Equipo 1   Genómica<br />Genómica Estructural   -  Carlos Martínez Torres<br />Genómica Individual    -  Montserrat  López...
Genómica<br />
Genómica<br />Rama de la GENÉTICA que se ocupa del mapeo, secuenciación y análisis de las funciones de genomas completos.<...
Genómica<br />Estructural<br />Funcional<br />
Estructural <br />Individual <br />Genómica<br />Funcional <br />Proteómica<br />Evolutiva y Comparativa <br />
Genómica Estructural<br />Es un esfuerzo internacional para determinar las tallas tridimensionales de todas las macromoléc...
24 cromosomas<br />30 mil genes<br /> 3200 millones pb<br />1 gen  27 mil pb<br />
Cristalográfía de Rayos X<br />
GENÓMICA INDIVIDUAL<br />PROYECTO GENOMA HUMANO<br />PROYECTO HapMap<br />SNPs<br />
ERA POST-GENÓMICA<br />
¿Somos todos mutantes?<br />El 99.9 % del genoma humano es igual para todos, patrones comunes  PGH<br />Sólo 0.1 % se car...
GENÓMICA INDIVIDUAL<br />Compara las diferencias genéticas entre personas y analiza cómo pueden  influir éstas en el desar...
PROYECTO GENOMA HUMANO<br />Tres subproyectos específicos. <br /><ul><li> El mapa genético humano.
 La obtención del mapa físico humano o colección ordenada de clones de ADN  que abarcaran todos y cada uno de los cromosom...
 La secuenciación del genoma humano y caracterización estructural de todos los genes que lo componen.</li></ul>Proyecto in...
PGH 2003  a futuro <br />Navegación con Mapview (NCBI) por el cromosoma 21<br />
PROYECTO HapMap<br />Proyecto internacional para desarrollar un mapa de haplotipos del genoma humano.<br />HapMap es un bl...
Hap-Map SNPs<br />Más de 2.8 millones de ejemplos de cambios en una  base en la secuencia del genoma (SNPs) están ya desc...
IMPORTANCIA DEL SNP<br />En realidad la variación en la inmensa mayoría de los SNPs no tienen ningún efecto sobre el indiv...
SNPs y enfermedades<br />Los SNPs son responsables de:<br />
¿Cómo se determina la implicación de un gen en una enfermedad compleja?<br />DISEÑO EPIDEMIOLÓGICO: CASOS CONTROL (n=1500)...
Se infiere que se encuentra incrementado en un 1.33 el riesgo relativo de contraer la enfermedad en el grupo 1.</li></li><...
Y EN EL FUTURO CERCANO: LA ERA DE LA GENÓMICA PERSONAL.<br />En 2012 cualquiera podrá encargar la secuencia de su genoma p...
GENÓMICA FUNCIONAL<br />TRANSCRIPTÓMICA<br /> MICROARREGLOS<br />
El aspecto dinámico de la genómica<br />Transcriptoma<br />La parte del genoma que se expresa en una célula en una etapa e...
APLICACIÓN<br />La identificación de  <br />un  patrón de <br />comportamiento <br />o  actividad en un gen, dependiendo <...
TRANSCRIPTÓMICA<br />Permite cuantificar el nivel de expresión de genes, empleando técnicas que permiten analizar miles de...
Transcriptómica<br />
Tecnicas genómicas de alta procesividad<br />Independientes de conocimiento previo:<br />ESTs: marcador de secuencia expre...
MICROARREGLOS<br />Conjunto ordenado de genes en una pequeña superficie (10,000 muestras por cm2) depositados en un soport...
Cada combinación (gen/muestra) se localiza de forma inequívoca en un punto del microarray permiten la medida simultánea d...
Experimento básico de microarrays de DNA<br />1- Diseño y fabricación del microarray.<br />2- Preparación de la muestra e ...
Experimento básico de microarrays de DNA<br />
ANÁLISIS DE RESULTADOS<br />	Comparaciones enfocadas en los genes: Análisis de los valores de inducción/represión en una s...
PROTEÓMICA<br />
PROTEÓMICA<br />Proteómica  es  el conocimiento global de las proteínas, (su estructura, funciones, interacciones y modifi...
OBJETIVO DE LA PROTEÓMICA<br />Identificación de Biomarcadores<br />       SUERO O PLASMA : (2-DE, cromatografía multidime...
COMPARACIÓN DE TÉCNICAS<br />
COSTOS<br />
ORGANIZACIONES<br />Human Liver Proteome Project (HLPP)<br />Human Brain Proteome Project (HBPP)<br />Proteomic Standards ...
Genómica Evolutiva <br />
Definición <br />La genómica evolutiva estudia los mecanismos y procesos que han llevado a la formación de  caracteres en ...
Reloj molecular<br />Estima relaciones evolutivas midiendo el número mínimo de cambios de nucleótidos que se han producido...
Árbol filogenético<br />Reloj biológico<br />Relación ancestro – descendiente<br />Caracteres morfológicos y moleculares<b...
Origen de la célula eucariota <br />Transferencia de genes<br />Transferencia vertical de genes <br />Transferencia horizo...
Endosimbiosis: origen de las células eucariotas<br />
Análisis de ADN mitocondrial subunitario (SSU)<br />α-proteobacteria y cianobacterias<br />ARN polimerasas-arqueobacterias...
Árbol filogenético: origen de célula eucariota<br />
Evolución del ser humano <br />5-7 millones de años<br />HUMANO<br />CHIMPANCÉ<br />GORILA<br />13-15 millones de años<br ...
Árbol filogenético del hombre<br />
Diferencias entre el chimpancé y humanos<br />1.23% diferencia por cambios o sustituciones de nucleótidos o bases nitrogen...
Bibliografía <br />Kuman S. Molecular clocks: four decades of evolution. Nature 2006; 6: 654-662.<br />Gray M, Burger G La...
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Genómica

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Presentación sobre Genómica hecha para la Facultad de Medicina en la Materia de Biología molecular por alumnos de la Maestría en Investigación Clinica.

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  1. 1. Equipo 1 Genómica<br />Genómica Estructural - Carlos Martínez Torres<br />Genómica Individual - Montserrat López Ortíz<br />Genómica Funcional - Rodrigo Barba Mojica<br />Genómica Proteomica - Rosa Ma. Méndez Hernández<br />Genómica Evolutiva - Mónica Cardona Alvarado<br />
  2. 2. Genómica<br />
  3. 3. Genómica<br />Rama de la GENÉTICA que se ocupa del mapeo, secuenciación y análisis de las funciones de genomas completos.<br />Thomas Roderik<br />
  4. 4. Genómica<br />Estructural<br />Funcional<br />
  5. 5. Estructural <br />Individual <br />Genómica<br />Funcional <br />Proteómica<br />Evolutiva y Comparativa <br />
  6. 6. Genómica Estructural<br />Es un esfuerzo internacional para determinar las tallas tridimensionales de todas las macromoléculas biológicamente importantes, con un foco primario en las proteínas. Con una meta secundaria es disminuir el costo de determinación de estructuras a través de métodos de alto rendimiento de producción de proteínas<br />
  7. 7. 24 cromosomas<br />30 mil genes<br /> 3200 millones pb<br />1 gen 27 mil pb<br />
  8. 8. Cristalográfía de Rayos X<br />
  9. 9.
  10. 10.
  11. 11.
  12. 12.
  13. 13.
  14. 14.
  15. 15. GENÓMICA INDIVIDUAL<br />PROYECTO GENOMA HUMANO<br />PROYECTO HapMap<br />SNPs<br />
  16. 16. ERA POST-GENÓMICA<br />
  17. 17. ¿Somos todos mutantes?<br />El 99.9 % del genoma humano es igual para todos, patrones comunes  PGH<br />Sólo 0.1 % se caracteriza por patrones de cambio (SNPs)  HapMap<br />… PERO ESE 0.1% DE CAMBIO DETERMINA LA GENÓMICA INDIVIDUAL<br />
  18. 18. GENÓMICA INDIVIDUAL<br />Compara las diferencias genéticas entre personas y analiza cómo pueden influir éstas en el desarrollo de las enfermedades.<br />INFORMACIÓN: Genómica y clínica<br />MEDICINA INDIVIDUALIZADA<br />
  19. 19. PROYECTO GENOMA HUMANO<br />Tres subproyectos específicos. <br /><ul><li> El mapa genético humano.
  20. 20. La obtención del mapa físico humano o colección ordenada de clones de ADN que abarcaran todos y cada uno de los cromosomas.
  21. 21. La secuenciación del genoma humano y caracterización estructural de todos los genes que lo componen.</li></ul>Proyecto internacional de investigación científica con el objetivo fundamental de determinar la secuencia de pares de bases químicas que componen el ADN e identificar y cartografiar los todos los genes del genoma humano desde un punto de vista físico y funcional.<br />
  22. 22. PGH 2003  a futuro <br />Navegación con Mapview (NCBI) por el cromosoma 21<br />
  23. 23. PROYECTO HapMap<br />Proyecto internacional para desarrollar un mapa de haplotipos del genoma humano.<br />HapMap es un bloque de haplotipos y los polimorfismos de un solo nucleótido SNPs específicos que identifican estos haplotipos, llamados SNP marcadores (tags).<br />Inicia en el 2002 y su objetivo fundamental ha sido examinar el genoma en relación con los fenotipos.<br />
  24. 24. Hap-Map SNPs<br />Más de 2.8 millones de ejemplos de cambios en una base en la secuencia del genoma (SNPs) están ya descritos en la base de datos pública dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP). <br />Los SNP forman hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 100 a 300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. <br />
  25. 25. IMPORTANCIA DEL SNP<br />En realidad la variación en la inmensa mayoría de los SNPs no tienen ningún efecto sobre el individuo. Sin embargo, la variación de los SNPs, junto con otros tipos de variación genética, son responsables de: <br />Por ejemplo, el alelo A del SNP rs1667934, que se halla en la posición 26.203.778 del cromosoma 15, en el gen HERC2, determina el color azul de los ojos.<br />La diversidad humana normal (color de piel, pelo y ojos; grupos sanguíneos, etc).<br />
  26. 26. SNPs y enfermedades<br />Los SNPs son responsables de:<br />
  27. 27. ¿Cómo se determina la implicación de un gen en una enfermedad compleja?<br />DISEÑO EPIDEMIOLÓGICO: CASOS CONTROL (n=1500). - Variación en un cierto SNP.<br /><ul><li>Grupo 1 Alelo A en 66.6% con SNP vs grupo 2 Alelo A en 50% con SNP.
  28. 28. Se infiere que se encuentra incrementado en un 1.33 el riesgo relativo de contraer la enfermedad en el grupo 1.</li></li></ul><li>DOS TIPOS GENERALES DE DISEÑOS DE ASOCIACIÓN DE RIESGO DE LOS SNP CON ENFERMEDADES:<br />Aproximación de genes candidatos. Se escogen genes que se presuponen pueden estar implicados en la enfermedad. Dentro de esos genes, se genotipanSNPs que se supone pueden alterar la función del gen.<br />Analizar todo el genoma (Wholegenomescan): se genotipanSNPs en una región o en todo el genoma, que muy probablemente no representan ningún cambio funcional. Se espera que capturen la señal de asociación mediante el desequilibrio de ligamiento (no independencia entres polimorfismos vecinos).<br />
  29. 29. Y EN EL FUTURO CERCANO: LA ERA DE LA GENÓMICA PERSONAL.<br />En 2012 cualquiera podrá encargar la secuencia de su genoma por 6.000 euros. Unos años más tarde el precio se habrá recortado a la décima parte, y los hogares conservarán carpetas y discos con los códigos genéticos de toda la familia. <br />Medicina a la medida: Los nuevos investigadores de la genómica hablan de la medicina diseñada a la medida según el perfil genético del individuo. <br />WEB: La compañía 23 and me, quiere crear comunidades on-line de usuarios aglutinados por sus genes compartidos, lo que les ayudará a descubrir parentescos, trazar genealogías e intercambiar consejos saludables. <br />
  30. 30. GENÓMICA FUNCIONAL<br />TRANSCRIPTÓMICA<br /> MICROARREGLOS<br />
  31. 31. El aspecto dinámico de la genómica<br />Transcriptoma<br />La parte del genoma que se expresa en una célula en una etapa específica de su desarrollo, es el conjunto de genes que se están expresando en un momento dado en una célula  dinámico.<br />
  32. 32. APLICACIÓN<br />La identificación de <br />un patrón de <br />comportamiento <br />o actividad en un gen, dependiendo <br />de las condiciones<br />que le circundan  <br />normales o <br />alteradas.<br />
  33. 33. TRANSCRIPTÓMICA<br />Permite cuantificar el nivel de expresión de genes, empleando técnicas que permiten analizar miles de moléculas de mRNA al mismo tiempo.<br />LA EXPRESIÓN DE UN GEN SUPONE QUE ÉSTE HA <br />SIDO TRANSCRITO A ARN MENSAJERO. <br />Células de un mismo organismo y con un mismo genoma pueden llegar a ser tipos celulares muy dispares dependiendo de la combinación de genes que exprese cada una, lo que es lo mismo, dependiendo de su transcriptoma.<br />
  34. 34. Transcriptómica<br />
  35. 35. Tecnicas genómicas de alta procesividad<br />Independientes de conocimiento previo:<br />ESTs: marcador de secuencia expresada<br />SAGE: análisis seriales de la expresión génica<br />Dependientes de conocimiento previo:<br />Microarrays (microarreglos) de DNA<br />
  36. 36. MICROARREGLOS<br />Conjunto ordenado de genes en una pequeña superficie (10,000 muestras por cm2) depositados en un soporte sólido como cristal, nylon o silicio.<br />Permiten elaborar mapas finos de transcripción y estudiar simultáneamente la expresión de miles de genes; analizándola bajo distintas condiciones experimentales:<br />Tejidos<br />Patologías<br />Tiempos<br />
  37. 37. Cada combinación (gen/muestra) se localiza de forma inequívoca en un punto del microarray permiten la medida simultánea de los niveles de expresión de miles de genes (sondas) en un solo experimento de hibridación con una mezcla compleja de DNA o RNA (dianas).<br />Fundamento Microarreglos<br />
  38. 38. Experimento básico de microarrays de DNA<br />1- Diseño y fabricación del microarray.<br />2- Preparación de la muestra e hibridación.<br />3- Escaneo del microarray.<br />4- Análisis de imagen.<br />5- Análisis de los resultados.<br />Existen dos tipos de tecnologías de microarrays de DNA:<br />• Arrays de cDNAs: StanfordMicroarrays.<br />• Arrays de oligonucleótidos: Affymetrix.<br />
  39. 39. Experimento básico de microarrays de DNA<br />
  40. 40.
  41. 41. ANÁLISIS DE RESULTADOS<br /> Comparaciones enfocadas en los genes: Análisis de los valores de inducción/represión en una serie de experimentos comparativos.<br />Genes con patrones de expresión correlacionados ej. Mismo proceso biológico<br />• Análisis de patógenos<br />• Identificación de enfermedades genéticas complejas<br />• Farmacogenómica<br /> y toxicología<br />
  42. 42. PROTEÓMICA<br />
  43. 43. PROTEÓMICA<br />Proteómica es el conocimiento global de las proteínas, (su estructura, funciones, interacciones y modificaciones postraduccionales, rutas de señalización, etc.) Que origina el mapa celular y permite entender los procesos biológicos en condiciones normales y patológicas (la biología de sistemas)<br /><ul><li>Clin Biochem Rev. 2006; 27(2): 99–116.</li></li></ul><li>ESTUDIO DE LOS PROTEOMAS<br />Rango de concentración.<br /> (Albúmina VS FNTα)<br />Formas moleculares.<br />(splicing,mRNA editing, modificaciones co- y post traduccionales).<br />Diversidad estructural.<br /> (50 a 10,000 aa)<br />Asociación.(Vías de señalización y/o metabólicas)<br />Molecular Cancer 2007;6:6-25 <br />
  44. 44. OBJETIVO DE LA PROTEÓMICA<br />Identificación de Biomarcadores<br /> SUERO O PLASMA : (2-DE, cromatografía multidimensional y electroforesis capilar) e identificación por espectrometría de masas (MS; MALDI-TOF, ESI-Q-TOF o ESI-Trap, MALDI-TOF/TOF). <br />Estudio sistemático TEJIDO (huellas proteicas) SELDI-TOF de alta resolución (SELDI-Q-Star MS/MS).<br /> MS-Imaging S, MALDI-TOF o el MALDI-TOF/TOF. <br /> (&quot;the labon-a-chip&quot;) Chips analíticos Y Funcionales.<br />Bioinformática.<br />Creación de Banco de Muestras<br />Curr Opin Biotechnol 2007;18:378-384 <br />
  45. 45. COMPARACIÓN DE TÉCNICAS<br />
  46. 46. COSTOS<br />
  47. 47. ORGANIZACIONES<br />Human Liver Proteome Project (HLPP)<br />Human Brain Proteome Project (HBPP)<br />Proteomic Standards Initiative (PSI)<br />Human Antibody Initiative (HAI)<br />Plasma Proteome Project (PPP)<br />Human Disease Glycomics/Proteome Initiative(HGPI)<br />HUPO Cardiovascular Initiative (HUPO CVI)<br />Proteome Biology of Stem Cells Initiative<br />Disease Biomarkers Initiatives (DBI)<br />Mouse Models of Human Disease (MMHD)<br />Kidney and Urine Initiative (HKUPP)<br />
  48. 48. Genómica Evolutiva <br />
  49. 49. Definición <br />La genómica evolutiva estudia los mecanismos y procesos que han llevado a la formación de caracteres en el ser humano, desde el nivel de posiciones de un codón hasta la organización y estructura genómica de un organismo.<br />Emile Zuckerkandl<br />Linus Pauling<br />
  50. 50. Reloj molecular<br />Estima relaciones evolutivas midiendo el número mínimo de cambios de nucleótidos que se han producido durante la evolución de una proteína.<br />. <br />
  51. 51.
  52. 52. Árbol filogenético<br />Reloj biológico<br />Relación ancestro – descendiente<br />Caracteres morfológicos y moleculares<br />
  53. 53. Origen de la célula eucariota <br />Transferencia de genes<br />Transferencia vertical de genes <br />Transferencia horizontal de genes (HGT)<br />
  54. 54. Endosimbiosis: origen de las células eucariotas<br />
  55. 55. Análisis de ADN mitocondrial subunitario (SSU)<br />α-proteobacteria y cianobacterias<br />ARN polimerasas-arqueobacterias <br />Similitud con eucariotas (transcripción y traducción) <br />Célula Arquea<br />Bacterias <br />Célula eucariota<br />
  56. 56. Árbol filogenético: origen de célula eucariota<br />
  57. 57. Evolución del ser humano <br />5-7 millones de años<br />HUMANO<br />CHIMPANCÉ<br />GORILA<br />13-15 millones de años<br />ORANGUTÁN <br />
  58. 58. Árbol filogenético del hombre<br />
  59. 59. Diferencias entre el chimpancé y humanos<br />1.23% diferencia por cambios o sustituciones de nucleótidos o bases nitrogenadas.<br />Cromosoma Y – mayor diferencia<br />Cromosoma 2<br />Los cromosomas 1, 4, 5, 9,12, 15, 16, 17 y 18 del ser humano tienen invertidos grandes tramos de código de estos<br />Cerca de 585 genes en el genoma total muestran substituciones (respuesta inmune y procesos de reproducción<br />Presencia de inserciones y deleciones (indels) y recientes duplicaciones en los dos genomas <br />
  60. 60. Bibliografía <br />Kuman S. Molecular clocks: four decades of evolution. Nature 2006; 6: 654-662.<br />Gray M, Burger G Lang B. Evolution of mitochondria. Science 1999; 283(5407):1476-81. <br />Katz A. Lateral gene transfers and the evolution of eukaryotes: theories and data. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology 2002; 52, 1893–1900.<br />Embley M, Martin W. Eukaryotic evolution, changes and challenges. Nature 2006; 440: 623-630.<br />Poole M, Penny A. Evaluating hypotheses for the origin of eukaryotes. BioEssays 2006; 29:74–84.<br />Feuk, L. et al. Discovery of human inversion polymorphisms by comparative analysis of human and chimpanzee DNA sequence assemblies. PLoS Genet 2005; 1:56.<br />Newman, T.L. et al. A genome-wide survey of structura variation between human and chimpanzee. Genome Res 2005; 15: 1344–1356.<br />Cheng, Z. et al. A genome-wide comparison of recent chimpanzee and human segmental duplications. Nature 2005 ; 437 : 88–93 (2005).<br />Cooper M, Nickerson D, Eichler E. Mutational and selective effects on copy-number variants in the human genome. Nature Genetics 2007; 39:22-33.<br />BioEssays 1999;21: 71-75<br />Welch J, Bromham L. Trends in Ecology and Evolution 2006; 20: 320-327<br />Green E, Briggs W, Krause J, Prüfer F, Burbano A, Siebauer M, Lachmann M Pääbo S. The Neandertal genome and ancient DNA authenticity. EMBO Journal 2009; 1–9<br />
  61. 61. Bibliografía <br />Schulze A, Downward J. Navigating gene expression using microarrays — a technology review. NATURE CELL BIOLOGY 2001 Aug;13:E190-E191. <br />Xinmin L, Richard j, Quigg j, et al. Clinical Utility of Microarrays: Current Status, Existing Challenges and Future Outlook. Current Genomics 2008;:9( 7):467.68.<br />Guérin E, and Marquet G, Chabalier J, et al. Combining biomedical knowledge and transcriptomic data to extract new knowledge on genes. Journal of Integrative Bioinformatics 2006.<br />Shields D, O´Halloran A. Integrating genotypic data with transcriptomic and proteomic data. CompFunctGenom 2002; 3: 22–27.<br />Ramírez J, Chávez L, Santillán JL, Guzmán S.MICROARREGLOS DE DNA. MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVII (2003).<br />Friend, H. F. How DNA microarrays and expression profiling will affect clinical practice. British MedicalJournal 1999; 319: 1-2. <br />Sudarsanam P, Iyer VR, Brown PO, and F Winston. 2000. Whole-genome expression analysis of snf/swimutants of Saccharomycescerevisiae. Proc NatlAcadSci USA March 21: eprint-not yet published.<br />Zanders, ED et al. 2000. Analysis of immune system gene expression in small rheumatoid arthritis biopsies using a combination of subtractive hybridization and high-density cDNA arrays. J Imminol Methods.233(1-2):131-140.<br />

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