta Presencia de contaminantes Influencia de la flora intestinal Tipo o hábito de dieta

Edad

En el feto existe capacidad metabolizadora pero es aún inmadura, incluso al momento del parto

En los ancianos hay disminución enzimática en el hígado y reducción del flujo hepático

Sexo y factores genéticos

Cambios en los estados hormonales influyen sobre la actividad de enzimas microsomales

La carga genética influye en la dotación de enzimas biotransformantes

Alteraciones patológicas

Estrés produce aumento de la biotransformación debida a la liberación de glucocorticoides, inductores de la síntesis proteica.

Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la biotransformación.

Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian a menudo a biotransformación reducida del hígado.

Dieta

Presencia de contaminantes

Influencia de la flora intestinal

Tipo o hábito de dieta

ELIMINACION DE FARMACOS

Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y del número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas.

Excreción v/s Eliminación No son sinónimos La excreción es parte de la eliminación. Consiste en la movilización de F o metabolitos al exterior (disminución de [F]p) . Es un proceso irreversible. La eliminación también provoca disminución de [F]p. Existe reversibilidad. El F de redistribuye.

No son sinónimos

La excreción es parte de la eliminación. Consiste en la movilización de F o metabolitos al exterior (disminución de [F]p) . Es un proceso irreversible.

La eliminación también provoca disminución de [F]p.

Existe reversibilidad. El F de redistribuye.

Excreción de fármacos En orden decreciente de importancia: Vía urinaria Vía biliar-entérica Sudor Saliva Leche Epitelio descamados

En orden decreciente de importancia:

Vía urinaria

Vía biliar-entérica

Sudor

Saliva

Leche

Epitelio descamados

Excreción Renal Procesos básicos que influyen Filtración glomerular Secreción tubular activa o reabsorción Difusión a través del túbulo renal

Procesos básicos que influyen

Filtración glomerular

Secreción tubular activa o reabsorción

Difusión a través del túbulo renal

Reabsorción tubular Se produce por difusión pasiva, cuando la reabsorción de agua en el TP invierte el gradiente de concentración. Depende del pH de la orina que condiciona el grado de ionización Concepto de Secuestro iónico. Averigüe su utilidad clínica Para ácidos Para bases

Se produce por difusión pasiva, cuando la reabsorción de agua en el TP invierte el gradiente de concentración.

Depende del pH de la orina que condiciona el grado de ionización

Concepto de Secuestro iónico. Averigüe su utilidad clínica

Depende de la liposolubilidad del fármaco. Los fármacos muy liposolubles y, por consiguiente, con gran permeabilidad en los túbulos, se excretan muy despacio. Si el fármaco es polar, y por tanto los túbulos le son impermeables, la porción filtrada del fármaco no podrá salir del túbulo y su concentración en la orina será unas cien veces mayor a su concentración plasmática.

Depende de la liposolubilidad del fármaco. Los fármacos muy liposolubles y, por consiguiente, con gran permeabilidad en los túbulos, se excretan muy despacio.

Si el fármaco es polar, y por tanto los túbulos le son impermeables, la porción filtrada del fármaco no podrá salir del túbulo y su concentración en la orina será unas cien veces mayor a su concentración plasmática.

Excreción a la leche materna Puede ser la causa de reacciones idiosincráticas y tóxicas Los F pasan a la leche por difusión pasiva El cuociente leche/plasma será mayor a mayor liposolubilidad y menor grado de ionización. También influye la unión a proteínas A partir de la ecuación de Henderson-Hasselbach, se tiene: Para ácidos Para bases pH de la leche es más ácido que el de la sangre materna. El cuociente leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos

Puede ser la causa de reacciones idiosincráticas y tóxicas

Los F pasan a la leche por difusión pasiva

El cuociente leche/plasma será mayor a mayor liposolubilidad y menor grado de ionización. También influye la unión a proteínas

A partir de la ecuación de Henderson-Hasselbach, se tiene:

Cinética y Orden de Reacción VELOCIDAD fármaco A fármaco B - dA ó + dB dt dt Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo) El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

VELOCIDAD

fármaco A fármaco B

- dA ó + dB

dt dt

Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo)

El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

CONSTANTE DE VELOCIDAD El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico. Reacciones de Orden Cero Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como: (1)

CONSTANTE DE VELOCIDAD

El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico.

Reacciones de Orden Cero

Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como:

(1)

t donde k 0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A 0 es la cantidad de fármaco a t = 0 A m = - k 0 A 0

EJEMPLO a) Grafique A vs t b) Determine k 0 12 70 10 75 8 80 6 85 4 90 2 95 0 100 Tiempo (h) Concentración A (mg/mL)

CONSTANTE DE VELOCIDAD Reacciones de Primer Orden Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como: (2) donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo -1 (ej. hr -1 )

CONSTANTE DE VELOCIDAD

Reacciones de Primer Orden

Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como:

(2)

donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo -1 (ej. hr -1 )

ln A m = - k A 0 t

a) Grafique ln A vs t b) Determine k EJEMPLO 0,44 12 1,56 1,14 10 3,13 1,83 8 6,25 2,53 6 12,5 3,22 4 25 3,91 2 50 4,60 0 100 ln A Tiempo (h) Concentración A (mg/mL)