Enfermedad Inflamatoria de Intestino ¿Cómo tratarla ? Esther A. Torres MD Centro para Enfermedades Inflamatorias de Intestino Universidad de Puerto Rico

Colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa Afecta sólo la mucosa Afecta sólo el colon (intestino grueso) Usualmente empieza por el recto (proctitis) y se extiende hacia el resto del colon Diarreas con sangre

Afecta sólo la mucosa

Afecta sólo el colon (intestino grueso)

Usualmente empieza por el recto (proctitis) y se extiende hacia el resto del colon

Diarreas con sangre

Crohn

Enfermedad de Crohn Cualquier parte del tracto gastrointestinal boca hasta ano Todas las capas del intestino Fístulas y perforaciones Dolor, pérdida de peso, diarreas, fiebre

Cualquier parte del tracto gastrointestinal

boca hasta ano

Todas las capas del intestino

Fístulas y perforaciones

Dolor, pérdida de peso, diarreas, fiebre

Metas de la terapia Inducir remisión Mantener remisión Mejorar calidad de vida aliviar síntomas Evitar toxicidad

Inducir remisión

Mantener remisión

Mejorar calidad de vida

aliviar síntomas

Evitar toxicidad

Terapias Aminosalicilatos y azulfidina Corticoesteroides Immunomoduladores Biológics Antibióticos Sintomática

Aminosalicilatos y azulfidina

Corticoesteroides

Immunomoduladores

Biológics

Antibióticos

Sintomática

Azulfidina Compuesta de ASA (molécula activa) y azosulfapiridina Anti-inflamatorio local más antiguo Efectivo en inducir y mantener remisión en colitis ulcerosa Efectividad dudosa en colitis de Crohn Mayoría de efectos secundarios son de sulfa Disminuye contaje de espermatozoides Disminuye absorción de ácido fólico

Compuesta de ASA (molécula activa) y azosulfapiridina

Anti-inflamatorio local más antiguo

Efectivo en inducir y mantener remisión en colitis ulcerosa

Efectividad dudosa en colitis de Crohn

Mayoría de efectos secundarios son de sulfa

Disminuye contaje de espermatozoides

Disminuye absorción de ácido fólico

Aminosalicilatos Molécula activa de azulfidina (mesalamina) Tópicos (enemas y supositorios) y orales Menos efectos secundarios Eficaces en inducción de remisión y mantenimiento de colitis ulcerosa Eficacia dudosa en Crohn Disminuye riesgo de cáncer en UC

Molécula activa de azulfidina (mesalamina)

Tópicos (enemas y supositorios) y orales

Menos efectos secundarios

Eficaces en inducción de remisión y mantenimiento de colitis ulcerosa

Eficacia dudosa en Crohn

Disminuye riesgo de cáncer en UC

Aminosalicilatos Efectos adversos – dolor de cabeza, dispepsia, diarrea, daño renal o hepático Poco frecuentes Monoterapia sólo para enfermedad leve Marcas: Asacol, Pentasa, Colazal, Lialda, Dipentum, Rowasa, Canasa Seguros en el embarazo y lactancia

Efectos adversos – dolor de cabeza, dispepsia, diarrea, daño renal o hepático

Poco frecuentes

Monoterapia sólo para enfermedad leve

Marcas: Asacol, Pentasa, Colazal, Lialda, Dipentum, Rowasa, Canasa

Seguros en el embarazo y lactancia

Corticoesteroides Anti-inflamatorios potentes de amplio espectro Eficaces en inducir remisión en UC y CD Para enfermedad moderada a severa No para mantenimiento Entocort eficaz en Crohn de intestino delgado Tópicos, orales y parenterales Muchos efectos secundarios Seguros en el embarazo

Anti-inflamatorios potentes de amplio espectro

Eficaces en inducir remisión en UC y CD

Para enfermedad moderada a severa

No para mantenimiento

Entocort eficaz en Crohn de intestino delgado

Tópicos, orales y parenterales

Muchos efectos secundarios

Seguros en el embarazo

Respuesta a esteroides: un año Faubion Jr, Gastro 2001;121 Disease activity Disease activity Disease activity Disease activity Respuesta prolongada CD 24/74 (32%) UC 31/63 (49%) Dependencia a esteroides CD 21/74 (28%) UC 14/63 (22%) 1 year 1 year 1 year 1 year

Corticoesteroides: efectos secundarios Supresión adrenal Osteoporosis Acne Cara de luna Diabetes Hipertensión Necrosis aséptica de la cadera Susceptibilidad a infecciones Peor sanación de heridas

Supresión adrenal

Osteoporosis

Acne

Cara de luna

Diabetes

Hipertensión

Necrosis aséptica de la cadera

Susceptibilidad a infecciones

Peor sanación de heridas

Inmunomoduladores Disminuyen la reacción del sistema inmune en el intestino Azatioprina y 6-mercaptopurina Acción lenta: 3 a 6 meses Mejoran mantenimiento de remisión en 40 – 70% Disminuyen uso de corticoesteroides en 70% Efectivos por 5 años mínimo

Disminuyen la reacción del sistema inmune en el intestino

Azatioprina y 6-mercaptopurina

Acción lenta: 3 a 6 meses

Mejoran mantenimiento de remisión en 40 – 70%

Disminuyen uso de corticoesteroides en 70%

Efectivos por 5 años mínimo

Inmunomoduladores Requieren vigilancia para toxicidad Efectos secundarios son dependientes de dosis (médula ósea e hígado) o independendientes (pancreatitis, hipersensitividad, pneumonitis) Prueba genética de TPMT recomendada por FDA costosa, no cubierta por planes no elimina la vigilancia para toxicidad

Requieren vigilancia para toxicidad

Efectos secundarios son dependientes de dosis (médula ósea e hígado) o independendientes (pancreatitis, hipersensitividad, pneumonitis)

Prueba genética de TPMT recomendada por FDA

costosa, no cubierta por planes

no elimina la vigilancia para toxicidad

Tox médula Tox hígado Variantes genéticas Baja (0.3%) ,C/I Interm(11%), bajar dosis Normal (89%) Metabolismo de 6-MP 6-methyl-mercaptopurine (6-MMP) 6-Mercaptopurine (6-MP) 6-thioguanine nucleotides (6-TG) 6-thiouric acid Thioinosinic acid Azathioprine RBC TPMT HPRT Xanthine oxidase

Inmunomoduladores Riesgo de infecciones y linfoma Utilizados en el embarazo Frecuentemente usados en combinación con otros medicamentos Alguna efectividad en Crohn fistulizante

Riesgo de infecciones y linfoma

Utilizados en el embarazo

Frecuentemente usados en combinación con otros medicamentos

Alguna efectividad en Crohn fistulizante

Otros inmunomoduladores Metotrexato Induce y mantiene remisión en CD 25 mg IM/semana, mantenimiento 15 mg/s Actúa más rápido que AZA/6-MP Inhibe ácido fólico Efectos adversos: mucositis, baja en contajes, daño de hígado, fibrosis pulmonar NO SE PUEDE USAR EN EMBARAZO

Metotrexato

Induce y mantiene remisión en CD

25 mg IM/semana, mantenimiento 15 mg/s

Actúa más rápido que AZA/6-MP

Inhibe ácido fólico

Efectos adversos: mucositis, baja en contajes, daño de hígado, fibrosis pulmonar

NO SE PUEDE USAR EN EMBARAZO

Otros inmunomoduladores Mofetil Micofenolato (Cellcept ®), tacrolimus (Prograf®) y ciclosporina Medicamentos para evitar rechazo en trasplantes Evidencia insuficiente (uso experimental) Toxicidad alta

Mofetil Micofenolato (Cellcept ®), tacrolimus (Prograf®) y ciclosporina

Medicamentos para evitar rechazo en trasplantes

Evidencia insuficiente (uso experimental)

Toxicidad alta

Biológicos Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab Talidomida Estimulantes de Granulocitos GM-CSF Anti-integrinas

Anti-TNF

Infliximab

Adalimumab

Certolizumab

Talidomida

Estimulantes de Granulocitos

GM-CSF

Anti-integrinas

Anti TNF Infliximab (Remicade) terapia de inducción con mantenimiento cada 8 semanas efectivo en CD y colitis ulcerosa severa efectivo en fístulas efectivo en manifestaciones extraintestinales (artritis, pyoderma) experiencia en embarazo sin eventos intravenoso Adalimumab (Humira ) humano aprobado para CD, en estudios para UC subcutáneo cada 2 semanas con inducción Certolizumab (Cimzia) otro anti TNF humano pendiente de aprobación una vez al mes subcutáneo

Infliximab (Remicade)

terapia de inducción con mantenimiento cada 8 semanas

efectivo en CD y colitis ulcerosa severa

efectivo en fístulas

efectivo en manifestaciones extraintestinales (artritis, pyoderma)

experiencia en embarazo sin eventos

intravenoso

Adalimumab (Humira )

humano

aprobado para CD, en estudios para UC

subcutáneo cada 2 semanas con inducción

Certolizumab (Cimzia)

otro anti TNF humano pendiente de aprobación

una vez al mes

subcutáneo

Biológicos: estudios clínicos en CD Remisión % Respuesta Clínica % Mantenimiento de remisión % Fístulas % Estudios IFX 58 28-39 36 (1 yr) ACCENT 1 & 2 ADA 36 (4 wk) 50 (4 wk) 79 (56 wk) 30 Classic 1 & 2, CHARM, GAIN Certo 19.5 (4 wk) 28.7 (4 wk) 29.5 (26 wk) N/A Precise 1 & 2

Biológicos en UC Aprobado por FDA: infliximab En estudios clínicos: adalimumab Para enfermedad severa dependiente o refractaria a esteroides Más rápido que inmunomoduladores ¿un puente?

Aprobado por FDA: infliximab

En estudios clínicos: adalimumab

Para enfermedad severa dependiente o refractaria a esteroides

Más rápido que inmunomoduladores

¿un puente?

Biológicos: efectos adversos Reacciones alérgicas, inmunológicas y desarrollo de tolerancia Riesgo de infecciones TB, hepatitis B, HIV Hongos y oportunistas Linfomas

Reacciones alérgicas, inmunológicas y desarrollo de tolerancia

Riesgo de infecciones

TB, hepatitis B, HIV

Hongos y oportunistas

Linfomas

Linfomas, inmunomoduladores y anti-TNF Aumentados en CD (RR=0.4-2.5)? 4X aumento con AZA/6-MP 6/2421 ptes con CD y RA tratados con IFX 5/1711 IFX + CD (0.2% anual) 10/2468 ADA + RA (SRI = 5.4) 10 linfomas hepatoesplénicos en IFX + AZA/6-MP

Aumentados en CD (RR=0.4-2.5)?

4X aumento con AZA/6-MP

6/2421 ptes con CD y RA tratados con IFX

5/1711 IFX + CD (0.2% anual)

10/2468 ADA + RA (SRI = 5.4)

10 linfomas hepatoesplénicos en IFX + AZA/6-MP

Linfoma y IBD “ Although the relative risk of lymphoma may be elevated in association with some of the medical therapies used in the treatment of IBD, this absolute risk is low. Weighing the potential risk of lymphoma associated with select medical therapies against the risk of undertreating IBD will help physicians and patients to make more informed decisions pertaining to the medical management of IBD.” Inflamm Bowel Dis 2007;13:1299 –1307

“ Although the relative risk of lymphoma may be elevated in association with some of the medical therapies used in the treatment of IBD, this absolute risk is low. Weighing the potential risk of lymphoma associated with select medical therapies against the risk of undertreating IBD will help physicians and patients to make more informed decisions pertaining to the medical management of IBD.”

Inflamm Bowel Dis 2007;13:1299 –1307

Inhibidores de migración de linfocitos Natalizumab (Tysabri) Anticuerpo humanizado a integrina α 4 aprobado para Esclerosis Múltiple Leucoencefalopatía Progresiva Multifocal: activación de virus JC Aprobado en 2008 para CD refractario Acceso restringido y vigilancia estricta durante uso (CD-TOUCH)

Natalizumab (Tysabri)

Anticuerpo humanizado a integrina α 4 aprobado para Esclerosis Múltiple

Leucoencefalopatía Progresiva Multifocal: activación de virus JC

Aprobado en 2008 para CD refractario

Acceso restringido y vigilancia estricta durante uso (CD-TOUCH)

RCT’s: natalizumab * NEJM 2005;353:1912-25 ** Gastroenterol 2007;132:1672-83 Study Clinical response Remission Sustained response Sustained remission Enact 1 & 2* 56 (vs 49) Wk10 37 (vs 30) Wk 10 61 (vs 28) Wk 36 44 (vs 26) Wk 36 Encore** 48 (vs 32,NS) Wk 8 26 (vs 16, NS) Wk 8 60 (vs 44) Wk 12 38 (vs 25) Wk 12

Bacterias en el intestino Protectoras –Probióticos Lactobacillus sp Bifidobacterium sp E Coli no-patógeno Dañinas Pro-inflammatorias Bacteroides vulgatus Enterococcus fecalis E Coli invasivo

Protectoras –Probióticos

Lactobacillus sp

Bifidobacterium sp

E Coli no-patógeno

Dañinas

Pro-inflammatorias

Bacteroides vulgatus

Enterococcus fecalis

E Coli invasivo

Probióticos Efectividad en tratamiento y prevención de pouchitis ¿Crohn?

Efectividad en tratamiento y prevención de pouchitis

¿Crohn?

Helmintos Disminuyen la respuesta inmune 29 pts con CD recibieron Trichuris suis por 24 semanas 21/29 en remisión a semana 24 Summers, Gut 2005;54

Disminuyen la respuesta inmune

29 pts con CD recibieron Trichuris suis por 24 semanas

21/29 en remisión a semana 24

5-ASA CS INMUNOMODULADORES BIOLOGICOS BIOLOGICOS INMUNOMODULADORES CS 5-ASA ¿O BAJANDO? ¿SUBIENDO? +

CD progresa penetrante/fistulizante Dependencia de esteroides y toxicidad Tasa alta de cirugía Riesgo de infección Riesgo de malignidad Subiendo o bajando terapia Bajando Subiendo

CD progresa penetrante/fistulizante

Dependencia de esteroides y toxicidad

Tasa alta de cirugía

Riesgo de infección

Riesgo de malignidad

Resumen: la evidencia en el tratamiento de EII RCT’s y Cochrane Reviews R=Remisión M=mantenimiento UC-R UC-M CD-R CD-M SASP + + + - 5-ASA + + - - CS + - + - Atbt - - - + AZA/ 6-MP + + + + TNF ab + + + +

Enemas de EGF, GM-CSF Mejorar sistema inmune innato Inducción de apoptosis AZA/6-MP, IFX,ADA Natalizumab Inhibición de moléculas de adhesión, prevención de migración celular Anti TNF, Anti IL-12/23 Regulación de células T Helmintos 5-ASA, esteroides Múltiples abordajes Inhibición de células efectoras activadas Mejorar y sanar EII

Incidencia cumulativa de cirugía Para CD: 80% a 20 años A 15 años, 33% tienen 2 ó más operaciones Faubion Jr, Gastro 2001;121 38% 29% Días 100 80 60 40 20 30 60 90 182 365 Probabilidad cumulativa (%) Días 100 80 60 40 20 30 60 90 182 365 Probabilidad cumulativa (%) Crohn’s Disease Ulcerative Colitis

Para CD:

80% a 20 años

A 15 años, 33% tienen 2 ó más operaciones