Bases Farmacológicas del tratamiento Antiviral Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
Principios de la terapia antiviral <ul><li>Los Antivirales deben poseer un    grado de Selectividad. </li></ul><ul><li>Su...
REPLICACIÓN VIRAL <ul><li>Absorción </li></ul><ul><li>Entrada y desenvoltura </li></ul><ul><li>Síntesis de proteínas regul...
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas vira...
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Inhibidores de adhesión y penetración <ul><li>Se unen al virus o al receptor del virus. </li></ul><ul><li>Sueros hiperinmu...
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Inhibidores del denudamiento <ul><li>Amantadina y Rimantadina </li></ul><ul><li>Tratamiento y prevención de infección por ...
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Inhibidores de ácidos nucleicos <ul><li>Es grupo de antivirales de mayor uso y desarrollo.  </li></ul><ul><li>Herpes, Retr...
Mecanismo
Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Derivado cíclico de guanosina </li></ul></ul><ul><ul><l...
Kinasa Kinasas
Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Farmacocinética : Vía oral (200 mg/ 5 x día), intraveno...
Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>VALACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>L-valil ester del aciclovir </li></ul></ul><ul><ul><...
CITOMEGALOVIRUS <ul><li>GANCICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Análogo de guanosina  </li></ul></ul><ul><ul><li>Necesita tres ...
<ul><li>FOSCARNET: </li></ul><ul><ul><li>Ácido fosfonofórmico (fosfato inorgánico) </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe DNA p...
Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas vira...
Agente Vía Indicación Aciclovir Oral E.V. Primer episodio herpes simple genital  Infección genital recurrente  Infeción mu...
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Inhibidores de la síntesis de proteínas virales <ul><li>Interferones </li></ul><ul><li>Inhibe síntesis proteíca. </li></ul...
 
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Inhibidores de ensamblaje viral <ul><li>Inhibidores de proteasa, usados hoy en VIH. </li></ul><ul><li>Proteínas del virus ...
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Inhibidores de liberación <ul><li>Zanamivir y oseltamivir </li></ul><ul><li>Bloquean la neuraminidasa del Influenza A y B ...
 
Bases Farmacológicas de la terapia Antirretroviral Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
Antecedentes <ul><li>Junio 1981-->  Center For Disease Control  de los Estados Unidos  da a  conocer que  2 jóvenes  homos...
<ul><li>Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 y VIH-2) </li></ul><ul><li>Réplica intensa: 10 9  viriones diarios </l...
<ul><li>1983: </li></ul><ul><ul><li>Aislamiento del retrovirus de un paciente con SIDA  </li></ul></ul><ul><li>1987: </li>...
 
Mortalidad por el SIDA: 1996-2001 Deaths per 100 Person-Years 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 ...
 
Estructura del VIH Linfocitos T CD4
Características del retrovirus <ul><li>Largo periodo de incubación, seguido de  evolución mortal lentamente progresiva.  <...
Ciclo Biológico del VIH y lugar de acción de los Antirretrovirales
RNA Transcriptasa reversa Proteasa DNA Núcleo Inhibidores de Proteasa Inhibidores de Transcriptasa Reversa: NRTI  (nucleos...
Fármacos  Antirretrovirales <ul><li>Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (INTI) </li></ul><ul><li>Abacavir ABC...
AGENTES ANTIRETROVIRALES <ul><li>ITR: Agentes aislados para el Tto de infección por VIH </li></ul><ul><li>ZIDOVUDINA (AZT)...
ZIDOVUDINA (AZT) <ul><li>Usos clínicos:  </li></ul><ul><li>Infección VIH    Retrasa evolución en fase inicial > supervive...
 
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Bases FarmacolóGicas De Los Antivirales (PresentacióN Iv 2008)

20,363 views
20,055 views

Published on

clase del dr diaz

Published in: Sports, Automotive
0 Comments
6 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
20,363
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
4,208
Actions
Shares
0
Downloads
1,052
Comments
0
Likes
6
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Bases FarmacolóGicas De Los Antivirales (PresentacióN Iv 2008)

  1. 1. Bases Farmacológicas del tratamiento Antiviral Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  2. 2. Principios de la terapia antiviral <ul><li>Los Antivirales deben poseer un  grado de Selectividad. </li></ul><ul><li>Su evaluación farmacodinámica “in vitro” es compleja. </li></ul><ul><li>La información sobre la farmacocinética es escasa. </li></ul><ul><li>Su eficacia (y su toxicidad) están Rx con la competencia inmunológica del paciente. </li></ul><ul><li>Actividad restringida al actuar sobre un “órgano diana” específico. </li></ul><ul><li>Desarrollo de Resistencias. </li></ul><ul><li>La > solo son eficaces durante la fase de Replicación viral y no sobre los virus Latentes. </li></ul><ul><li>La utilización óptima de los antivirales precisa de la realización de un diagnóstico clínico correcto. </li></ul>
  3. 3. REPLICACIÓN VIRAL <ul><li>Absorción </li></ul><ul><li>Entrada y desenvoltura </li></ul><ul><li>Síntesis de proteínas regulatorias tempranas </li></ul><ul><li>Síntesis de DNA ó RNA </li></ul><ul><li>Síntesis de proteínas estructurales. </li></ul><ul><li>Ensamblaje. </li></ul><ul><li>Liberación viral. </li></ul>
  4. 4. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  5. 5. Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas virales Aciclovir, Foscarne y Ganciclovir RNA polimerasas virales Foscarnet, Rivavirina Transcriptasa Reversa AZT, Dianosina, Zalcitabina, Stavudina, nevrapina Aspartato Proteasa Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir Neuraminidasa Viral Zanamivir, Oseltavir
  6. 6. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  7. 7. Inhibidores de adhesión y penetración <ul><li>Se unen al virus o al receptor del virus. </li></ul><ul><li>Sueros hiperinmunes,  [ ] de Ab bloqueantes. </li></ul><ul><li>Se usan como prevención para evitar la enfermedad en caso de una exposición al virus. </li></ul><ul><li>Efectos indeseables </li></ul>
  8. 8. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  9. 9. Inhibidores del denudamiento <ul><li>Amantadina y Rimantadina </li></ul><ul><li>Tratamiento y prevención de infección por Influenza A. </li></ul><ul><li>Bloquean proteína M2, esencial en la liberación del RNA viral de la cápside </li></ul><ul><li>Dismiuye los efectos de la gripe en 1-2 días </li></ul><ul><li>Livedo reticularis, ICC, insomnio y convulsiones . </li></ul>
  10. 10. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  11. 11. Inhibidores de ácidos nucleicos <ul><li>Es grupo de antivirales de mayor uso y desarrollo. </li></ul><ul><li>Herpes, Retrovirus. </li></ul><ul><li>Cambios en la purina y pirimidina (Ribavirina). </li></ul><ul><li>Actúan competitivamente o evitando la elongación de las cadenas nacientes. </li></ul><ul><ul><li>Aciclovir, Lamivudina. </li></ul></ul>
  12. 12. Mecanismo
  13. 13. Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Derivado cíclico de guanosina </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo de acción </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe enzima DNA polimerasa viral. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Resistencias: Timidina kinasa y DNA polimerasa </li></ul></ul><ul><ul><li>Virus Herpes simple tipo 1= boca, piel, esófago, cerebro </li></ul></ul><ul><ul><li>Virus Herpes simple tipo 2 = genitales, recto, piel, meninge. </li></ul></ul><ul><ul><li>VZV. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reacciones adversas: trastornos GI, nefropatía por cristales reversible. </li></ul></ul>
  14. 14. Kinasa Kinasas
  15. 15. Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Farmacocinética : Vía oral (200 mg/ 5 x día), intravenosa - Amplia distribución (LCR) - Excreción renal. </li></ul></ul><ul><ul><li>RAM : Bien tolerado. Ardor transitorio e irritación de mucosa, náusea, diarrea, erupciones, cefalea. Intravenoso  nefrotoxicidad y SNC (suspensión). </li></ul></ul><ul><ul><li>ALTERNATIVA : Valaciclovir = Profármaco de aciclovir (metabolismo de primer paso intestinal y hepático). Ventaja = La biodisponibilidad se incrementa de 3 a 5 veces (intervalo dosis mayores). </li></ul></ul>
  16. 16. Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>VALACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>L-valil ester del aciclovir </li></ul></ul><ul><ul><li>Convertido rápidamente en aciclovir V.O. (48%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hérpes Zóster, Hérpes genital. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduce la enfermedad por CMV en órganos trasp. </li></ul></ul>
  17. 17. CITOMEGALOVIRUS <ul><li>GANCICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Análogo de guanosina </li></ul></ul><ul><ul><li>Necesita tres fosforilaciones para inhibir DNAp. </li></ul></ul><ul><ul><li>Presentación: oral, E.V., implante intraocular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Retinitis por CMV y profilaxis (oral). </li></ul></ul><ul><ul><li>Mielo supresión: neutropenia (20-40%). </li></ul></ul>
  18. 18. <ul><li>FOSCARNET: </li></ul><ul><ul><li>Ácido fosfonofórmico (fosfato inorgánico) </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe DNA polimerasa, RNA pol y VIH transcriptasa reversa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Resistencia cruzada con ganciclovir. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tratamiento para retinitis CMV (mantenimiento e inducción) </li></ul></ul>
  19. 19. Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas virales Aciclovir, Foscarne y Ganciclovir RNA polimerasas virales Foscarnet, Rivavirina Transcriptasa Reversa AZT, Dianosina, Zalcitabina, Stavudina, nevrapina Aspartato Proteasa Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir Neuraminidasa Viral Zanamivir, Oseltavir
  20. 20. Agente Vía Indicación Aciclovir Oral E.V. Primer episodio herpes simple genital Infección genital recurrente Infeción mucocutánea en inmunsuprimidos Varicela y V. zoster Infección severa, encefalitis herpética, neonatal y v. zoster en inmunosupriomidos Fanciclovir Valaciclovir Foscarnet E.V. Oral Oral Primer episodio herpes simple genital Infección genital recurente Supresión de herpes genital y para zoster Primer episodio herpes simple genital Infección genital recurente Supresión de herpes genital y para zoster Resistencia a aciclovir en HSV y VZV
  21. 21. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  22. 22. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales <ul><li>Interferones </li></ul><ul><li>Inhibe síntesis proteíca. </li></ul><ul><li>También pueden activar células del SI como macrófagos, NK y linfocitos. </li></ul>
  23. 24. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  24. 25. Inhibidores de ensamblaje viral <ul><li>Inhibidores de proteasa, usados hoy en VIH. </li></ul><ul><li>Proteínas del virus se producen pero no se pueden ensamblar. </li></ul><ul><ul><li>Zaquinavir, Indinavir. </li></ul></ul><ul><ul><li>Nelfinavir, Ritonavir. </li></ul></ul>
  25. 26. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  26. 27. Inhibidores de liberación <ul><li>Zanamivir y oseltamivir </li></ul><ul><li>Bloquean la neuraminidasa del Influenza A y B </li></ul><ul><li>Evita el acoplamiento del virion y la entrada a células no infectadas. </li></ul><ul><li>Profilaxis +  síntomas de gripe en 2-3 días. </li></ul><ul><li>Vías respiratoria y oral </li></ul><ul><li>Náuseas y vómitos (zanamivir inhalado) irritación naríz y garganta. </li></ul>zanamivir oseltamivir
  27. 29. Bases Farmacológicas de la terapia Antirretroviral Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  28. 30. Antecedentes <ul><li>Junio 1981--> Center For Disease Control de los Estados Unidos da a conocer que 2 jóvenes homosexuales habían contraído una neumonía por Pneumocystis Jiroveci y luego habían fallecido. </li></ul><ul><li>Este hecho señaló el inicio de una enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepresíon, a la que se denominó S.I.D.A. (Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida) . </li></ul>
  29. 31. <ul><li>Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 y VIH-2) </li></ul><ul><li>Réplica intensa: 10 9 viriones diarios </li></ul><ul><li>Pérdida de linfocitos CD4 </li></ul><ul><li>Profunda inmunodeficiencia </li></ul><ul><li>Transcriptasa reversa, inversotranscriptasa o polimerasa </li></ul><ul><li>de ADN dependiente de ARN </li></ul><ul><li>Infecta linfocitos CD4 (+), macrófagos y células </li></ul><ul><li>dendríticas </li></ul>
  30. 32. <ul><li>1983: </li></ul><ul><ul><li>Aislamiento del retrovirus de un paciente con SIDA </li></ul></ul><ul><li>1987: </li></ul><ul><ul><li>La FDA aprueba el primer fármaco ARV (Zidovudina) </li></ul></ul><ul><li>1991-92: </li></ul><ul><ul><li>Se aprueba Didanosina (ddI) </li></ul></ul><ul><ul><li>Monoterapia </li></ul></ul><ul><li>1994–95: </li></ul><ul><ul><li>Era de la terapia en combinación dual </li></ul></ul><ul><li>1995-96: </li></ul><ul><ul><li>Primer IP aprobado por FDA </li></ul></ul>Progresos tempranos Months after OI diagnosis 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 1981-1987 Proportion surviving 10 30 40 50 60 20 0
  31. 34. Mortalidad por el SIDA: 1996-2001 Deaths per 100 Person-Years 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Deaths per 100 person-years 0 25 50 75 100 Percentage of patient-days on ART DEATHS USE OF ART Mortality vs. ART utilization Palella F et al . 8th CROI 2001; abstract 268b.
  32. 36. Estructura del VIH Linfocitos T CD4
  33. 37. Características del retrovirus <ul><li>Largo periodo de incubación, seguido de evolución mortal lentamente progresiva. </li></ul><ul><li>Capacidad para provocar inmunodepresión </li></ul><ul><li>Compromiso del sistema inmunitario y SNC </li></ul><ul><li>Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes </li></ul>
  34. 38. Ciclo Biológico del VIH y lugar de acción de los Antirretrovirales
  35. 39. RNA Transcriptasa reversa Proteasa DNA Núcleo Inhibidores de Proteasa Inhibidores de Transcriptasa Reversa: NRTI (nucleosidos) NNRTI(no nucleosidos) Inhibitores de entrada: Fusion, CD4, CCR5 CXCR4 HIV Inhibidores de Integrasa CD4+ T-Cell Target Points de la Terapia Farmacológica del VIH
  36. 40. Fármacos Antirretrovirales <ul><li>Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (INTI) </li></ul><ul><li>Abacavir ABC </li></ul><ul><li>Didanosina DDI </li></ul><ul><li>Emtricitabina FTC </li></ul><ul><li>Lamivudina 3TC </li></ul><ul><li>Estavudina D4T </li></ul><ul><li>Zidovudina ZDV </li></ul><ul><li>Tenofovir TDF </li></ul><ul><li>Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (INNTI) </li></ul><ul><li>Delavirdina DLV </li></ul><ul><li>Efavirenz EFV </li></ul><ul><li>Nevirapina NVP </li></ul><ul><li>Inhibidores de Proteasa </li></ul><ul><li>Amprenavir APV </li></ul><ul><li>Atazanavir ATV </li></ul><ul><li>Darunavir DRV </li></ul><ul><li>Fosamprenavir FPV </li></ul><ul><li>Indinavir IDV </li></ul><ul><li>Lopinavir LPV </li></ul><ul><li>Nelfinavir NFV </li></ul><ul><li>Ritonavir RTV </li></ul><ul><li>Saquinavir SQV </li></ul><ul><li>Tipranavir TPV </li></ul><ul><li>Lopinavir/ritonavir LPV/r </li></ul><ul><li>Inhibidor de fusión </li></ul><ul><li>Enfuvirtide T-20 </li></ul>
  37. 41. AGENTES ANTIRETROVIRALES <ul><li>ITR: Agentes aislados para el Tto de infección por VIH </li></ul><ul><li>ZIDOVUDINA (AZT): </li></ul><ul><ul><li>Azidotimidina que inhibe la TR por competencia entre los nucleótidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición de la DNA polimerasa dependiente de RNA (transcriptasa reversa o inversotranscriptasa). </li></ul></ul><ul><ul><li>Resistencia por mutación. </li></ul></ul><ul><ul><li>Farmacocinética: Rápida absorción vía oral (100 mg/4 horas). Biodisponibilidad 60-70%. Amplia distribución (LCR). Metabolismo primer paso en hígado. Excreción renal. </li></ul></ul>
  38. 42. ZIDOVUDINA (AZT) <ul><li>Usos clínicos: </li></ul><ul><li>Infección VIH  Retrasa evolución en fase inicial > supervivencia < infecciones oportunistas > performance > N° Linf CD4. </li></ul><ul><li>Prevención de transmisión VIH - SIDA en embarazadas y recién nacidos. </li></ul><ul><li>RAM: Granulocitopenia, anemia, náusea, vómitos, miopatía, hepatitis, neurotoxicidad. </li></ul><ul><li>COMBINACIONES: Zidovudina + Lamivudina + Inhibidor proteasa </li></ul><ul><li>Inhibidores proteasa = Saquinavir - Indinavir </li></ul>

×