Tesi Laurea Chimica

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Recenti sviluppi nella reazione di Michael
tramite l’uso di catalizzatori organici

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  • 1. UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PERUGIAFACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE NATURALI CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN CHIMICA Recenti sviluppi nella reazione di Michael tramite l’uso di catalizzatori organici Laureanda Relatore Orsola Ripa Prof. Francesco Fringuelli Correlatore Prof. Ferdinando Pizzo_________________________________________________________ Anno accademico 2007/2008
  • 2. Alla mia famiglia
  • 3. Un ringraziamento speciale va al Professore Francesco Fringuelli e alProfessor Ferdinando Pizzo per la loro estrema disponibilità.
  • 4. Indice generale1 LA SINTESI ASIMMETRICA...........................................................................................1 1.1 Aspetti generali.............................................................................................................1 1.2 I catalizzatori organici nella sintesi asimmetrica..........................................................22 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI...........7 2.1 L’addizione di Michael.................................................................................................7 2.2 Stereochimica dell’addizione di Michael......................................................................7 2.3 Addizione coniugata organocatalizzata: recenti sviluppi..............................................9 2.3.1 Addizione coniugata a enoni .............................................................................10 2.3.1.1 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici..............................10 2.3.1.2 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni aciclici............................12 2.3.1.3 Addizione coniugata di malonati e/o chetoni a enoni aciclici...............18 2.3.1.4 Addizione coniugata di chetoesteri e aldeidi a vinil chetoni.................24 2.3.2 Addizione coniugata a β-nitroolefine.................................................................30 2.3.2.1 Addizione di Michael di aldeidi e chetoni a β-nitroolefine...................31 2.3.2.2 Addizione coniugata di β-chetoesteri e malonati a nitroolefine............46 2.3.3 Addizione coniugata di tio-derivati a composti carbonilici α,β-insaturi e nitroolefine..................................................................................................................52 2.3.4 I catalizzatori organici nelle reazioni domino....................................................583 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN.....................................................68 3.1 Il warfarin: farmaco anticoagulante............................................................................68 3.2 Lavori precedenti........................................................................................................69 3.3 La sintesi enantioselettiva del warfarin.......................................................................70 3.3.1 Scelta del catalizzatore.......................................................................................71 3.3.2 Accettore di Michael..........................................................................................72 3.3.3 Donatore di Michael..........................................................................................73 3.4 Ipotesi sul meccanismo...............................................................................................744 CONCLUSIONI................................................................................................................765 BIBLIOGRAFIA...............................................................................................................77
  • 5. INTRODUZIONENegli ultimi anni la domanda di intermedi di sintesi e farmaci chirali è cresciutanotevolmente. L’evidente importanza, anche commerciale, della produzione di molecoleenantiomericamente pure ha dato notevole impulso allo sviluppo della catalisiasimmetrica. Essa è una delle tecniche più efficaci per l’isolamento di tali molecole. Lasintesi catalizzata da composti organici “metal free” offre molti vantaggi tra i qualiquello di essere poco costose, di poter effettuare le reazioni in condizioni non anidre e insolventi protici polari e di non avere il problema dello smaltimento dei rifiuti tossicidovuti ai metalli.I catalizzatori organici vengono utilizzati da oltre quaranta anni e le prime reazioniorganocatalizzate effettuate da Pracejus risalgono al 1960 [1]. Da allora numerosigruppi di ricerca hanno preso in esame reazioni asimmetriche organocatalizzate. Puravendo notevoli vantaggi rispetto ai catalizzatori contenenti metalli, fino a pochi anni faessi riuscivano a dare risultati soddisfacenti solo in un numero di casi limitato.La sfida attuale dei ricercatori è quella di poter estendere questa metodologia sintetica anuove classi di substrati e al tempo stesso trovare delle nuove procedure in grado difornire subito “chiral building blocks” enantiomericamente puri.Il presente studio nasce dallinteresse suscitato da un farmaco tra i più utilizzati nellaprevenzione e nella terapia di patologie legate al cuore: il Warfarin 65a (Coumadin,nome commerciale), sintetizzato tramite l’addizione organocatalizzata di Michael tra la4-idrossi-cumarina e il benzilideneacetone 19a.
  • 6. 1 LA SINTESI ASIMMETRICA1 LA SINTESI ASIMMETRICA1.1 Aspetti generaliIl termine “sintesi asimmetrica” è stato usato per la prima volta nel 1894 da E. Fischer,ma solo nel 1904 Marckwald ne diede la definizione come “una reazione che producesostanze otticamente attive da composti simmetrici tramite l’utilizzo di materialiotticamente attivi ma con l’esclusione di tutti i processi analitici”.Una definizione più ampia è stata data nel 1971 da Morrison e Mosher: “una sintesiasimmetrica è tale se un substrato achirale è trasformato, tramite luso di unadeguatastruttura chirale, in maniera tale da produrre in quantità diverse prodottistereoisomerici” [2].I fattori che possono influenzare l’induzione asimmetrica di un processo chimico sono: • Effetti sterici: il modo più usato per razionalizzare il risultato di una sintesi asimmetrica è basato su considerazioni di tipo sterico, le quali spesso portano a predirne in modo chiaro il risultato se i centri di induzione asimmetrica fanno parte di una struttura ciclica o di uno stato di transizione ciclico. • Εffetti polari: essi includono interazioni dipolo-dipolo e ione-dipolo. Queste possono influenzare la conformazione dei reagenti e la struttura dello stato di transizione, specie in reazioni ioniche.Esistono varie metodologie per effettuare una sintesi di questo tipo: • Ausiliare chirale: questa tecnica prevede che al substrato achirale sia legato covalentemente un gruppo chirale in forma enantiomericamente pura (ausiliare 1
  • 7. 1 LA SINTESI ASIMMETRICA chirale). Una volta realizzata la trasformazione desiderata l’ausiliare chirale è poi rilasciato. Per potere utilizzare questa soluzione è fondamentale: a) disporre di entrambe le forme enantiomeriche dell’ausiliare chirale, b) che esso non interferisca in alcun modo con la reazione di interesse e c) che sia facilmente rimovibile. • Reagenti chirali (chiral-building-block): in questo caso la stereochimica desiderata è ottenuta facendo reagire il substrato prochirale con un reagente chirale. Per ogni composto che si vuole ottenere occorre utilizzare uno specifico building block di partenza. • Catalisi asimmetrica: questa strategia sintetica si basa sull’impiego di un catalizzatore chirale il quale può essere un complesso chirale di un metallo o un composto organico “metal free”chirale. Nel primo caso la reazione richiede che almeno uno dei reagenti, al momento dell’attacco del partner di reazione, sia coordinato con il metallo. I catalizzatori di questo tipo presentano dei vantaggi ma anche una serie di problematiche importanti che, recentemente, hanno spinto i ricercatori verso lo studio, lo sviluppo e lutilizzo di catalizzatori di tipo organico.1.2 I catalizzatori organici nella sintesi asimmetricaL’organocatalisi [3][4] rappresenta il tipo di catalisi in cui l’accelerazione di unareazione chimica è ottenuta utilizzando quantità substechiometriche di un compostoorganico di dimensioni ridotte.Nonostante sia stata introdotta di recente in ambito sintetico, essa vanta una storiaricchissima ed ha un ruolo fondamentale in biochimica nella formazione di buildingblock precursori di sostanze biologiche vitali.Il catalizzatore organico attiva il substrato tramite legami covalenti o tramite stati ditransizione in cui esso interagisce attraverso interazioni più deboli (legami idrogeno)rispetto agli stati di transizione delle reazioni catalizzate da complessi chirali di metalli(Figura 1.1). 2
  • 8. 1 LA SINTESI ASIMMETRICA Figura 1.1: Attivazione del substrato da parte del catalizzatore tramite la formazione di legami covalenti o legami a idrogenoIl grande potenziale sintetico del legame idrogeno come interazione attivante di unprocesso chimico è stato riconosciuto solo di recente.Il catalizzatore organico più conosciuto è certamente la prolina 1, 2 e attualmente sonomolto utilizzati tutta una serie di suoi analoghi 3-10 (Figura 1.2). Stanno emergendoinoltre catalizzatori organici acidi (sia di Brønsted che di Lewis) e bifunzionali (Figura1.3). Figura 1.2: Esempi di catalizzatori basici con struttura prolinica o imidazolinica 3
  • 9. 1 LA SINTESI ASIMMETRICA Figura 1.3: Esempi di catalizzatori organici acidiI metodi organocatalitici hanno un potenziale applicativo enorme nei processimulticomponente e tandem.Consideriamo le reazioni che procedono attraverso stati di transizione di naturacovalente: • Attivazione dell’accettore. Nelle reazioni organocatalizzate l’attivazione prevede la formazione di uno ione imminio o di una coppia ionica. Nel primo caso la condensazione della funzionalità carbonilica dellaccettore con la funzionalità amminica secondaria del catalizzatore induce la formazione di uno ione imminio la cui energia LUMO è notevolmente inferiore allenergia LUMO dellaccettore originario. L’effetto dell’attivazione è simile a quello associato a reazioni che coinvolgono acidi di Lewis contenenti metalli e può essere visto in molti tipi di trasformazioni, quali reazioni di ciclo-addizione e alchilazione in cui è presente un anello aromatico ricco di elettroni o carbanioni stabilizzati di malonati o nitro composti. 4
  • 10. 1 LA SINTESI ASIMMETRICA Poiché le ammine chirali, sotto forma di sali, sono spesso usate come catalizzatori in questo tipo di reazioni, non si può escludere come meccanismo alternativo la catalisi con trasferimento di protone, nella quale l’ammina chirale agisce come un legando. • Attivazione del donatore. In questo caso la maggior parte dei catalizzatori organici usati sono bifunzionali, hanno cioè un centro che si comporta da acido di Brønsted e un centro come base di Lewis. Questi composti attivano sia il donatore che l’accettore con una conseguente notevole accelerazione della velocità di reazione. Molte delle reazioni organocatalizzate sono reazioni ammino-catalizzate e i catalizzatori più comuni sono aminoacidi, peptidi, alcaloidi e molecole sintetiche contenenti azoto. Le reazioni procedono attraverso un intermedio enamminico oppure un intermedio di tipo imminico. Questi due tipi di attivazione sono spesso complementari e possono talvolta essere considerati come alternative nell’ambito della stessa trasformazione. Il donatore può essere attivato tramite la formazione di un’enammina, che implica un incremento della densità di carica elettronica sul centro o i centri reattivi. L’accettore è attivato tramite la formazione di un sale (onium salt) che comporta una diminuzione della densità elettronica sul centro o i centri di reazione.Gli studi fatti fino ad oggi dimostrano che la L-prolina e i suoi derivati (Figura 1.2) sonosenza dubbio i migliori catalizzatori per processi che passano attraverso una struttura ditipo enamminico. La L-prolina 1 è il sistema catalitico più utilizzato nell’addizioneasimmetrica di Michael, nella reazione di Mannich, nella condensazione aldolica enell’amminazione dei chetoni.Anche se la L-prolina 1 naturale è quella usata di solito, è disponibile anche la D-prolina2. Il suo largo impiego si deve al fatto che è l’unico amminoacido a possedere unafunzionalità amminica secondaria, ha un pKa maggiore e una nucleofilicità più elevatarispetto agli altri amminoacidi.La presenza della funzionalità carbossilica fa si che le proline 1 e 2 possano agire ancheda acidi di Brønsted rendendole cosi catalizzatori bifunzionali. 5
  • 11. 1 LA SINTESI ASIMMETRICAL’eccezionale enantioselettività delle reazioni mediate dalla prolina può essererazionalizzata attraverso la capacità di questa molecola di favorire la formazione di statidi transizione altamente organizzati con un network anche esteso di legami a idrogeno.In questo tipo di processi il trasferimento del protone dall’ammina o dal gruppocarbossilico della prolina per formare l’alcossido o l’immide è essenziale perstabilizzare la carica e formare il legame C-C nello stato di transizione.La prolina non è però l’unica molecola organica capace di promuovere reazionienamminiche, e non tutte le reazioni di questo tipo sono catalizzate dalla L-prolina. E’stata studiata l’attività catalitica e la selettiva di molti analoghi della prolina (quali quelliriportati nella Figura 1.2) e oligopeptidi più complessi con ottimi risultati: ad esempio icatalizzatori imidazolinici 5-7 riportati nella Figura 1.2 hanno dato risultati eccellenti intermini di velocità di reazione e selettività in numerose reazioni.Ci sono inoltre reazioni asimmetriche organocatalizzate promosse da interazioni di tipodebole. Esse procedono attraverso stati complessi di natura non covalente.Razionalizzare il meccanismo di queste reazioni è spesso difficile e linteresse maggioredei ricercatori è, ancora oggi, capire quali sono gli elementi strutturali chiave chedeterminano la selettività di questi processi sintetici. I composti 11-14 riportati nellaFigura 1.3 sono esempi di catalizzatori organici che devono la loro efficienza cataliticaalla possibilità di stabilire interazioni deboli con il substrato.Nel capitolo successivo vedremo alcuni esempi specifici di reazioni di addizione 1,4mediate da derivati della prolina e da catalizzatori bifunzionali.I continui passi avanti fatti negli ultimi anni rappresentano uno stimolo nella ricerca dinuove classi di catalizzatori specifiche per determinate reazioni. 6
  • 12. 1 LA SINTESI ASIMMETRICA2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI2.1 L’addizione di MichaelL’addizione di Michael è una delle reazioni più importanti per la formazione del legamecarbonio-carbonio; sebbene scoperta da Claisen e Komnenos, il suo sviluppo è dovutoad Artur Michael [5].In questa reazione sono coinvolti un enolato (donatore) ed una olefina electron-poor(accettore). Le complicazioni causate dalla regioselettività dell’enolato, dallapolimerizzazione delle olefine attivate, dalla competizione con l’addizione 1,2 el’instabilità dei prodotti di reazione possono limitare notevolmente l’utilità di questoprocesso. Per eliminare questi inconvenienti, sono state sviluppate delle modificazionidella reazione di addizione di Michael nelle quali si utilizzano quantità stechiometrichedi base. In questo modo, una base forte è generalmente usata per deprotonare il carbonioacido in modo irreversibile. L’olefina attivata è quindi addizionata, spesso a bassetemperature. Anche se questo metodo non è generale, esso ha esteso enormemente loscopo dell’addizione di Michael promossa da basi.Una grande varietà di substrati sono stati utilizzati come donatori e accettori per questareazione.2.2 Stereochimica dell’addizione di MichaelLa formazione di un centro stereogenico è soggetto a tre tipi di stereoselettività: 7
  • 13. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI • stereoselettività semplice: se reagiscono due centri prostereogenici achirali la discriminazione stereochimica si verifica se c’è differenza di energia nel combinare due facce like (Si, Si o Re, Re) o due facce unlike (Si, Re o Re, Si) dei partecipanti al processo. • stereoselettività facciale: si ha quando c’è una differenza energetica nell’addizione alle due diverse facce dello stesso donatore o accettore. • stereoselettività pseudo-semplice: se reagisce un centro prostereogenico di una composto achirale con un centro non prostereogenico di un composto chirale si forma un nuovo centro stereogenico. La presenza del gruppo chirale sul donatore (o accettore) influenza e determina la stereochimica finale. Il donatore (o accettore) sceglie la faccia dell’accettore (o donatore) con cui reagire.In generale sono molte le variabili che possono intervenire sulla stereochimicadell’addizione di enolato a olefine electron-poor. Alcuni trend possono però essereosservati: • Lenolato, di per se, attacca preferenzialmente con la stessa faccia, qualunque sia laccettore. Allo stesso modo, laccettore subisce lattacco solitamente sulla stessa faccia a prescindere dalla struttura del donatore. • Per razionalizzare il risultato di una reazione di addizione di Michael è necessario conoscere la configurazione E o Z sia del donatore che del doppio legame dell’accettore e la conformazione dell’accettore (Figura 2.1 e Figura 2.2). Figura 2.1: Configurazioni dellaccettore 8
  • 14. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Figura 2.2: Configurazioni del donatore Per quanto riguarda laccettore, generalmente, la conformazione (E)-s-cis prevale sulla (E)-s-trans in quanto si presume che l’interazione R, H sia stericamente più significativa dell’interazione tra l’idrogeno e il carbonile. Ritenendo l’interazione R, R1 più importante rispetto a quella tra il carbonile e il gruppo alchilico ne deriva che la forma (Z)-s-cis prevalga sulla (Z)-s-trans. L’enolato con configurazione E tende a dare, con l’accettore E, un addizione prevalentemente di tipo sin. L’enolato Z con l’accettore E porta di solito alla formazione del diastereoisomero anti. Considerando l’accettore con configurazione Z, ciascun enolato da un prodotto con stereochimica opposta: accettori Z con enolati E producono isomeri anti mentre accettori Z con donatori Z portano a prodotti sin. • Gruppi ingombranti legati all’enolato e/o all’accettore tendono a accentuare l’andamento visto sopra. • Sia il controione dell’enolato che l’atomo donatore dell’accettore abbiano un notevole effetto sul risultato stereochimico del processo. • L’impiego di solventi eterei, aromatici o alifatici ha scarsa influenza sulla stereochimica dei prodotti di reazione. Un’eccezione è rappresentata dalla esametilfosforammide (HMPA) che ha un forte effetto coordinante.2.3 Addizione coniugata organocatalizzata: recenti sviluppiLa reazione di Michael enantioselettiva è una delle più studiate in sintesi organica [6]. 9
  • 15. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPISebbene notevoli passi avanti siano stati fatti nella ricerca di catalizzatori metallici, solonegli ultimi anni sono state riportate in letteratura sintesi asimmetriche che coinvolgano,come catalizzatori, piccole molecole organiche.2.3.1 Addizione coniugata a enoni2.3.1.1 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni cicliciLa reazione di addizione 1,4 di nitro alcani a enoni α,β-insaturi permette di disporrefacilmente di composti amino carbonilici, amino alcani e pirrolidine. Lo studiodelladdizione coniugata asimmetrica di nitro alcani a chetoni α,β-insaturi è stata ilsoggetto di moltissime pubblicazioni recenti.Per cercare di imitare il comportamento degli enzimi, molti ricercatori hanno dedicatogran parte del loro lavoro allo studio e alla trasformazione di amminoacidi e derivati incatalizzatori chirali.Negli ultimi anni è stato visto che amminoacidi e piccoli peptidi sono degli eccellenticatalizzatori asimmetrici in numerose trasformazioni organiche enantioselettive, inclusaladdizione di Michael. Nonostante il grande interesse per questo tipo di composti sonopochi gli esempi di reazioni che utilizzano peptidi non modificati come catalizzatori.Il gruppo di Tsogoeva [7][8] ha analizzato il comportamento dei peptidi non protetti17a-c derivati dalla 4-trans-ammino prolina, come catalizzatori nella reazione diaddizione di Michael di nitro alcani 15 ad accettori prochirali 16 in presenza dellatrans-2,5-dimetilpiperazina (additivo) (Equazione 2.1). 10
  • 16. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.1I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 2.1.Utilizzando il dipeptide 17a siottengono rese che vanno dal 40-100% ed enantioselettività dal 54-88%: lingombrosterico dei diversi sostituenti sul nitro alcano ha grande influenza sulla reattività e sullaselettività (più grandi sono R1 e R2 maggiore è lenantioselettività). Anche la grandezzadellanello nellenone ciclico 16 ha effetto sullenantioselettività che risulta maggiore peril cicloesenone 16b (66-88% ee, Tabella 2.1, esperienze 1-5) rispetto al ciclopentenone16a (54-77% ee, Tabella 2.1, esperienze 6-8). Il tripeptide 17b usato nelle reazioni colcicloesenone 16b da buone rese (71-95%), fa eccezione la reazione con il nitrocicloesano che fornisce una resa solo del 24% ed ee del 78% (Tabella 2.1, esperienza5).Utilizzando come catalizzatore il tetrapeptide 17c si osserva una leggera flessioneriguardo la selettività (47-82% ee).Questi dati dimostrano che nelladdizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici noncè incremento dellattività catalitica o della selettività aumentando la lunghezza dellacatena del catalizzatore peptidico. 11
  • 17. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.1: Addizione coniugata dei nitro alcani 15 agli enoni 16 in presenza dei peptidi 17a-c in CHCl32.3.1.2 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni aciclici 12
  • 18. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIJørgensen [9][10] ha studiato laddizione coniugata enantioselettiva tra nitro alcani 15ed enoni aciclici α,β-insaturi 19 mediata dalle imidazolidine 5 e 6 (Equazione 2.2).Una serie di ammine chirali sono state testate come catalizzatori per questo tipo direazione ed è stato trovato che la imidazolidina 5, preparata dalla fenilalanina, attiva inmodo enantioselettivo la reazione di addizione di Michael di nitro alcani sia aciclici checiclici a una serie di enoni α,β-insaturi aciclici con alte rese e con enantioselettività cheva dal 34% all86%. I prodotti enantiopuri possono essere ottenuti tramitericristallizzazione. Equazione 2.2La stereochimica osservata per questa reazione è stata giustificata attraverso laformazione di un intermedio imminico substrato-catalizzatore (Figura 2.3). 13
  • 19. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Figura 2.3: Possibili intermedi imminici catalizzatore 5-enoneJørgensen in alternativa al catalizzatore 5 ha introdotto luso dellimidazolidina-2-iltetrazoloa 6. La presenza della funzionalità tetrazolica accresce l’ingombro sterico eporta alla formazione di un intermedio di reazione imminico molto più definito dalpunto di vista sterico. Altro punto importante, essa permette di controllare la geometriaE/Z dell’intermedio imminico (Figura 2.4). Riuscendo a spostare questo equilibrio sipuò ottenere l’induzione asimmetrica desiderata. Figura 2.4: Possibili intermedi imminici catalizzatore 6-enoneSono state studiate una serie di reazioni mettendo a confronto i due catalizzatori. Irisultati ottenuti (Tabella 2.2) dimostrano che utilizzando il catalizzatore 6 si hanno 14
  • 20. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIreazioni molto più veloci e un sostanziale incremento dell’induzione asimmetrica(l’enantioselettività arriva anche al 92%). L’aumento della velocità di reazione puòessere dovuto alla diversa acidità dell’unità tetrazolica rispetto a quella carbossilica. Tabella 2.2: Catalizzatori 5 e 6 a confronto nelladdizione coniugata di nitro alcani 15 a enoni 19Takemoto [11][12] ha sviluppato la prima reazione di Michael enantioselettiva del 15
  • 21. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPImalononitrile 21a ad immidi α,β-insature 22 mediata dal catalizzatore bifunzionale11derivato della tiourea (Equazione 2.3, Tabella 2.3). In precedenza questo tipo direazioni erano effettuate solo in presenza di catalizzatori metallici. Equazione 2.3A prescindere alla catena R (alchilica, arilica, eteroarilica) la resa (77-99%) e laselettività (84-92% ee) sono eccellenti. Tabella 2.3: Addizione coniugata del malononitrile 21a alle immidi α,β- insature 22 catalizzata dal composto 11, in tolueneAltri nucleofili, quali malonati e β-chetoesteri, a causa della loro bassa reattività, nonreagiscono con le immidi 22.Gli autori hanno proposto un possibile stato di transizione per questa reazione (Figura2.5): limmide e lanione del malononitrile 21a sono coordinati alla unità di tiourea e al 16
  • 22. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIgruppo amminico terziario della tiourea, rispettivamente, tramite legami idrogeno. Figura 2.5: Orientamento dei reagenti nella reazione di Michael in presenza del catalizzatore 11Successivamente è stata analizzata la versatilità di questa reazione utilizzando le 2-metossi-benzimmidi β-sostituite 24a-e con i donatori di Michael 21a-c (Equazione 2.4). Equazione 2.4Dai risultati riportati nella Tabella 2.4 si nota che tutte le ammidi, sia quelle consostituenti arilici che alchilici, reagiscono bene e in tempi brevi col malononitrile 21a(ee 90-93%, Tabella 2.4, esperienze 1-4). Lα-cianoacetato di metile 21b con le immidi24a,b fornisce i prodotti desiderati con buone rese solo se la temperatura è portata a 80°C: la selettività rimane buona (ee 82-85%, Tabella 2.4, esperienze 5-8). I composti24c,d reagiscono bene con il 21b anche a temperatura ambiente (resa 90-96%, ee 92%,Tabella 2.4, esperienze 7, 8). Nel caso del nitrometano 21c si può notare una dilatazione 17
  • 23. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIdei tempi di reazione per tutti i substrati testati e un calo della resa di reazione per leammidi con sostituenti arilici anche a 60 °C (Tabella 2.4, esperienze 9-12). Tabella 2.4: Addizione coniugata tra le 2-metossi-benzimmidi β-sostituite 24a-e e i donatori di Michael 21a-c catalizzata dal composto 11, in toluene2.3.1.3 Addizione coniugata di malonati e/o chetoni a enoni acicliciLa prima addizione enantioselettiva tra il dibenzil malonato 26a e gli enoni 19catalizzata dalla imidazolidina 5 è stata sviluppata da Jørgensen e il suo gruppo diricerca [13] (Equazione 2.5, Tabella 2.5).Questa reazione ha un grande potenziale in ambito sintetico nella formazione δ-chetoesteri, composti otticamente attivi e interessanti dal punto di vista biologico.L’imidazolidina 5 è un efficiente catalizzatore per l’addizione 1,4 considerata. Perottimizzarne la velocità, questa reazione è stata effettuata in assenza di solvente. 18
  • 24. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.5Gli enoni aromatici hanno dato i risultati migliori in termini di resa (75-99%) edenantioselettività (86-99%) (Tabella 2.5, esperienza 1-6). Il tipo di sostituente sullanelloaromatico non influisce in modo significativo sulla resa e sulla selettività ad eccezionedel composto 19i.Gli enoni eteroaromatici sono dei buoni accettori di Michael per questa reazione(Tabella 2.5, esperienza 8-10), mentre enoni con sostituenti alchilici reagisconolentamente e generalmente con basse rese (Tabella 2.5, esperienze 11, 12).Aumentando lingombro sterico sul chetone di partenza si ha un netto calo della velocitàdi reazione e, di conseguenza della resa (Tabella 2.5, esperienza 14-15). La selettivitàrimane comunque elevata (ee 94-95%). 19
  • 25. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.5: Addizione di Michael enantioselettiva tra il benzil malonato 26a e gli enoni 19a-o in presenza del catalizzatore 5Il meccanismo di reazione che giustifica questi risultati prevede la presenza di unintermedio imminico in cui la faccia Re dell’enone è schermata dal gruppo benzilico delcatalizzatore chirale.I dimetil malonati, come i dietil malonati, sono unità particolarmente interessanti insintesi organica vista la loro facile decarbossilazione. (Oltre a reagire con minoreselettività, spesso il dimetil malonato è impiegato anche come solvente; essendo essopoco volatile risulta poi problematica la sua rimozione).Ley [14] ha dimostrato che limidazolina-2-iltetrazolo 4 è un eccellente catalizzatore perladdizione asimmetrica di malonati ad enoni. 20
  • 26. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIPer ottimizzare le condizioni di reazione è stata analizzata la reazione di addizione delcicloesenone 16b con dimetil- dietil- e dibenzil malonato. Data la minore acidità di unmalonato rispetto ad un nitro alcano, è necessario utilizzare una base più forte quale lapiperidina. La più alta selettività si ottiene col il dietil malonato 26b ed utilizzando ilcatalizzatore 4 (resa 89%, ee 92%) in CH2Cl2 e in presenza della piperidina. Il dimetilmalonato 26c fornisce prodotti con buona resa ed enantioselettività sia in CH2Cl2 (resa85%, ee 83%) che in CHCl3 (resa 87%, ee 85%).Successivamente è stata studiata la reazione dei malonati 26a-c con il 4-fenil-3-buten-2-one19a, laccettore meno reattivo in queste reazioni di addizione coniugata (Equazione2.6). Equazione 2.6Il dibenzil malonato 26a, in CH2Cl2, da il corrispondente prodotto 27a con resa del 90%ed ee del 83%.Il dietil malonato 26b da i migliori risultati in CHCl3: resa dell 82% e elevata selettività(ee 89%). Nel caso del dimetil malonato 26c, le reazioni procedono bene in CH2Cl2, inCHCl3 e CH3CN. Il migliore risultato si ottiene con il CHCl3 (resa 89%, ee 85%).Anche se il 26c da una enantioselettività inferiore al 26b, 85% vs 89%, è più faciledecarbossilare laddotto che ne deriva e quindi i suoi derivati sono più utili dal punto divista sintetico.Per estendere lapplicabilità della reazione vista, è stata studiata anche la reazione del 21
  • 27. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIdimetil malonato 26c con gli enoni 19 (Equazione 2.7). Equazione 2.7I risultati in genere sono buoni: resa 64-87% ed ee 62-84%.Il meccanismo di questa reazione non è ancora stato chiarito, sebbene si suppone che ilcatalizzatore e lenone formino un intermedio di tipo imminico.Laddizione di Michael enantioselettiva di chetoni come donatori a enoni rimane tra lepiù interessanti.Su questo questo tipo di substrati ha lavorato il gruppo di ricerca di Wang [15], che hasviluppato la prima reazione di Michael organocatalizzata, altamente enantioselettiva, dichetoni non modificati a chetoni α,β-insaturi, mediata dalla (S)-pirrolidinmetilsufonammide chirale 31 (Equazione 2.8, Tabella 2.6). Equazione 2.8 22
  • 28. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPILa scelta del catalizzatore ottimale è stata fatta sulla base dei risultati ottenuti nellareazione tra il cicloesanone 30a (X = CH2) e il 4-clorocalcone 19q (R3 = 4-ClC6H4, R4 =Ph) eseguita in alcool isopropilico e a temperatura ambiente. Il più promettente è la (S)-pirrolidinsulfonammide 31 (resa 85%, d.r. 50:1, ee 90%), sintetizzata da Wang per laprima volta (Tabella 2.6, esperienza 1).Successivamente, sempre alle stesse condizioni sperimentali, è stata effettuata lareazione del 4-clorocalcone 19q con i chetoni 30b-e (Tabella 2.6, esperienze 2-5). Lareazione di questi donatori procede in modo efficiente (resa 73-89%), conenantioselettività da alta a eccellente (ee 86-97%) e con buona diastereoselettività (d.r.50:1).Variazioni strutturali sullenone 19 sono ben tollerate: i corrispondenti prodotti 1,5-dicarbonili si ottengono con elevata enantioselettività (ee 90-94%) e diastereoselettività(d.r. >50:1) per tutti i chetoni considerati, sia quelli con sostituenti aromatici che quellicon sostituenti etero aromatici (Tabella 2.6, esperienze 6-12). Tabella 2.6: Addizione coniugata tra i chetoni 30a-e e gli enoni 19 in presenza del catalizzatore 31, in iPrOH 23
  • 29. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPILa stereochimica di questo processo può essere spiegata ipotizzando lo stato ditransizione riportato nella Figura 2.6. Figura 2.6: Orientamento dei reagenti nella reazione di Michael dei chetoni 30 con gli enoni 19 in presenza del catalizzatore 31Il gruppo NH del catalizzatore stabilizza lo stato di transizione tramite interazioniidrogeno con il carbonile del calcone 19q. Inoltre uno dei gruppi tio-carbonilici deltriflile forma un legame idrogeno aggiuntivo con lidrogeno del solvente limitandoneulteriormente la libertà conformazionale. Il gruppo CF3SO2 ha un ruolo importante neldiscriminare lattacco del donatore 30a-e su una piuttosto che sullaltra facciadellaccettore 19. Ciò è confermato dal fatto che ripetendo lesperienza 1 con la pirrolina9 e la prolina 1 si ha una forte diminuzione dellenantioselettività che scenderispettivamente al 75% e al 41%.2.3.1.4 Addizione coniugata di chetoesteri e aldeidi a vinil chetoniIl lavoro pubblicato nel 2006 da Deng [16] riporta la prima addizione coniugataefficiente di β-chetoesteri α-sostituiti 33a-g a chetoni α,β-insaturi 34a-d tramite l’uso dicatalizzatori organici chirali QD-1 e Q-1 (Equazione 2.9, Figura 2.7). Questa reazionerappresenta un modo efficiente per costruire uno stereocentro quaternario. 24
  • 30. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.9 Figura 2.7: 6’-idrossi-chinidina QD-1 e 6’-idrossi-chinina Q-1In tutti i casi (Tabella 2.7) è stata ottenuta una reazione di addizione rapida, pulita, conelevata enantioselettività (ee ≥90%, in parentesi sono riportati i valori delleccessoenantiomerico ottenuto quando il catalizzatore utilizzato è QD-1c). 25
  • 31. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.7: Addizione coniugata tra i β-chetoesteri α-sostituiti 33a-g e i chetoni α,β-insaturi 34a-d catalizzata da QD-1 o Q-1, in CH2Cl2L’abilità del catalizzatore Q-1c (e QD-1c) a dare un’eccellente enantioselettività perdiversi vinil chetoni 34 è particolarmente degna di nota poiché fino a questo momentonon sono riportate in letteratura reazioni di addizione coniugata organocatalizzata dichetoesteri α-sostituiti con vinil chetoni fatta eccezione per il metil vinil chetone 34a.Gli stessi catalizzatori sono stati impiegati nella reazione di addizione coniugata deichetoesteri 33a e 33e agli enoni ciclici 16a,b (Equazione 2.10). Equazione 2.10 26
  • 32. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPISono noti in letteratura solo tre esempi di addizione coniugata di nucleofili trisostituiti aenoni β-sostituiti con stereoselettività rilevante dal punto di vista sintetico e tutti e tre icasi coinvolgono enoni aciclici trans come accettori di Michael e sono catalizzate dacomplessi di metalli di transizione.I risultati ottenuti da Deng sono i primi esempi di addizione coniugata altamenteenantioselettiva (85-99% ee) e diastereoselettiva di un carbonio nucleofilo trisostituito aenoni ciclici mediata da composti organici chirali. Altro fatto importante è che tuttequeste reazioni avvengono in condizioni sperimentali semplici con catalizzatorifacilmente accessibili e riciclabili (la resa rimane seriore al 95%).Melchiorre e Jørgensen [17] hanno sviluppato la prima addizione di Michael diretta,asimmetrica di semplici aldeidi a vinil chetoni (Equazione 2.11). Come catalizzatore èstata utilizzata la (S)-2-[bis(3,5-dimetilfenil)metil]pirrolidina 37 riportata nellaFigura2.8. Figura 2.8: Catalizzatori per la reazione di addizione coniugata di aldeidi a vinil chetoni Equazione 2.11 27
  • 33. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIIn queste reazioni si formano 5-cheto aldeidi 40 sostituite otticamente attive con resa damoderata a alta (30-93%) e buona enantioselettività (50-82% ee, Tabella 2.8). Il metilvinil chetone 34a reagisce bene con le aldeidi 39a-e, fornendo i corrispondenti prodotticon alta selettività (Tabella 2.8, esperienze 1-5). Letil vinil chetone 34b reagisce con lealdeidi 39a-d formando i corrispondenti addotti di Michael in buone rese ma con unaflessione della selettività (Tabella 2.8, esperienze 6-9). Il vinil chetone 34e, stericamentepiù impedito, non risulta un buon accettore per la reazione con il 3-metilbutanale 39c,effettuata in assenza di solvente (Tabella 2.8, esperienza 10). Tabella 2.8: Addizione di Michael asimmetrica tra le aldeidi 39a-e e i vinil chetoni 34a,b,e in presenza del catalizzatore 37, in THF-HFIPUna sfida interessante è poter razionalizzare leffetto catalitico dellammina chirale 37.Sono possibili tre spiegazioni: lammina chirale 37 attiva laldeide 39 tramite laformazione di un intermedio enamminico, che come nucleofilo attacca il vinil chetone34.Una seconda ipotesi prevede che il catalizzatore 37 attivi il chetone 34 attraverso laformazione di un ione imminico, che rende il carbonio in β più elettrofilo. Questultimoreagisce con la forma enolica, se presente, dellaldeide 39. 28
  • 34. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPILa terza possibilità prevede lattivazione simultanea dellaldeide 39 (via enammina) edel chetone 34 (via ione imminio).Per la reazione del butanale 39b con il vinil chetone 34a i dati sperimentali ottenutisuggeriscono un meccanismo come quello riportato nella Figura 2.9: il catalizzatoreattiva laldeide formando lenammina, che a questo punto reagisce con il chetone maanche con lo ione imminico derivante dallattivazione del chetone da parte di unaltramolecola di catalizzatore. Il piccolo effetto negativo non lineare mostrato da questareazione può essere una conferma del fatto che più di una molecola di ammina ècoinvolta nello stato di transizione del processo. Leffetto non lineare può essere anchedovuto al fatto che i due intermedi, enamminico e imminico, siano “matched” o“mismatched”.E necessario tenere conto che la concentrazione dello ione imminio è molto piccola separagonata a quella del vinil chetone 34a, tuttavia lintermedio imminico è molto piùreattivo rispetto al chetone libero: lattacco da parte del 34a avviene sulla faccia Si menoingombrata dellenammina (uno dei gruppi fenilici sostituiti del catalizzatore scherma lafaccia Re dellintermedio enamminico). Figura 2.9: Possibile meccanismo per laddizione di Michael organocatalizzata del butanale 39b al vinil chetone 34aQuesta reazione è stata sviluppata successivamente da Chi e Gellman [18] ottenendoenantioselettività elevate usando il catalizzatore 38 (Figura 2.8, Equazione 2.11, Tabella2.9).La sostituzione quaternaria sul carbonio adiacente allanello pirrolidinico delcatalizzatore 38 migliora la stereoselezione. Le condizioni sperimentali ottimaliprevedono 5 mol% di catalizzatore, assenza di solvente, temperatura di reazione 4 °C. 29
  • 35. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIIn tutti i casi considerati è stata ottenuta enantioselettività eccellente (ee ≥95%) e rese dabuone a elevate.Il deficit di reattività dovuto al maggiore impedimento sterico del gruppo etilico(Tabella 2.9, esperienze 7-12) è compensato dalla presenza, nel ruolo di cocatalizzatore,del 3,4-diidrossibenzoato di etile che attiva lenone tramite la donazione di legamiidrogeno allossigeno carbonilico. In tutte le reazioni la presenza del cocatalizzatore faaumentare la velocità di reazione.Nel caso di enoni β-sostituiti sono necessari catalizzatori più sofisticati, come icatalizzatori bifunzionali, per raggiungere reattività utili dal punto di vista sintetico. Tabella 2.9: Addizione di Michael asimmetrica delle aldeidi 39a-c,e-g ai vinil chetoni 34a,b in presenza del catalizzatore 382.3.2 Addizione coniugata a β-nitroolefineLaddizione di Michael realizzata su β-nitroolefine rappresenta una semplice via per 30
  • 36. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIottenere i corrispondenti nitro alcani, intermedi molto versatili in sintesi organica. Lafunzionalità nitro può essere facilmente trasformata in ammina, nitrile ossido, chetone oacido carbossilico, idrogeno, etc., rendendo accessibili una vasta gamma di compostiinteressanti dal punto di vista sintetico.2.3.2.1 Addizione di Michael di aldeidi e chetoni a β-nitroolefineBarbas [19][20] ha descritto la reazione di Michael catalitica, altamentediastereoselettiva tra le aldeidi 39 e nitroolefine 41 in presenza della (S)-2-(morfolinometil)pirrolidina 8 o della (S)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina 9 comecatalizzatori (Equazione 2.12). I risultati ottenuti utilizzando le aldeidi 39a-c,h,i e elnitroolefine 41a-g in presenza di 8 sono illustrati nella Tabella 2.10. Equazione 2.12La resa ottenuta è in ogni caso soddisfacente (78-94%) e lenantioselettività (56-72% ee)aumenta con laumento dellingombro sterico del sostituente del donatore (Me< Et< n-Bu< i-Pr) (Tabella 2.10, esperienze 1-4). Sostituenti aromatici sullaccettore di Michaeldanno buoni risultati in termini di enantioselettività (69-78% ee) e la sostituzione inposizione orto ha effetto negativo sia sulla diastereoselettività che sullenantioselettività(Tabella 2.10, esperienze 6-8). Le nitroolefine alchiliche danno invece rese molto basseo non reagisco affatto (Tabella 2.10, esperienze 10, 11). I fattori sterici giocano un ruoloimportante in questa reazione: mentre lisovaleraldeide 39d è un un buon donatore perquesto processo, la 3,3-dimetilbutirraldeide 39e non reagisce affatto (Tabella 2.10,esperienza 5). 31
  • 37. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.10: Reazione di Michael tra le aldeidi 39 e le nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore 8, in THFE stato proposto un meccanismo di tipo enamminico per questa reazione: la selettivitàsin si giustifica considerando un modello aciclico sinclinale per lo stato di transizione(Figura 2.10) nel quale sussistono interazioni elettrostatiche favorevoli tra la parzialecarica positiva dellazoto dellenammina e la parziale carica negativa del gruppo nitro.Lattacco preferenziale sulla faccia Si meno ingombrata dellenammina produce lastereochimica osservata. Figura 2.10: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per la reazione delle aldeidi 39 con il β-nitrostirene 41a mediata dalla pirrolidina 8 32
  • 38. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPISuccessivamente questa addizione di Michael è stata studiata in presenza dellapirrolidina 9 e del cocatalizzatore TFA (Equazione 2.12). Come solvente è stato scelto il2-PrOH che solubilizza meglio il catalizzatore 9 e la reazione è stata effettuata a 4 °C.La reazione del β-nitrostirene 41a con una serie di aldeidi α,α-sostituite da ottimirisultati in termini di resa (tra 64-96%): la ciclopentancarbossialdeide risulta essere uneccellente donatore (resa 93%, ee 91%), mentre la cicloesancarbossialdeide mostraottima resa ma scarsa selettività (resa 90%, ee 59%). Quando una α-metil-α-alchilaldeide è usata come donatore, i rispettivi prodotti di Michael sono ottenuti con resasuperiore al 93% e buona enantioselettività (ee75-86%). Le aldeidi con un gruppoaromatico fornisco prodotti di reazione con moderate rese (64-87%) e moderatastereoselettività (ee 18-74% per il prodotto sin). Figura 2.11: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per laddizione di Michael di una α-metil-α-a-alchil aldeide con il β- nitrostirene 41a catalizzata dalla pirrolidina 9Alexakis [21] ha ottenuto risultati apprezzabili utilizzando per la prima volta uncatalizzatore organico di tipo bimorfolinico come la N-isopropil-3S,3S-bimorfolina(iPBM) 43 nella reazione di addizione coniugata asimmetrica tra una seriedi aldeidi 39 e le nitroolefine 41 (Equazione 2.13). 33
  • 39. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.13La reattività è influenzata in modo significativo dal tipo di donatore (Tabella 2.11): sestericamente molto ingombrato non reagisce con il β-nitrostirene 41a (Tabella 2.11,esperienze 4, 5). Le aldeidi con sostituenti che esercitano un ingombro sterico moderatodanno ottimi risultati, resa 85-88% ed ee 88-90% (Tabella 2.11, esperienze 2-3, 6). Lapropionaldeide 39a da la resa più alta (90%) ma lenantioselettività più bassa (ee 74%)(Tabella 2.11, esperienza 1). Dato che il gruppo metile è uno dei sostituenti piùinteressanti in sintesi organica, è stato analizzato landamento della reazione dellapropionaldeide 39a con una serie di nitroolefine: le olefine aromatiche danno buonirisultati con rese dell 81-89%, ed ee del 75-80% (Tabella 2.11, esperienze 7-10). Lanatura della nitroolefina aromatica non influisce né sulla resa né sullenantioselettività:nitroolefine neutre, etero aromatiche, electron-poor, electron-rich sono tutte buoniaccettori di Michael per questo tipo di reazione.Un sostituente non aromatico sullolefina provoca un drastico crollo della reattività equindi della resa di reazione (23%), pur rimanendo alta la selettività (ee 85%) (Tabella2.11, esperienza 11). 34
  • 40. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.11: Addizione coniugata tra le aldeidi 39a,c,f,i-k e le nitroolefine 41a,e,h,i e j catalizzata dalla bimorfolina 43, in CHCl3Il meccanismo proposto spiega i risultati ottenuti dalla bimorfolina 43 (Figura 2.12).Lenammina di geometria E si forma selettivamente e reagisce con la nitroolefinaattraverso uno stato di transizione aciclico in cui la funzionalità nitro e quellaenamminica sono disposte in modo sinclinale e nel quale ci sono interazionielettrostatiche favorevoli tra lazoto dellenammina e il gruppo nitro dellolefina. Ilgruppo isopropilico ingombrante potrebbe favorire la formazione selettivadellenammina E e schermare lattacco sulla faccia Re, Re. Lattacco sulla faccia Si, Sirisulta così è favorito e porta al prodotto sin (S, R). 35
  • 41. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Figura 2.12: rientamento dei reagenti e stereochimica osservata nel prodotto di addizione delle aldeidi 39 alle nitroolefine 41 mediata dal composto 43Kotsuki e i suoi collaboratori [22] hanno studiato una nuova classe di catalizzatoriorganici (45a-d) da utilizzare nelladdizione coniugata diretta tra il cicloesanone 30a e lenitroolefine 41 (Equazione 2.14).I catalizzatori 45a-d hanno un nucleo piridinico in posizione β rispetto al carboniostereogenico: la presenza di questa funzionalità facilita la formazione dellenammina escherma in modo differente le due facce del doppio legame enamminico.Uno screening iniziale ha permesso di stabilire che nelladdizione di Michael tra 30a e41a-c, e, i, k le condizioni di reazione migliori sono rappresentate dal solvente CHCl 3,0° C, cocatalizzatore acido 2,4-diidrossibenzensolfonico, catalizzatore 45b,c (Tabella2.12). 36
  • 42. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.14Tabella 2.12: Addizione coniugata organocatalizzata tra il cicloesanone 30a le nitroolefine 41 in presenza dei catalizzatori 45b,c, in CHCl3 37
  • 43. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPILe nitroolefine 41 considerate reagiscono bene con il cicloesanone 30a (resa 92-100%)con eccellente diastereoselettività (d.r. fino a 99:1) ed elevata enantioselettività (ee finoal 98%). Nellesperienza 11 e 12 è stato usato il tretaidrotiopiran-4-one al posto delcomposto 30a: esso è un buon donatore di Michael (resa 95%, d.r. 99:1, ee 96% se siutilizza il catalizzatore 45b).Per giustificare questi risultati è stato proposto uno stato di transizione aciclicosinclinale nel quale lanello della piridina scherma la faccia Si del doppio legamedellenammina (Figura 2.13). Figura 2.13: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per laddizione coniugata organocatalizzata del cicloesanone 30a al β- nitrostirene 41a catalizzata dal 45Barbas [23] ha sviluppato la reazione di Michael organocatalizzata tra chetoni e aldeidicon i β-nitrostireni utilizzando come solvente lacqua e/o in acqua salata senza ricorrerealluso di solventi organici.Inizialmente è stata studiata la reazione tra il cicloesanone 30a-e il β-nitrostirene 41a inpresenza della prolina 1 e dei suoi derivati 3 e 9 (Figura 2.14). In acqua, in ogni caso, irisultati ottenuti non sono stati soddisfacenti. Figura 2.14: Catalizzatori testati per la reazione di addizione del cicloesanone 30a al β-nitrostirene 41a 38
  • 44. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPILe basse rese sono dovute alla presenza della reazione di polimerizzazione β-nitrostirene 41a. In acqua salata e in presenza della diammina 46 sono state ottenute alterese (89-93%), elevate enantioselettività (ee 89-91%) e diastereoselettività (d.r. fino a96:4). In queste condizioni, lanione intermedio è complessato dai cationi metallici, ciòinibisce il propagarsi della polimerizzazione responsabile della formazione disottoprodotti indesiderati. Laggiunta di TFA alla reazione in acqua salata incrementa laresa chimica, accelerando la formazione della relativa enammina.In acqua salata il chetone donatore 30a, liquido organico, si aggrega a causa diinterazioni idrofobiche. Il catalizzatore (unito al TFA), con le sue code idrofobiche, elaccettore si sciolgono nella fase organica liquida. Laggregazione delle molecoleorganiche esclude lacqua dalla fase organica e sposta lequilibrio verso la formazionedellenammina. La reazione di Michael procede velocemente in questa fase organicaconcentrata.Lo studio è stato successivamente esteso alle nitroolefine 41a,c,i,l e m (Equazione 2.15):queste reagiscono velocemente, fornendo ottime rese e elevata stereoselettività (ee83-97%, Tabella 2.13). Equazione 2.15 39
  • 45. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.13: Addizione coniugata del cicloesanone 30a alle nitroolefine sostituite 41a,c,i,l,m catalizzata dalla pirrolidina 46, in acqua salataIl passo successivo è stato quello di verificare lapplicabilità di questo processo allealdeidi quali donatori di Michael per laddizione al β-nitrostirene 41a. (Equazione 2.16,Tabella 2.15). Equazione 2.16Laldeide 39b fornisce il corrispondente prodotto di addizione con resa eccellente (99%)ma bassa selettività(ee 38%) (Tabella 2.15, esperienza 1). Per i prodotti 42m e 42s,t, chehanno tutti uno stereocentro quaternario, si ha una selettività moderata (Tabella 2.15,esperienze 2-4).Questi risultati dimostrano che il sistema catalitico utilizzato, in acqua salata, può esserein generale applicabile alla sintesi di composti carbonilici γ-nitro sostituiti. 40
  • 46. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.14: Addizione coniugata delle aldeidi 39 al β-nitrostirene 41a mediata dal catalizzatore pirrolidina 46, in acqua salataPer questo tipo di reazione è stato proposto uno stato di transizione analogo a quelloriportato nella Figura 2.11.Cheng [24] e i suoi collaboratori hanno scoperto una nuova classe di catalizzatori per lareazione di addizione coniugata di chetoni alle nitroolefine quali i liquidi ionici chirali(CIL) (Figura 2.15). Figura 2.15: Liquidi ionici come catalizzatori organiciMalgrado una vasta letteratura riguardante i liquidi ionici, fino al 2006 non erano noti inletteratura esempi del loro uso catalizzatori chirali.Il liquido ionico con struttura pirrolidinica 47a-c (Figura 2.15) ha caratteristicheimportanti: catalizza in maniera efficiente laddizione di Michael di una vasta gammasia di donatori (chetoni e aldeidi) che accettori (nitroolefine) con alte rese (fino al100%) eccellente enantioselettività (ee fino al 99%) ed elevata diastereoselettività (d.r. 41
  • 47. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIfino a 99:1). Il liquido ionico 47 agisce non solo come base ma anche come efficientesistema chirale.I catalizzatori 47a-b sono stati utilizzati nella reazione di addizione coniugata di diversidonatori di Michael a una serie alle nitroolefine 41 usando il TFA come cocatalizzatore(Equazione 2.17, Equazione 2.18). Equazione 2.17I catalizzatori 47a,b promuovono la razione di Michael delle aldeidi 39 al trans-β-nitrostirene 41a: la valeraldeide 39c reagisce bene dando il prodotto 42d in manieraquantitativa e con moderata selettività (Tabella 2.15, esperienza 1). Lisobutirraldeide39j da laddotto desiderato con rese buone ed enantioselettività fino all89%, Tabella2.15, esperienza 2). Tabella 2.15: Addizione di Michael tra le aldeidi 39c,j e il β-nitrostirene 41a in presenza del catalizzatore 47a,bLa stesso tipo di reazione è stata effettuata usando il cicloesanone 30a e lacetone 48come donatori di Michael e una serie di nitroolefine 41 come accettori(Equazione 2.18,Tabella 2.16). 42
  • 48. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.18 Tabella 2.16: Addizione di Michael tra i chetoni 30a e 48 e le nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore 47a,bIl cicloesanone 30a reagisce in ogni caso bene con gli accettori di Michael 41 con rese e 43
  • 49. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIselettività eccellenti (Tabella 2.16, esperienze 1-7). Laddizione dellacetone 48 al β-nitrostirene 41a fornisce il prodotto corrispondente con buona resa ma discretaenantioselettività (Tabella 2.16, esperienza 8). Lacetone 48 è stato fatto reagire con ilnitrocicloesene: in presenza del catalizzatore 47b il prodotto 49 è ottenuto con alta resa(92%) e buona enantioselettività (sin: ee 76%, anti: ee 80%, Tabella 2.16, esperienza 9).Nella maggior parte dei casi il catalizzatore 47b agisce fornisce risultati migliori rispettoal 47a.Per spiegare lelevata diastereoselettività ed enantioselettività osservate è stato propostouno stato di transizione aciclico sinclinale nel quale lunità imidazolinica del liquidoionico scherma in maniera efficace la faccia Si del doppio legame enamminico neldonatore favorendo lattacco Re-Re. Nel caso in cui il donatore è un aldeide, lenamminache si forma è di tipo anti e quindi lattacco favorito è Si-Si. Lorientamento dei reagentiriferito alla reazione tra lenammina del cicloesanone 30a ed il β-nitrostirene 41a èillustrato in Figura 2.16. Figura 2.16: Possibile orientamento dei reagenti nella formazione del 44f promossa dal catalizzatore CIL 47Wang e Miao [25] hanno studiato un nuovo catalizzatore (Figura 2.17) costituito dallaprolina supportata su una struttura polistirenica. Esso è stato impiegato per promuoverela reazione di addizione coniugata tra il cicloesanone 30a e alcune nitroolefine sostituite41 (Equazione 2.19). 44
  • 50. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Figura 2.17.: Prolina fissata su un supporto polistirenico Equazione 2.19Tutte le reazioni studiate (Tabella 2.17) hanno dato rese eccellenti (88-97%) e lamaggior parte dei β-nitrostireni considerati, specialmente quelli para-sostituiti,forniscono i corrispondenti addotti d Michael in forma praticamente enantiopura (ee>99%) e con eccellente diastereoselettività (d.r. 99:1) nella maggior parte dei casi(Tabella 2.17, esperienze 1, 2, 3 e 5). La tollerabilità della reazione alla sostituzione ortoe meta nelle nitroolefine è buona (88-90% ee, 97:3-98:2 d.r., Tabella 2.17, esperienze 4,9).E stata inoltre verificata la riciclabilità del catalizzatore: esso può essere recuperatodopo ogni reazione, usato per 10 volte consecutive senza alcuna perdita in termini diattività catalitica. 45
  • 51. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.17: Addizione di Michael del cicloesanone 30a con nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore supportato 502.3.2.2 Addizione coniugata di β-chetoesteri e malonati a nitroolefineTakemoto e il suo gruppo [26] hanno utilizzato il catalizzatore organico bifunzionale 11nella reazione di Michael di β-chetoesteri α-sostituiti 33 e di malonati 26 allenitroolefine 41(Equazione 2.20). 46
  • 52. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.20La tiourea 11 attiva contemporaneamente sia la nitroolefina che il donatore e controllala direzione dellattacco del nucleofilo sullolefina (Figura 2.18). Figura 2.18: Attivazione sia dellaccettore che del donatore da parte di un catalizzatore organico multifunzionaleLa Tabella 2.18 riporta i risultati ottenuti per la reazione di addizione coniugata del β-nitrostirene 41a con i composti 1,3-dicarbonilici 33h-q. 47
  • 53. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.18: Addizione coniugata tra il β-nitrostirene 41a e i composti 1,3-dicarbonilici 33h-q in presenza del catalizzatore 11, in tolueneI β-chetoesteri non sostituiti in α 33h,i forniscono i corrispondenti prodotti di addizionecon alta resa e enantioselettività (Tabella 2.18, esperienze 1, 2). I β-chetoesteri sostituitiin α reagiscono in maniera selettiva con il β-nitrostirene 41a per dare addotti in cui il C2è uno stereocentro quaternario. I chetoesteri aciclici 33j,k forniscono i prodottidesiderati con rese ed enantioselettività elevate, anche se la diastereoselezione non èefficiente (Tabella 2.18, esperienze 3, 4). Aumentando lingombro sterico del gruppo R1 48
  • 54. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIlegato al carbonile, si ha una flessione della diastereoselettività (Tabella 2.18,esperienza 4).I chetoesteri ciclici 33l-m reagiscono con rese e selettività elevate a temperature chevanno da -20 a -50 °C (Tabella 2.18, esperienze 5-7): la dimensione dellanello noninfluenza il risultato.E stata verificata la reattività di chetoesteri biciclici 33o,p come donatori per questareazione: essi forniscono buoni risultati (Tabella 2.18, esperienze 8, 9).Infine il dichetone ciclico 33q è un buon donatore di Michael per laddizione presa inesame (Tabella 2.18, esperienza 10).Questo processo rappresenta la prima addizione di Michael riportata in letteratura chevede come protagonisti β-chetoesteri e nitroolefine nella costruzione di carbonistereogenici quaternari con elevata diastereo- ed enantioselettività (resa 76-99%, d.r.fino a 96:4, ee 81-95%).Lo stato di transizione proposto per questo processo è riportato nella Figura 2.19. Figura 2.19: Stati di transizione proposti per laddizione coniugata tra il β- chetoestere 33p e il β-nitrostirene 41a in presenza del catalizzatore 11La configurazione assoluta del carbonio in posizione 2 nel prodotto è determinata dallagrandezza del gruppo alchilico R2 adiacente al gruppo carbonilico del chetoestere: nelcaso di chetoesteri ciclici, per evitare interazioni repulsive tra il gruppo fenilico del β-nitrostirene 41a e quello cicloalchilico del chetoestere, laddizione procede attraverso 49
  • 55. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIuno stato di transizione come quello riportato a sinistra nella figura.Per verificare lapplicabilità e i limiti di questo tipo di addizione coniugata lo studio èstato esteso alle nitroolefine 41 come accettori nella reazione con i composti 26b e 33p(Equazione 2.21, Tabella 2.19). Equazione 2.21Le nitroolefine con sostituenti arilici 41b,i,q,v,w,x reagiscono con il malonato di etile26b con eccellente enantioselettività (ee 84-94%, Tabella 2.19, esperienze 1-6).Gruppi elettron-donatori sullanello aromatico fanno dilatare il tempo di reazione manon ha effetti sulla resa ne sulla selettività (Tabella 2.19, esperienza 1-3).La presenza di sostituenti alchilici provoca una leggera flessione dellenantioselettività(ee 81%, Tabella 2.19, esperienze 7, 8), mentre le nitroolefine con sostituentieteroaromatici reagiscono con il 26b a dare laddotto di Michael desiderato con resemoderate ma enantioselettività alta (Tabella 2.19, esperienze 9, 10).Le nitroolefine con gruppi aromatici ed eteroaromatici sono buonissimi accettori diMichael anche per la reazione con il donatore 33p (Tabella 2.19, esperienze 11-14; lereazioni 13 e 14 sono state effettuate rispettivamente a -40 e-20 °C). 50
  • 56. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.19: Addizione di Michael delle nitroolefine 41 e i composti 26b, 33p in presenza del catalizzatore 11, in tolueneUnapplicazione importante di questo tipo di reazione è la sintesi del (R)-(-)-Bacoflen53 (Equazione 2.22). Lacido γ-amino butilico (GABA) gioca un ruolo cruciale comeneurotrasmettitore inibitore nel sistema nervoso centrale dei mammiferi e una deficienzadel GABA è associata a malattie che provocano disfunzioni neuromuscolari (movimentiipercinetici) come lepilessia, morbo di Parkinson e di Huntington, etc. L(R)-(-)-Bacoflen, un analogo lipofilico del GABA, è largamente usato come agente antispastico. Sebbene questa sostanza è commercializzata come racemo, è stato visto che lasua attività biologica è esercitata esclusivamente dallenantiomero R. La reazione diMichael enantioselettiva vista ora può essere applicata per la sintesi dell(R)-(-)-Bacoflen: partendo dalla 4-cloro-benzaldeide con nitrometano, in sei step si introduce lastereochimica desiderata con una resa complessiva del 38%. 51
  • 57. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.22: Sintesi del (R)-(-)-Bacoflen2.3.3 Addizione coniugata di tio-derivati a composti carbonilici α,β- insaturi e nitroolefineDi seguito sono riportati alcuni lavori pubblicati di recente riguardanti la reazione diaddizione di Michael enantioselettiva organocatalizzata in cui i donatori di Michaelsono composti tio-derivati.Li Deng [27] ha realizzato la prima addizione di Michael enantioselettiva di tioli a enoniciclici tramite l’uso di catalizzatori organici.L’addizione del 2-tionaftolo 54b agli enoni ciclici 16 è catalizzata dallabis(diidrochinidinil)pirimidina (1.0 mol%) (Equazione 2.23, Figura 2.20, Tabella 2.20). Equazione 2.23 52
  • 58. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Figura 2.20: Bis(diidrochinidinil)pirimidina Tabella 2.20: Addizione coniugata asimmetrica del 2-tionaftolo 54a agli enoni ciclici 16a-h catalizzata da (DHQD)2PYRIl grado di enantioselettività ottenuto è eccellente nella maggior parte dei casi e oscillatra il 93% e il 99% per enoni con anello da sei fino a nove termini (fa eccezione il 53
  • 59. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIciclopentenone 16a con il 41% ee). Anche i cicloesenoni sostituiti 16g,h sono dei buoniaccettori di Michael (resa 88%, ee 93-95%, Tabella 2.20, esperienze 7, 8). Il 4,4-dimetilciclopentenone 16f reagisce meglio rispetto al ciclopentenone non sostituito 16afornendo una resa del 71% ed elevata enantioselettività (ee 92%, Tabella 2.20,esperienza 6).Chen [28] ha analizzato il comportamento degli enoni ciclici 16a,b,g nella reazione diaddizione di Michael a tioli aromatici 54 catalizzata dal composto 11 (Equazione 2.24,Tabella 2.21). Equazione 2.24Il migliore risultato si ha nelladdizione tra lenone 16b e il tiofenolo 54a (resa del 97%ed ee 85%, Tabella 2.21, esperienza 2): i tioli 54b e 54c danno ottime rese ma minoreselettività (Tabella 2.21, esperienze 4, 5). Lenone 16a da ottime rese (97-98%) maenantioselettività moderata (ee 63-74%, Tabella 2.21, esperienze 7-9). 54
  • 60. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.21: Addizione coniugata tra i tio-derivati 54a-c e gli enoni ciclici 16a,b,g promossa dal catalizzatore 11Wang [29] ha sviluppato la reazione di addizione 1,4 enantioselettiva organocatalizzatadellacido tioacetico 56 a una serie di nitro olefine 41 (Equazione 2.25, Tabella 2.22). Equazione 2.25In precedenza, nelladdizione di Michael erano stati impiegati come donatoriessenzialmente tioli. Lutilizzo dellacido tioacetico 56 come nucleofilo per laddizionedi Michael è molto interessante visto che il tio-estere risultante è facilmente 55
  • 61. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPItrasformabile in tioli utili in sintesi organica: questa è la prima reazione di addizioneconiugata asimmetrica organocatalizzata che usa come donatore un tioacido. Il processoè stato attivato dal catalizzatore bifunzionale chirale tiourea-ammina derivato 11. Essoattiva il tioacido, nucleofilo debole, e le trans-β-nitroolefine simultaneamente favorendola reazione di addizione e fornendo prodotti in maniera enantioselettiva (Figura 2.21). Figura 2.21: Azione sinergica del catalizzatore bifunzionale 11 nellattivazione della reazione di addizione del tioacido 56 alla nitroolefina 41Per valutare questa ipotesi e trovare il catalizzatore più efficiente è stata fatta la reazionetra lacido tioacetico 56 e il trans-β-nitrostirene 41a: il migliore catalizzatore è ilcomposto bifunzionale tiourea-amminico 11.Ottimizzate le condizioni sperimentali (Et2O come solvente, -15 °C la temperatura) èstata eseguita la reazione dellacido tioacetico 56 con le nitroolefine 41: la reazioneprocede con ottime rese per tutti i composti considerati (Tabella 2.22).Lenantioselettività ottenuta è moderata per gli stireni che hanno il fenile sostituito congruppi elettron-donatori (ee 42-70%, Tabella 2.22, esperienze 1-6) e bassa per quellli incui sul fenile sono presenti gruppi elettron-attrattori (ee 20-52%, Tabella 2.22,esperienze 7-9). La reazione è applicabile anche a nitroolefine alifatiche (Tabella 2.22,esperienza 10). 56
  • 62. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Tabella 2.22: Addizione coniugata dellacido tioacetico 56 alle β- nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore 11, in Et2OE auspicabile trovare catalizzatori che possano incrementare la selettività di questo tipodi reazione e estendere così la sua applicabilità alla sintesi di molecole attive dal puntodi vista biologico. 57
  • 63. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI2.3.4 I catalizzatori organici nelle reazioni dominoLorganocatalisi è stata recentemente indagata anche nei processi domino.Per reazione domino si intende un processo che implica due o più trasformazioni cheportano alla formazioni di nuovi legami (di solito legami C-C) e che avvengono sotto lestesse condizioni sperimentali senza laggiunta di ulteriori reagenti e catalizzatori e nelquale le reazioni successive avvengono in conseguenza delle funzionalità introdottenello step precedente [30].Questo tipo di reazioni minimizza gli sprechi poiché la quantità di solventi, reagenti edenergia impiegati è ridotta se paragonata a quella impiegata in razioni fatte “step bystep”. Le reazioni domino portano spesso a un notevole incremento della complessitàmolecolare.In questo contesto è significativa la reazione di addizione 1,4 catalizzata dal saledell’imidazolidinone chirale 7 (Equazione 2.26). Il risultante γ-butanolide 60 èinteressante dato che costituisce lunità centrale di molti prodotti naturali. MacMillan[31] ha riportato la prima sintesi attraverso una reazione Mukaijama-Michaelenantioselettiva organocatalizzata di 60, accessibile prima soltanto attraverso la reazioneMukaijama-aldolica, addizione 1,2 catalizzata da acidi di Lewis. Equazione 2.26 58
  • 64. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPII primi studi sono stati fatti eseguendo la reazione tra il 2-sililossi furano 58 e le aldeidiinsature 59a-f promossa dal sale dellammina 7 con lacido 2,4-dinitrobenzoico (DNBA)(Tabella 2.23, esperienze 1-6). Tabella 2.23: Addizione di silil enol eteri 58a-e alle aldeidi α,β-insature 59a-f catalizzata dallimidazolidinone 7(DNBA), in CH2Cl2-H2OLa resa e la selettività sin osservata è buona per tutti le aldeidi esaminate (84-99%). Lanatura elettronica del sostituente ha scarsa influenza sulla direzione dellastereoinduzione: ottimi livelli di induzione asimmetrica si hanno con aldeidi che noncontribuiscono alla formazione dello ione imminico (resa 84%, ee 99%, Tabella 2.23,esperienza 6) cosi come con aldeidi che formano intermedi imminici stabili (resa 77%,ee 99%, Tabella 2.23, esperienza 4).Successivamente è stato analizzato il comportamento di una serie di siliossi furano nellareazione con la crotonaldeide 59a in presenza del catalizzatore 7 (DNBA) (Tabella 2.23,esperienze 7-10).La reazione risulta tollerante a variazioni del sostituente in posizione 5 del furano (resa 59
  • 65. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI80-87%, ee 90-98%). La stereoselettività osservata è eccellente e di tipo sin (Tabella2.23, esperienze 7-9, 11) ma si può ottenere lisomero anti scegliendo un opportunococatalizzatore e solvente (Tabella 2.23, esperienza 10, mediata dal catalizzatore7(TfOH) in CHCl3 da il prodotto anti con resa dell83% ed ee del 98%). Lintroduzionedi un sostituente in posizione 3 sullanello furanico non influisce sulla selettività(sin:anti 24:1, ee 90%, Tabella 2.23, esperienza 11).In tutti i casi il senso dell’induzione asimmetrica osservato è stato previsto tramitemodelli computazionali.Un’applicazione importante di questo tipo di processo è rappresentato dalla sintesi , inpiù step, dell’acido spiculisporico 61 (Equazione 2.27), addotto che trova applicazionicommerciali come biosurfattante per processi di decontaminazione da metalli eproduzione di polimeri. Equazione 2.27Jørgensen [32] ha sviluppato la prima reazione domino (Michael-aldolica) asimmetricaorganocatalizzata di β-chetoesteri aciclici 33 e chetoni insaturi 19 che comporta laformazione di cicloesanoni otticamente attivi in cui sono presenti fino a 4 centristereogenici con eccellente enantioselettività e diastereoselettività (Equazione 2.28).Le condizioni di reazione sono state ottimizzate effettuando la reazione trabenzilidenacetone 19a con il benzil benzoilacetato 33p. La reazione procede bene siacon diversi solventi che in assenza di solvente: in tutti i casi l’enantioselettività rimaneelevata sebbene la resa vari in alcuni casi. Solventi protici come MeOH o EtOH danno 60
  • 66. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIle più alte velocità di reazione, rese fino all’80% ed enantioselettività del 95%.L’imidazolidina 5 è un buon catalizzatore per la reazione considerata. Essa interviene intre step importanti della reazione: attiva l’accettore di Michael tramite la formazione diuno ione imminico, genera il donatore di Michael attivo deprotonando il β-chetoestere eagisce come base nella reazione aldolica intramolecolare. Equazione 2.28Effettuato lo screening delle condizioni di reazione, i chetoni α,β-insaturi 19a,c,d,f-h,j,vsono stati fatti reagire con i β-chetoesteri 33i,p,q (Tabella 2.24).I chetoni reagiscono con il β-chetoestere 33p dando i corrispondenti cicloesanonisostituiti 62 con rese da moderate a buone e con eccellente enantioselettività (ee83-99%, Tabella 2.24, esperienze 1-10). Lutilizzo dei β-chetoesteri 33i,q porta allaformazione dei prodotti desiderati 62k,l rispettivamente, con eccellenteenantioselettività (ee 90%, 92%) ma basse rese (Tabella 2.24, esperienze 11, 12).In tutte queste reazioni domino la diastereoselettività è elevata. L’iniziale addizione diMichael porta alla formazione di due centri stereogenici. Il centro stereogenico R3-sostituito è stabile, quello legato al gruppo estereo non è stabile ed epimerizza: l’addottodi Michael esiste quindi come miscela degli isomeri sin e anti.La reazione aldolica intramolecolare successiva procede in modo altamentediastereoselettivo cosi da formare solo il cicloesanone 62 che ha tutti i sostituenti 61
  • 67. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIingombranti in posizione equatoriale. Tabella 2.24: Reazione domino tra i chetoni α,β-insaturi 19 e i β-chetoesteri 33 in presenza del catalizzatore 5, in EtOHIl potenziale di questa reazione sta nella facile formazione di cicloesanoni ecicloesandioli, building blocks utili nella formazioni di molecole complesse come peresempio i γ- e ε-lattoni. Questi composti otticamente attivi, anche con cinque centristereogenici contigui, sono tutti formati a partire da addotti della reazione domino 62
  • 68. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPItramite semplici trasformazioni.Nel 2007 Jørgensen [33] ha sviluppato un nuovo approccio per la reazione domino(Michael-aldolica) asimmetrica organocatalizzata in cui sono coinvolti unaldeide α,β-insatura ed un composto metilenico attivo (Figura 2.22). La sintesi prevede una catalisisequenziale imminio-imminio-enammina, che permette la formazione di tre nuovilegami carbonio-carbonio tramite due consecutive addizioni di Michael ed unacondensazione aldolica intramolecolare finale e fornisce il corrispondente cicloesenecon elevata selettività. Figura 2.22: Reazione domino multicomponente asimmetrica organocatalizzata di aldeidi α,β-insature con composti metilenici attiviIl catalizzatore usato in questa sintesi è il (S)-2-[bis(3,5-bistrifluorometilfenil)-trimetilsilanilossimetil]pirrolidina 63.Lalta stereoselettività ottenuta deriva dallattivazione in sequenza di aldeidi α,β-insatureda parte del catalizzatore che induce intermedi di tipo imminio-enammina nei qualilefficiente schermaggio del frammento chirale del catalizzatore produce alta diastereo-ed enantioselettività (Figura 2.23). 63
  • 69. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Figura 2.23: Meccanismo proposto per la reazione domino multicomponente asimmetricaPer verificare lapplicabilità di questo processo è stata effettuata la reazione domino suuna serie di aldeidi. Successivamente è stata studiata la reazione domino tra le aldeidiα,β-insature 59 come elettrofili con il malononitrile 21a in presenza di acido benzoicocome additivo (Equazione 2.29, Tabella 2.25). 64
  • 70. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI Equazione 2.29 Tabella 2.25: Reazione domino tra le aldeidi α,β-insature β-sostituite 59 e il malononitrile 21a in presenza del catalizzatore 9, in tolueneQuesta reazione è applicabile sia ad aldeidi alifatiche che aromatiche e fornisce ununico diastereoisomero con enantioselettività eccellente (ee >99%). Per aldeidialchiliche con sostituenti lineari, ramificati e/o insaturi le rese sono nel range 68-89% esi ottiene un solo diastereoisomero con ee che oscilla tra 97->99% (Tabella 2.25,esperienze 1-4). Sostituenti aromatici e eteroaromatici sulle aldeidi portano allaformazione di un solo diastereoisomero con il 97-99% di ee ma con rese moderate 65
  • 71. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI(Tabella 2.25, esperienze 5-8). La reazione è stata fatta anche su due aldeidi consostituenti diversi sempre con malononitrile 21a (Tabella 2.25, esperienze 9, 10): siforma un solo diastereoisomero con due gruppi R1, R2 diversi provenientirispettivamente dalla prima e dalla seconda aldeide impiegata. Leccesso enantiomericoottenuto è eccellente (ee >97%).E possibile estendere questo tipo di reazione ad altri composti metilenici attivati: diparticolare interesse sono i nucleofili 21 che hanno due diversi sostituenti elettron-attrattori, poiché permetterebbero la formazione di uno stereocentro quaternario(Equazione 2.30, Tabella 2.26). Equazione 2.30 Tabella 2.26: Reazione domino tra le aldeidi α,β-insature β-sostituite 59a,d e i composti metilenici attivi 21b,d,e promossa dal catalizzatore 63I cianoacetati 21b,d, considerati sono buoni nucleofili e danno i prodotti 64k-m con 66
  • 72. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPIeccellente eccesso enantiomerico (98->99%) e buona o molto buona diastereoselettività(d.r. da 86/4 fino a >98/<2, Tabella 2.26, esperienze 1-3). Aumentando lingombrosterico del sostituente sullaldeide e sul gruppo estere aumenta la selettività.Scegliendo in modo opportuno la sequenza di reazione si può sfruttare questo tipo direazione domino per avere accesso a entrambi gli isomeri del carbonio più sostituito diderivati di α-aminoacidi quaternari. Un altro modo per ottenere precursori degli α-aminoacidi è attraverso luso di nitromalonati: la reazione tra laldeide 59a e letilnitroacetato 21e fornisce il prodotto 64n con eccellente enantioselettività (Tabella 2.26,esperienza 4). Anche se la diastereocontrollo è moderato, la possibilità di separare i duediastereoisomeri rende lapproccio interessante poiché permette laccesso a due isomeridi α-aminoacidi quaternari. 67
  • 73. 2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN3.1 Il warfarin: farmaco anticoagulanteI composti otticamente attivi hanno assunto un ruolo fondamentale nel trattamento dimalattie e patologie. In conseguenza di ciò la loro preparazione è unarea di ricerca diestremo interesse.In questo contesto, il lavoro di Jørgensen [34], riguardante la formazione di uno dei piùusati anticoagulanti, il Warfarin (Coumadin) 65a (Figura 3.1), e importanti compostianaloghi segna un passo avanti fatto nella sintesi di farmaci otticamente attivi basata suuna nuova reazione di addizione di Michael enantioselettiva organocatalizzata dicomposti 1,3 dicarbonili ciclici con chetoni α,β-insaturi. Figura 3.1: Enantiomeri del warfarinIl warfarin 65a [35] è stato prescritto come racemo per più di quaranta anni ed è notoche l’attività anticoagulante dell’enantiomero S è circa 5-8 volte più alta rispettoall’enantiomero R. Inoltre, gli enantiomeri sono metabolizzati in maniera diversa, ciò siriflette nel differente tempo di emivita nel corpo umano, 21-43 e 37-89 ore, per l’(S)- e(R)-warfarin rispettivamente. La somministrazione di warfarin in forma otticamentepura elimina due problemi: il dosaggio e la possibilità di interazioni farmaco-farmaco 68
  • 74. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARINche rappresentano un altro serio problema quando si utilizza la forma racemica, perchégli enzimi che sono responsabili del metabolismo del warfarin sono anche responsabilidi quello di altri farmaci.3.2 Lavori precedentiMolti ricercatori hanno posto la propria attenzione alla sintesi del warfarin otticamentepuro e di seguito sono riportati tre diversi approcci al problema tra cui: • Li [36] ha preparato il warfarin in eccesso enantiomerico attraverso la risoluzione racemica (Equazione 3.1). Equazione 3.1 • Cravotto [37] ha realizzato la sintesi diastereoselettiva di 65a e di alcuni suoi derivati tramite la reazione tandem Knoevenagel-etero Diels-Alder (Equazione 3.2). 69
  • 75. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN Equazione 3.23.3 La sintesi enantioselettiva del warfarinIl caso considerato presenta, oltre allo sviluppo di una nuova reazione organocatalizzataenantioselettiva, una semplice ed efficace sintesi del warfarin otticamente attivo 65adalla 4-idrossi-cumarina 66a e il benzilideneacetone 19a in presenza dellimidazolidina5c come catalizzatore (Equazione 3.3).Lo scopo e le potenzialità di questa one-step addizione di Michael organocatalizzataenantioselettiva è dimostrato dalla formazione di molti composti importanti dal punto divista ottico, biologico e farmaceutico. Equazione 3.3 70
  • 76. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN3.3.1 Scelta del catalizzatoreLe imidazolidine 5a-c sono efficienti catalizzatori per l’addizione dei composti 1,3dicarbonilici ai composti carbonilici α,β-insaturi. La Tabella 3.1 mostra alcuni risultatiper la reazione della cumarina 66a con il benzilideneacetone 19a.La (S)-prolina era sta presa in esame come catalizzatore per la reazione, ma questa davacome prodotto soltanto il warfarin in forma racemica (Tabella 3.1, esperienza 1). Lareazione catalizzata dal composto 5a, in THF, fornisce il prodotto 65a otticamente attivocon resa elevata e con un eccesso enantiomerico del 70% (Tabella 3.1, esperienza 3). Ilcatalizzatore organico 5c è più efficiente rispetto al 5a,b e, in CH2Cl2, da il prodotto(R)-65a con una resa del 69% ed un eccesso enantiomerico dell’82% (Tabella 3.1,esperienza 7). Tabella 3.1: Efficienza dei catalizzatori 5a-c nella sintesi asimmetrica del warfarin 65aIn tutti i casi la reazione procede bene a temperatura ambiente, in assenza di additiviesterni e senza la formazione di sottoprodotti. Per aumentare la purezza otticadell’addotto di reazione occorre ricristallizzare il grezzo di reazione da una miscelaacqua/acetone: partendo da un campione con una purezza del 82%, si ottiene il warfarin 71
  • 77. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN(R)-65a enantiomericamente puro (eccesso superiore al 99%).Lefficienza di questa reazione di Michael asimmetrica è mantenuta anche su scala piùgrande (ordine dei chilogrammi) quando il catalizzatore usato è il 5a. E’ inoltrepossibile riciclare il catalizzatore.In definitiva l’accesso a una vasta quantità di warfarin 65a otticamente puro è cosìsemplice e poco costosa.3.3.2 Accettore di MichaelLo studio è stato poi esteso agli enoni α,β-insaturi 19 utilizzando il catalizzatore 5c(Equazione 3.4, Tabella 3.2). Equazione 3.4I dati ottenuti dimostrano che l’addizione di Michael del composto 66a a una serie dienoni α,β-insaturi 19 che abbiano sostituenti (R3) alchilici, semplici o ramificati, cosicome sostituenti aromatici ed eteroaromatici fornisce gli addotti di Michael con alta resaed elevata enantioselettività (Tabella 3.2, esperienze 1-9; lesperienza 2 è stata eseguitaa 10 °C). Anche il sostituente R4 può essere variato da metile a etile a isopropile;sebbene per l’addotto 65k si abbia una resa leggermente più bassa, l’enantioselettività simantiene buona (Tabella 3.2, esperienza 10, 11). 72
  • 78. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN Tabella 3.2: Addizione di Michael tra il 66a e gli enoni 19, in CH2Cl23.3.3 Donatore di MichaelPer estendere l’applicabilità della reazione sono stati presi in considerazione, comedonatori di Michael, una serie di composti 1,3-dicarbonilici ciclici 66b-g e comeaccettore il benzilideneacetone 19a in presenza del catalizzatore (S,S)-5c (Tabella 3.3).La reazione procede con buone rese e con alta enantioselettività quando si utilizza la 4-idrossi cumarina che abbia sia sostituenti elettronattrattori che elettrondonatori (Tabella3.3, esperienze 1-4, esperienza 1 fatta in THF) e altrettanto bene quando si usa la 1-tio-4-idrossicumarina 66f (Tabella 3.3, esperienza 5) e il 4-idrossi-6-metilpirone 66g(Tabella 3.3, esperienza 6) come donatori di Michael. 73
  • 79. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN Tabella 3.3: Addizione coniugata asimmetrica tra i donatori di Michael 66b- g e il benzilideneacetone 19a in presenza del catalizzatore (S,S)-5c, in CH2Cl23.4 Ipotesi sul meccanismoLa configurazione assoluta del composto (S)-65b è stata determinata con l’analisicristallografica ai raggi X e attraverso la comparazione della rotazione ottica del 74
  • 80. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARINwarfarin 65a l’acenocumarina 65c. Per il catalizzatore (S,S)-5c, sono previsti sia unintermedio di tipo imminio-ione che un intermedio di tipo amminico. L’ottimizzazionefatta usando il calcolo PM3 mostra una piccola schermatura dell’alchene se si consideral’intermedio di tipo ione-imminio (Figura 3.2).L’intermedio di tipo amminico ciclico protonato, in cui si ha uno spostamento dellaspecie enammina, mostra una buona schermatura della faccia Re dell’alchene. Ilframmento alchenico nell’ultimo intermedio risulta attivato per l’addizione delcomposto 1,3-dicarbonilico: spiegazione possibile alla stereochimica osservata nellareazione. Figura 3.2: Possibili intermedi per l’addizione di Michael catalizzata dalla imidazolidina 5c. A sinistra: intermedio imminico; a destra: intermedio amminico 75
  • 81. 3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN4 CONCLUSIONII composti otticamente attivi hanno assunto crescente importanza nel trattamento dimalattie e patologie. Attualmente sono disponibili sul mercato sostanzeenantiomericamente pure sia come risultato di risoluzioni racemiche che di processiasimmetrici.Negli ultimi anni c’è stato un crescente interesse nello studio, sviluppo ed utilizzo dicatalizzatori di tipo organico. Gli esempi riportati riguardano addizioni di Michaelcatalizzata da piccole molecole organiche.L’ultima parte di questo lavoro è stata dedicata ad un farmaco comunissimo, ilWarfarin, in particolare alla reazione one-step organocatalizzata che ha permesso dipreparare facilmente entrambi gli enantiomeri di questo farmaco. In precedenza esso erasomministrato in forma racemica, ora è possibile avere entrambi gli enantiomeri eutilizzare nella terapia lo stereoisomero più adatto al caso. 76
  • 82. 5 BIBLIOGRAFIA5 BIBLIOGRAFIA1: H. Pracejus, Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 9-22.2: E. L. Eliel, N. L. Allinger, Topics in Stereochemistry 1978, 10, 175-285.3: P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138-5175.4: J. Seayad, B. List, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719-724.5: E. L. Eliel, S. H. Wilen, Topics in stereochemistry 1989, 19, 227-407.6: S. B. Tsogoeva, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1701-1716.7: S. B. Tsogoeva, S. B. Jagtap, Z. A. Ardemasova, V. N. Kalikhevich, Eur. J. Org. Chem. 2004, 4014-4019.8: S. B. Tsogoeva, S. B. Jagtap, Z. A. Ardemasova, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 989-992.9: N. Halland, R. G. Hazell, K. A. Jørgensen, J. Org. Chem. 2002, 67, 8331-8338.10: A. Prieto, N. Halland, K. A. Jørgensen, Org. Lett. 2005, 3, 3897-3900.11: Y. Hoashi, T. Okino, Y. Takemoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4032-4035.12: T. Inokuma, Y. Hoashi, Y. Takemoto, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9413-9419.13: N. Halland, P. S. Aburel, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 661-665.14: K. R. Knudsen, C. E. T. Mitchell, S. V. Ley, Chem. Commun. 2006, , 66-68.15: J. Wang, H. Li, L. Zu, W. Wang, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 425-428.16: F. Wu, H. Li, R. Hong, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 947-950.17: P. Melchiorre, K. A. Jørgensen, J. Org. Chem. 2003, 68, 4151-4157.18: Y. Chi, S. H. Gellman, Org. Lett. 2005, 7, 4253-4256.19: J. M. Betancort, C. F. Barbas III, Org. Lett. 2001, 3, 3737-3740.20: N. Mase, R. Thayumanavan, F. Tanaka, C. F. Barbas III, Org. Lett. 2004, 6, 2527-2530.21: S. Mossé, M. Laars, K. Kriis, T. Kanger, A. Alexakis, Org. Lett. 2006, 8, 2559-2562.22: T. Ishii, S. Fujioka, Y. Sekiguchi, H. Kotsuki, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9558-9559.23: N. Mase, K. Watanabe, H. Yoda, K. Takabe, F. Tanaka, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4966-4967. 77
  • 83. 5 BIBLIOGRAFIA24: S. Luo, X. Mi, L. Zhang, S. Liu, H. Xu, J.-P. Cheng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3093-3097.25: T. Miao, L. Wang, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2173-2176.26: T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa, X. Xu, Y. Takemoto, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119-125.27: P. McDaid, Y. Chen, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed 2002, 41, 339-240.28: B. J. Li, L. Jiang, M. Liu, Y. C. Chen, L. S. Ding, Y. Wu, Synlett 2005, 603-606.29: H. Li, J. Wang, L. Zu, W. Wang, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2585-2589.30: L. F. Tietze, Chem. Rev. 1996, 96, 115-136.31: S. P. Brown, N. C. Goodwin, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1192-1194.32: N. Halland, P. S. Aburel, K. A. Jørgensen, Ang. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1272-1277.33: A. Carlone, S. Cabrera, M. Marigo, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1101-1104.34: N. Halland, T. Hansen, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4955-4957.35: M. Scully, The Biochemical Society, 2002, 15-17.36: A. Robinson, H.-Y. Li, J. Feaster, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8321-8324.37: G. Cravotto, G. M. Nano, G. Palmisano, S. Tagliapietra, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 707-709. 78