Hematologia amir

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  • 1. ISBN DE LA OBRAISBN-13: 978-84-611-2176-2HEMATOLOGÍA (3ª edición)ISBN-13: 978-84-612-6343-1DEPÓSITO LEGALM- 39959-2006ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. (AMIR)www.academiamir.cominfo@academiamir.comMAQUETACIÓN E ILUSTRACIONESIceberg VisualIMPRESIÓNGrafinter, S.L.La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccionalde la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por loque queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietariode los derechos de autor.
  • 2. H e m a t o l o g í a A U T O R E S HEMATOLOGÍA Dirección editorial BORJA RUIZ MATEOS Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid JAIME CAMPOS PAVÓN Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid JAVIER ALONSO GARCÍA-POZUELO Hospital Universitario de La Princesa. Madrid AIDA SUAREZ BARRIENTOS Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid ÓSCAR CANO VALDERRAMA Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Autores principales MARTA MORADO ARIAS Hospital Universitario La Paz. Madrid JORGE ADEVA ALFONSO Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid LUIS MANUEL MANSO SÁNCHEZ Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid BORJA RUIZ MATEOS Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid FERNANDO CARCELLER LECHÓN Hospital Niño Jesús. Madrid ÓSCAR CANO VALDERRAMA Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Relación de autores AIDA SUÁREZ BARRIENTOS (11) LAIA CANAL DE LA IGLESIA (12) ALBERTO TOUZA FERNÁNDEZ (14) LUIS BUZÓN MARTÍN (5) ALFONSO JURADO ROMÁN (10) MANUEL GÓMEZ SERRANO (11) ALICIA JULVE SAN MARTÍN (10) MANUEL GONZÁLEZ LEYTE (18) ALONSO BAU GONZÁLEZ (14) MANUEL LEOPOLDO RODADO (23) ÁLVARO GONZÁLEZ ROCAFORT (11) MARCO SALES SANZ (22) ANA DELGADO LAGUNA (10) MARÍA ASENJO MARTÍNEZ (2) ANA GÓMEZ ZAMORA (19) MARÍA DE LAS MERCEDES SIGÜENZA SANZ (21) ANA MARÍA VALVERDE VILLAR (19) MARÍA DEL PILAR ANTÓN MARTIN (14) BORJA VARGAS ROJO (5) MARÍA LUISA GANDÍA GONZÁLEZ (19) CARMEN VERA BELLA (19) MARÍA MOLINA VILLAR (9) CLARA MARCUELLO FONCILLAS (11) MARÍA TERESA RIVES FERREIRO (19) CRISTIAN IBORRA CUEVAS (19) MARÍA TERESA TRUCHUELO DÍEZ (22) CRISTINA IGUALADA BLÁZQUEZ (18) MERCEDES SERRANO GUMIMARE (8) CRISTINA VIRGINIA TORRES DÍAZ (2) MIRIAM ESTÉBANEZ MUÑOZ (19) DAVID BERNAL BELLO (15) MONCEF BELAOUCHI (4) DAVID BUENO SÁNCHEZ (19) OLGA NIETO VELASCO (10) EDUARDO FORCADA MELERO (10) PABLO DÁVILA GONZÁLEZ (11) ELISEO VAÑÓ GALVÁN (11) PABLO SOLÍS MUÑOZ (10) ENRIQUE JOSÉ BALBACID DOMINGO (11) PALOMA IGLESIAS BOLAÑOS (14) ESTELA LORENZO HERNANDO (10) PATRICIO GONZÁLEZ PIZARRO (19) FERNANDO MORA MÍNGUEZ (6) PAULA MARTÍNEZ SANTOS (17) FRANCISCO ARNALICH MONTIEL (22) RICARDO SALGADO ARANDA (10) GONZALO BARTOLOMÉ GARCÍA (18) ROBERTO MOLINA ESCUDERO (18)GUILLERMO SCHOENDORFF RODRÍGUEZ (1) ROCÍO CASADO PICÓN (10) INMACULADA GARCÍA CANO (10) RODRIGO FERNÁNDEZ JIMÉNEZ (11) JAIME CAMPOS PAVÓN (10) RUTH LÓPEZ GONZÁLEZ (11) JAVIER ALONSO GARCÍA-POZUELO (16) SARA BORDES GALVÁN (11) JORGE ASO VIZÁN (10) SARA ELENA GARCÍA VIDAL (11) JOSÉ MANUEL GONZÁLEZ LEITE (18) SILVIA PÉREZ TRIGO (11) JOSÉ MANUEL MARTÍNEZ DIEZ (19) SUSANA GARCÍA MUÑOZGUREN (3) JUAN JOSÉ GONZÁLEZ FERRER (11) SUSANA PERUCHO MARTÍNEZ (13) JUAN MIGUEL ANTÓN SANTOS (14) TERESA BASTANTE VALIENTE (10) JUAN PEDRO ABAD MONTES (18) VERÓNICA SANZ SANTIAGO (7) KAZUHIRO TAJIMA POZO (11) Clínica Universitaria de Navarra. Navarra (1) Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid (13) Fundación Jiménez Díaz. Madrid (2) Hospital Universitario de Getafe. Madrid (14) Hospital de Ciudad Real (3) Hospital Universitario de Guadalajara (15) Hospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona (4) Hospital Universitario de La Princesa. Madrid (16) Hospital General de Móstoles. Madrid (5) Hospital Universitario Fundación de Alcorcón (17) Hospital Infanta Leonor. Madrid (6) Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid (18) Hospital Niño Jesús. Madrid (7) Hospital Universitario La Paz. Madrid (19) Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona (8) Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Madrid (20) Hospital Severo Ochoa de Leganés. Madrid (9) Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid (21) Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid (10) Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid (22) Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid (11) Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla (23) Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona (12) ] AUTORES [ 3
  • 3. ] ORIENTACIÓN MIR [ 5
  • 4. H e m a t o l o g í a Í N D I C E SERIE ROJA..................................................................................................11• TEMA 1 ANEMIAS. GENERALIDADES ......................................................................11 1.1. TIPOS DE ANEMIAS ....................................................................................................11• TEMA 2 ANEMIA FERROPÉNICA ..............................................................................12 2.1. METABOLISMO FÉRRICO............................................................................................12• TEMA 3 ANEMIA SIDEROBLÁSTICA.........................................................................14• TEMA 4 ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO.............................................................14• TEMA 5 ANEMIA MIELOPTÍSICA..............................................................................15• TEMA 6 APLASIA MEDULAR ....................................................................................15• TEMA 7 ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS ..................................................................17 7.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES..................................................................................17 7.2. ANEMIA POR DÉFICIT DE VITAMINA B12....................................................................17 7.3. ANEMIA POR DÉFICIT DE FOLATO ..............................................................................18• TEMA 8 ANEMIAS HEMOLÍTICAS ............................................................................19 8.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES..................................................................................19 8.2. CLASIFICACIÓN .........................................................................................................19 8.3. ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS .....................................................................20 8.4. ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS .......................................................................23 SERIE BLANCA.............................................................................................27• TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS .................................................................................27• TEMA 10 SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS ..............................................................29• TEMA 11 SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS.....................................31 11.1. POLICITEMIA VERA ....................................................................................................31 11.2. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA .................................................................................33 11.3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL ......................................................................................33 11.4. MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA O METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA .......................34• TEMA 12 SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN...........................................................................35 12.1. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA ................................................................................36 12.2. TRICOLEUCEMIA........................................................................................................38 12.3. LINFOMA MARGINAL ESPLÉNICO...............................................................................38 12.4. LINFOMA FOLICULAR.................................................................................................39 12.5. LINFOMA DE CÉLULAS GRANDES...............................................................................39 12.6. LINFOMA DEL MANTO ...............................................................................................40 12.7. LINFOMA DE BURKITT ................................................................................................40 12.8. LINFOMA DEL TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS O MALT .............................40 12.9. LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM .........40 12.10. LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES ..................................................41 12.11. SÍNDROME DE SEZARY...............................................................................................41 12.12. LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULA GRANDE SISTÉMICO...........................................41 12.13. LINFOMA ANGIOINMUNOBLÁSTICO ..........................................................................41 12.14. LNH T PERIFÉRICOS SIN CLASIFICAR ...........................................................................41 12.15. LEUCEMIA-LINFOMA DE CÉLULAS T DEL ADULTO......................................................41• TEMA 13 MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES ........42 13.1. OTROS SÍNDROMES CON PARAPROTEÍNAS MONOCLONALES ...................................43• TEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN..............................................................................44 HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN................................................................47• TEMA 15 GENERALIDADES ........................................................................................47 15.1. HEMOSTASIA PRIMARIA ............................................................................................47 15.2. HEMOSTASIA SECUNDARIA .......................................................................................47 15.3. FIBRINOLISIS...............................................................................................................48 15.4. PRUEBAS BÁSICAS PARA EL ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA ........................................48• TEMA 16 TROMBOCITOPENIAS .................................................................................49 16.1. PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA (PTI) ......................................................49 16.2. PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA (PTT) O SDR DE MOSCHCOWITZ ......50• TEMA 17 TROMBOCITOPATÍAS .................................................................................50 17.1. TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS ...........................................................................50 17.2. TROMBOCITOPATÍAS ADQUIRIDAS ............................................................................50 ] ÍNDICE [ 7
  • 5. Manual A Mir www.academiamir.com • TEMA 18 ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN .....................................................50 18.1. ALTERACIONES CONGÉNITAS DE LA COAGULACIÓN ................................................50 18.2. ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIÓN .................................................51 • TEMA 19 ANTICOAGULANTES...................................................................................52 19.1. HEPARINAS ................................................................................................................52 19.2. ANTICOAGULANTES ORALES .....................................................................................53 • TEMA 20 TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH).................53 • TEMA 21 TRASFUSIÓN ...............................................................................................548 ] ÍNDICE [
  • 6. H e m a t o l o g í a SERIE ROJATEMA 1 ANEMIAS Eosinófilos GENERALIDADES ENFOQUE MIR Es importante que tengas claros ciertos conceptos como ma- crocitosis-microcitosis, reticulocitos... Memoriza aquellos valo- res normales que te vayan a servir en las preguntas tipo caso clínico (VCM, hemoglobina,...). NeutrófilosConceptoLas anemias son la patología más frecuente de la serie roja y secaracterizan por una disminución de la masa eritrocitaria habi-tual, que resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesarioa los tejidos.Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta: - Historia clínica y exploración física del paciente. Basófilos - Hemograma: • Número de hematíes (que puede ser normal). • Hemoglobina (Hb). • Hematocrito (Hto.) • Índices reticulocitarios: VCM, HCM,... • Determinación de reticulocitos. - Estudio completo del metabolismo férrico. Hematíes - Morfología eritrocitaria (frotis de sangre periférica): opcional. VALORES NORMALES Hematíes: Figura 1. Células sanguíneas. varón: 4,5-5 mill/mm3 mujer: 4-4,5 mill/mm3 Hemoglobina: Contenido de hemoglobina (color) varón: 13-18 g/dl (130-180 g/l) Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas (HCM mujer: 12-16 g/dl <28 pg). Hematocrito: 40-50% A. MICROCÍTICAS A. NORMOCÍTICAS A. MACROCÍTICAS VCM: 80-100 fl CCMH: 32-36 g/dl (VCM ↓) (VCM N) (VCM ↑) HCM: 28-32 pg ADE: 11,5-14,5% - A. Ferropénica - A. de tipo inflamatorio - A. Megaloblásticas (la más frecuente) (la más frecuente) - Hepatopatía cr. - VCM: volumen corpuscular medio. - Talasemias - A. Hemolíticas - Alcoholismo - HCM: hemoglobina corpuscular media. - Hemoglobinopatías - Anemia aplásica - Síndromes - CCMH: concentración corpuscular media de Hb. - A. de tipo inflamatorio (la mayoría) mielodisplásicos - ADE: ancho de distribución eritrocitaria. Mide la variación del tamaño de los - A. Sideroblásticas - Mixedema - Reticulocitosis hematíes o anisocitosis. hereditarias (MIR 97F, 129) - Hipotiroidismo - Uremia - Pérdidas agudas - A.SideroblásticasTabla 1. Valores normales en la serie roja. - Intoxicación por - Invasión medular adquiridas plomo - Hepatopatía (a veces) - Anemia aplásica - A. Sideroblásticas - Administración1.1.- Tipos de anemias adquiridas de citostáticosLas anemias se pueden clasificar siguiendo distintos criterios. Tabla 2. Clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios.Criterio morfológicoVolumen (tamaño) Criterio etiopatogénicoSe dividen en macrocíticas (VCM >100 fentolitros o micras cú- - Anemias regenerativas (ej. anemias hemolíticas, hemorra-bicas), normocíticas y microcíticas (<80 fl). gias agudas o crónicas): aquellas en las que se produce un au-Todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas pero algu- mento de reticulocitos por destrucción aumentada denas de las anemias macrocíticas no son megaloblásticas. Las hematíes o pérdidas sanguíneas.anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopatía crónica, - Anemias hipo o arregenerativas (ej. el resto): aquellas conjunto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son causas de un número normal o disminuido de reticulocitos porque la ca-macrocitosis sin megaloblastosis (MIR 04, 64). Además, pode- pacidad regenerativa de la médula ósea está disminuida por:mos encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado • Lesión de células progenitoras pluripotenciales: a. aplásica,agudo o hemólisis porque los reticulocitos son considerados síndromes mielodisplásicos.erróneamente, por el contador como hematíes grandes. • Lesión de células progenitoras comprometidas: eritroblas- topenia. • Trastorno en la maduración de precursores eritropoyéticos: ] ANEMIAS. GENERALIDADES [ 11
  • 7. Manual A Mir www.academiamir.com defecto de síntesis de hemoglobina (a. ferropénica) o del almacena en los macrófagos (bazo, hígado) y en los eritroblastos DNA (a. megaloblásticas). de la médula ósea en forma de ferritina y de hemosiderina. LaLos reticulocitos son los precursores más inmediatos de los eri- biopsia de médula ósea y, en segundo lugar, la ferritinatrocitos y suelen representar el 1-2% del total de hematíes en son los mejores parámetros para detectar una ferropeniasangre periférica. El recuento de los mismos informa sobre la (depósitos vacíos).capacidad de respuesta de la médula ósea a la anemia. El hierro orgánico está presente en los alimentos de origen ani- mal y se absorbe rápidamente. El hierro no orgánico, que es el más abundante, sólo puede absorberse de forma reducida y su ANEMIAS REGENERATIVAS absorción es más lenta. El hierro se encuentra en el organismo formando parte de la hemoglobina, mioglobina y citocromos PÉRDIDAS AGUDA CRÓNICA (es el llamado hierro “hemínico”) (MIR 01F, 110) o unido a di- - Alteraciones en la membrana versas proteínas (ferritina, hemosiderina, transferrina), es el hie- Corpusculares - ↓enzimáticos (enzimopatías) rro “no hemínico”. (anomalías - Alteraciones en la HbDESTRUCCIÓN intrínsecas) - Hemoglobinuria paroxística nocturna* DE Etiología - Anticuerpos (inmunohemolítica) HEMATÍES Extracorpusculares El déficit de hierro es la causa más frecuente de anemia. - Mecánicas (anomalías - Pérdida excesiva: en los países desarrollados la pérdida de - Secuestro (hiperesplenismo) extrínsecas) pequeñas cantidades de sangre es la causa más frecuente de - Infecciones: paludismo, clostridium anemia ferropénica. Las pérdidas por la menstruación son la ANEMIAS ARREGENERATIVAS causa más frecuente en mujeres. En varones y en mujeres no Alteración de menstruantes las pérdidas digestivas son las más importantes. - Déficit de hierro (anemia ferropénica) síntesis del - ↓ porfirinas (anemia sideroblástica) • Hemorroides. hematíe - Alteración de globina (talasemias) • Esofagitis. (MICROCÍTICAS) • Úlcera péptica. - Déficit vitamina B12 y ácido fólico Alteración de - A. megaloblásticas (MIR 05, 109) • Neoplasias. síntesis de DNA - Déficit metabolismo de purinas o • Parásitos intestinales (Tercer Mundo). ↓ pirimidinasPRODUCCIÓN • Otros: AINEs, divertículos, hemodonación excesiva, análisis DE Daño/defecto - Agentes físicos, infecc.,…: anemia durante hospitalizaciones, autolesiones (síndrome de Lasthé- HEMATÍES aplásica nie de Ferjol). medular - Infiltración tumoral: anemia mieloptísica • En la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna se produce ane- (células madre) - Hereditario: anemia de Fanconi mia ferropénica por pérdidas de hemosiderina en la orina. - Nefropatía Déficit de - Respuesta a EPO alterada: anemia tipo - Aporte insuficiente: poco frecuente en países desarrollados, eritropoyetina excepto en niños hasta los 2 años. inflamatorio (EPO) - ↓requerimiento de O2: endocrinopatías - Disminución de la absorción: • Gastrectomías.*HPN: predomina el componente hemolítico pero también hay un defecto a nivel • Aclorhidria (anemia perniciosa).de la célula madre (mecanismo mixto). • Síndromes de malabsorción: enfermedad celíaca (anticuer- pos antiendomisio y antigliadina -IgG e IgA- (MIR 00, 18)).Tabla 3. Clasificación etiopatogénica de las anemias. Se debe sospechar en pacientes que no responden al trata- miento con hierro oral. • Infección por Helicobacter pylori sin erosión, por disminu- ción de la acidez gástrica. - Aumento del consumo: niños hasta los 2 años, adolescencia y embarazo.TEMA 2 ANEMIA Clínica FERROPÉNICA - Síndrome anémico: palidez cutáneo-mucosa, disnea, cefa- lea, mareo, acúfenos, oligoanuria, anorexia. ENFOQUE MIR - Síntomas específicos de la ferropenia: caída del cabello, Preguntan mucho en forma de caso clínico, así que estúdiate fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, estomatitis an- bien las características de laboratorio (diferencias con la de tipo gular (rágades), ocena (atrofia de la mucosa nasal), gastritis inflamatorio, ver tabla 2) y el tratamiento. atrófica, síndrome de Plummer-Vinson (ferropenia, glositis y disfagia por presencia de membranas hipofaríngeas y esofági- cas) (MIR), escleras azules (por alteración del colágeno), hepa-2.1.- Metabolismo férrico tomegalia,... - Infecciones: poco frecuentes. Se producen por alteración deEl hierro se absorbe en forma de hierro ferroso o reducido (Fe++) la capacidad bactericida de los granulocitos por déficit de lac-en el duodeno (principalmente) y en el yeyuno proximal y toferrina.medio. La presencia de ácido gástrico, citrato y ácido ascórbicofavorecen la absorción del hierro y la disminuyen los cereales y Diagnósticofitatos (verduras). El hierro absorbido es transportado por la - Hemograma:transferrina en forma férrica (Fe+++) hasta el sistema mononu- • Número de hematíes normal o ↓ (en la talasemia su númeroclear fagocítico y la médula ósea, donde se une al receptor de es normal) con microcitosis e hipocromía. La amplitud de dis-la transferrina y penetra en la célula. Una vez en el interior, el tribución eritrocitaria (ADE) está aumentada, indicativo dehierro se une a la protoporfirina IX en las mitocondrias para for- anisocitosis (en las otras microcitosis -talasemia minor y en-mar el grupo hem, que se unirá a las cadenas de globina, sinte- fermedades crónicas- suele ser normal). En caso de anemiatizadas en el núcleo, para formar la hemoglobina. mixta (ferropénica y megaloblástica) el VCM suele ser normalEl hierro que no es utilizado para la síntesis de hemoglobina se (MIR 99F, 126).12 ] ANEMIA FERROPÉNICA [
  • 8. H e m a t o l o g í a • Morfología sangre periférica: poiquilocitos (hematíes de ANEMIA ANEMIA ANEMIA TALASEMIA formas variadas) y dianocitos, si la anemia es importante. SIDERO- DE TIPO FERROPÉNICA MENOR • Reticulocitos normales o ↓: aumentan rápidamente con el BLÁSTICA INFLAMATORIO tratamiento. Nº HEMATÍES ↓ ↓ Nó↑ ↓ • Trombocitosis moderada reactiva y/o leucopenia/leucocitosis. HEMOGLOBINA ↓ ↓ Nó↓ ↓ VCM ↓ N, ↓ ó ↑ ↓ Nó↓ HCM ↓ Nó↓ ↓ Nó↓ CHCM ↓ Nó↓ Nó↓ Nó↓ ADE ↑ ↑ N N HIERRO SÉRICO ↓ ↑ N ↓ HIERRO ↓ ↑ ↑ ↑ M. ÓSEA FERRITINA ↓ ↑ N Nó↑ TRANSFERRINA ↑ N N Nó↓ SAT. ↓ ↑ N Nó↓ TRANSFERRINA PROTOPOR- ↑ Nó↑ N ↑ FIRINA LIBRE ↑ (β- talase- HEMO- ↓ ↓ mia) ó ↓ Nó↓Figura 1. Anemia ferropénica con microcitosis. GLOBINA A2 (α- talasemia) - Metabolismo del hierro (MIR 07, 107): • Ferritina disminuida (1ª alteración de laboratorio que se ob- Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la microcitosis (MIR 08, 109). serva (MIR 98, 90)). • Sideremia (o hierro sérico) bajo. Tratamiento • Transferrina aumentada. Tratamiento etiológico • Capacidad total de saturación de la transferrina -CTST- au- Es lo más importante porque si no se elimina la causa, la anemia mentada. persistirá a pesar del tratamiento. • Índice de saturación de la transferrina -IST- disminuido (<16%). Hierro oral • Receptor soluble de la transferrina muy elevado En forma de sal ferrosa -Fe++-, 100-200 mg/día (MIR 98, 98) • Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo porque hasta la normalización de los depósitos -ferritina- (MIR 97, no puede unirse al hierro y hay más protoporfirina libre). 31) (durante unos 3-6 meses). A los 7-10 días se observa un in- • Hemoglobina A2 disminuida. cremento de los reticulocitos, que es máximo a los 10 días. • Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabolismo Es mejor tomarlo en ayunas porque los alimentos interfieren en de la Hb). su absorción (MIR 04, 159) y asociar vitamina C (zumo de na- - Médula ósea: ausencia o descenso de los depósitos de hie- ranja), que también mejora la absorción (MIR 02, 117). rro en los macrófagos y en los sideroblastos (MIR 00, 24). Hierro parenteral (intramuscular o intravenoso) Hierro sérico: 50-150 mg/dl Se utiliza en caso de intolerancia oral al hierro, malabsorción Transferrina: 170-290 mg/dl (procesos inflamatorios del tubo digestivo -Crohn, colitis ulce- CTST: 212-362 mg/dl rosa-, gastritis aguda, úlcera), pérdidas superiores a la absorción IST: 20-50% o falta de colaboración. Ferritina: 20-300 ng/mlTabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro. CASOS CLÍNICOS (MIR 03, 70; MIR 98, 97) Diagnóstico diferencial con anemia inflamatoria: ferritinaDiagnóstico etiológico LAB: ferritina ↓ (1ª alteración analítica) e IST ↓ - Mujeres en edad fértil: buscar historia de sangrado gineco- Tratamiento: hierro oral hasta normalizar niveles séricos lógico. Determinación de sangre oculta en heces al menos en de ferritina 2 ocasiones si no existe historia ginecológica clara. - Varones menores de 40 años: hay que realizar test de sangre oculta en heces en al menos 2 ocasiones si no existen datos de sangrado digestivo. Si existiesen datos de sangrado digestivo se realizarán estudios dirigidos (endoscopia, tránsito esofago- gastroduodenal o enema opaco). - Varones mayores de 40 años o mujeres no menstruantes: hay que descartar sangrado digestivo con sangre oculta en heces y descartar lesiones neoplásicas, sobre todo en colon.Diagnóstico diferencial - Se debe plantear con otras causas de microcitosis, como la ta- lasemia minor y la anemia asociada a enfermedades crónicas. ] ANEMIA FERROPÉNICA [ 13
  • 9. Manual A Mir www.academiamir.comTEMA 3 ANEMIA haptoglobina. - Médula ósea: aumento de sideroblastos (sobre todo en ani- SIDEROBLÁSTICA llo) y también del hierro macrofágico. ENFOQUE MIR Tratamiento Suele ser la opción que no hay que señalar en las preguntas tipo - Si anemia: vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a ácido fó- caso clínico. Estudia únicamente los datos en común con otras lico (por ↑ de consumo por la hiperplasia de la serie roja), trans- anemias, los diferenciales y las principales enfermedades a las fusiones (en anemias graves que no responden a piridoxina). que se asocia (en especial el saturnismo). - Si hemosiderosis establecida: quelantes del hierro (desfe- rroxamina) o flebotomías. - Opción curativa (existen pocos casos): trasplante alogénicoConcepto de progenitores hematopoyéticos.Alteración de la síntesis del grupo hem con depósito de hierro(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando losllamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depósitode hierro alrededor del núcleo). Se caracterizan por: - Eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular de precurso- res eritropoyéticos). - Aumento de sideroblastos en anillo en médula ósea. - Aumento del hierro en los depósitos tisulares.Etiología - Hereditaria: excepcionales: • Ligada al cromosoma X: por mutación del gen ALAS2, siendo la más frecuente de las hereditarias. • Autosómica. - Adquiridas (las más frecuentes): • Primarias: Anemia Refractaria con sideroblastos en anillo (también llamada Anemia Sideroblástica), subtipo de sín- drome mielodisplásico, es las más frecuente y a la que se re- fieren generalmente en el MIR. Figura 2. Punteado basófilo en la intoxicación por plomo. • Secundarias: químicos (plomo, alcohol), fármacos (isonia- cida, piracinamida, cloranfenicol), déficit de cobre… En estos casos aparecen típicamente sideroblastos anillados, con o sin anemia acompañante.Clínica - Síndrome anémico (desde moderado a grave). TEMA 4 ANEMIA DE TIPO - Depósito de hierro en tejidos o hemosiderosis: puede produ- cir diabetes, insuficiencia cardíaca, hepatopatía. INFLAMATORIO - Hepatoesplenomegalia (no siempre presente). ENFOQUE MIR Suelen preguntar en forma de casos clínicos (son muy impor- tantes los datos del metabolismo del hierro) y cuál es la mejor prueba diagnóstica para el diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica (la punción de médula ósea). Concepto Es la 2ª causa más frecuente de anemia (recuerda que la 1ª es la ferropénica) y la más frecuente en pacientes hospitalizados. Suele acompañar a enfermedades crónicas como: - Infecciones (de, al menos, un mes de duración). - Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...). - Neoplasias: son anemias multifactoriales, por déficit nutricio- nal, citostáticos, infiltración, hemorragia,... - Lesiones tisulares (quemaduras, úlceras cutáneas, grandes fracturas,...).Figura 1. Sideroblasto en anillo. También se incluyen la anemia secundaria a insuficiencia renal crónica, por déficit de producción de eritropoyetina (MIR), a en-Diagnóstico docrinopatías y a hepatopatías (en las preguntas de casos clíni- - Hemograma: anemia microcítica en el caso de las anemias cos te aparecerán algunas de estas enfermedades). sideroblásticas hereditarias y anemias sideroblásticas adquiri- das secundarias a saturnismo (intoxicación por plomo); las ane- mias sideroblásticas adquiridas primarias pueden ser macro o CASOS CLÍNICOS (MIR 98F, 222; MIR 97, 37) normocíticas. 2ª causa más frecuente de anemia - Metabolismo férrico: hierro, saturación de la transferrina y Hierro ↓, ferritina N/↑ y IST N/↓ ferritina aumentados. Tratamiento: de la enfermedad de base - Eritropoyesis ineficaz: discreto ↑ de bilirrubina y LDH, ↓14 ] ANEMIA SIDEROBLÁSTICA / ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO [
  • 10. H e m a t o l o g í aEtiopatogenia (MO) por un proceso patológico que desplaza las células inma- - Bloqueo del hierro: defecto de paso del hierro almacenado duras a sangre periférica (reacción leucoeritroblástica). Se ca- en los macrófagos al hematíe en desarrollo por un mecanismo racteriza por: desconocido, con lo que se produce una eritropoyesis defici- - Anemia normocítica-normocroma con células en lágrima o taria en hierro. dacriocitos. - Eritropoyesis disminuida por la producción insuficiente de - Reacción leucoeritroblástica (MIR): aparición de formas eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrógenos, hormo- inmaduras (mielocitos, metamielocitos, cayados, plaquetas gi- nas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interferón,...), o bien, gantes) en sangre periférica. Esta reacción también puede ocu- por alteración de la respuesta a los mismos. rrir en caso de hemorragias agudas, hemólisis intensa, - Acortamiento de la vida media del hematíe por aumento recuperación de la médula ósea tras supresión severa o hipo- de la actividad eritrofagocitaria. xemia brusca (MIR). - Recientemente se ha implicado en la patogenia a la proteína Hepcidina, que puede ser considerada la hormona reguladora del metabolismo del hierro. Su efecto es negativo sobre la ab- sorción del hierro a nivel intestinal (por lo que produciría des- censo de los niveles séricos de Fe) e impide la liberación del hierro desde los macrófagos a los precursores eritroides (acú- mulo de Fe en depósitos con ferritina alta). Se estimula su pro- ducción en procesos inflamatorios, lo que explica las alteraciones férricas detectadas en la anemia de trastornos cró- nicos (MIR 07, 110).ClínicaEs la de la enfermedad de base junto con un síndrome anémico. Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptísica.Diagnóstico Etiología - Hemograma y morfología de sangre periférica: normocí- - Neoplasias: tica-normocrómica siendo la causa más frecuente. A veces, • Micrometástasis de carcinoma en médula ósea (MIR): microcítica e hipocroma. lo más frecuente. - Eritropoyetina: aumentada, pero no lo esperable para el • Metástasis de neoplasias hematológicas en MO: linfomas, grado de anemia. leucemias,... - Metabolismo férrico (MIR 08, 110): - Mielofibrosis primaria o secundaria. • Ferritina normal o ↑ (≠ ferropénica). - Enfermedades inflamatorias: vasculitis, granulomatosis,... • Hierro ↓, porque es captado por la lactoferrina - Alteraciones metabólicas: osteopetrosis, enfermedades de al- • Transferrina normal o ↓ (≠ ferropénica) e índice saturación macenamiento,... de transferrina N o ↓. • Receptor soluble de la transferrina normal o ↓ (≠ ferropé- nica). - Aspirado de médula ósea: prueba clave para diferenciar de la anemia ferropénica. Muestra aumento del depósito de hierro (tinción de Perls) en macrófagos y disminución de side- roblastos. TEMA 6 APLASIA - El aspirado de médula ósea no se suele realizar como prueba MEDULAR diagnóstica de esta anemia pero se hará en caso de duda. Los depósitos de hierro de la médula ósea nos distinguen anemia ENFOQUE MIR ferropénica (depósitos disminuidos) de la anemia de tipo in- Estúdiate bien las causas de aplasia medular secundaria (des- flamatorio (aumentados) (MIR 00F, 132). cartar timoma si aplasia pura de la serie roja), el tratamiento y la anemia de Fanconi.TratamientoTratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamientoespecífico). No hay que administrar hierro porque el problema Conceptoestá en su utilización. La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa, es decir, por gran disminución o desaparición de las células hema- topoyéticas, sin evidencia de infiltración neoplásica ni de sín- drome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola línea celular (insufi- ciencia medular selectiva).TEMA 5 ANEMIA Etiología MIELOPTÍSICA 1. Aplasias adquiridas ENFOQUE MIR - Idiopáticas: lo más frecuente (hasta el 50-70%). - Secundarias a (MIR): Suelen preguntar las causas de reacción leucoeritroblástica y la • Radiaciones ionizantes. etiología de la anemia mieloptísica en forma de caso clínico (lo • Agentes químicos: benceno y derivados, insecticidas más frecuente, metástasis de carcinomas en médula ósea). (DDT),... • Fármacos: agentes alquilantes (busulfan) y otros quimiote-Concepto rápicos, indometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroi-Es una anemia secundaria a la ocupación de la médula ósea deos. ] ANEMIA MIELOPTÍSICA / APLASIA MEDULAR [ 15
  • 11. Manual A Mir www.academiamir.com CONGÉNITAS O ADQUIRIDAS CONSTITUCIONALES Serie roja Síndrome de Aplasia (eritroblastopenias) Blackfan-Diamond pura de la s. roja Síndrome de Kostman (agranulocitosis congénita) Idiopática INSUFICIENCIAS Serie blanca Disgenesia Secundaria MEDULARES (neutropenias) reticular (fármacos) Eritoblasto Proreticulocito Reticulocito SELECTIVAS Síndrome de Schwachman- Diamond Trombopenia con Idiopática Trombocitopenias ausencia de radio Secundaria (síndrome TAR) (fcos.,tóxicos) INSUFICIENCIAS Anemia de Fanconi Idiopática MEDULARES Metareticulocito Eritrocito basófilo Eritrocito Disqueratosis Secundaria GLOBALES congénitaFigura 1. Eritropoyesis normal. Tabla 1. Clasificación etiológica de la aplasia. • Infecciones: VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus nia (anemia normocítica-normocrómica, neutropenia, trom- B19 (crisis aplásicas en enfermos con anemias hemolíticas bopenia), ↓↓ reticulocitos en sangre (MIR 08, 107). crónicas). - Biopsia de médula ósea (MO) (MIR 00F, 127): hipocelular • Tumores: timoma (en más del 50% de aplasias puras de la con pérdida del tejido hematopoyético y sustitución por grasa. serie roja). Sirve para el diagnóstico definitivo y para el diagnóstico dife- • Enfermedades autoinmunes (Lupus Eritematoso Sistémico, rencial con otras entidades. Artritis Reumatoide). • Gestación. Criterios de aplasia medular grave: • Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Existencia de <25-30% de celularidad hematopoyética normal en MO más al menos 2 de los siguientes criterios:2. Aplasias congénitas - Neutrófilos <500/mm3. - Anemia de Fanconi (MIR): es la aplasia medular congénita - Plaquetas <20000/mm3. más frecuente y se suele manifestar a los 5-10 años. Su trans- - Reticulocitos <1%. misión genética es autosómica recesiva. Existe un defecto en la reparación del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales Tratamiento de oxígeno. Se caracteriza por: - Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de • Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series. donante emparentado en caso de aplasia severa: curación del Siendo la trombocitopenia la primera alteración. 80%. • Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, man- - Inmunosupresores: globulina antilinfocítica/antitimocí- chas cutáneas “café con leche”, microcefalia, alteraciones tica (ALG/ATG), ciclosporina A, corticoides, andrógenos,... renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10% - Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad no se aprecian estas anomalías. avanzada): transfusiones de hematíes y plaquetas, profilaxis • Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sín- de infecciones (factores de crecimiento como G-CSF). dromes mielodisplásicos o tumores sólidos). • El Trasplante de Médula Ósea con HLA-idéntico emparen- tado proporciona un 80% de supervivencia. ¿Aplasia medular grave? - Disqueratosis congénita: ligada al cromosoma X, asocia alteraciones cutáneas. - Aplasias selectivas congénitas: Sí No Inmunosupresores • Síndrome de Blackfan-Diamond o Eritoblastopenia Congénita: aplasia selectiva de serie roja y anomalías facia- les, esqueléticas y enanismo. ¿Donante familiar? • Síndrome de Schwachman: neutropenia que asocia insu- ficiencia pancreática exocrina y displasia metafisaria. • Trombocitopenia Amegacariocítica Congénita o TAR Sí No Inmunosupresores (trombopenia en ausencia de radio).Clínica ¿Edad del paciente?Inespecífica. - Anemia. - Infecciones (neumonías, sepsis,...). <20 años: alo-TPH - Hemorragias mucocutáneas. 21-40 años: alo-TPH o inmunosupresión - Ausencia de adenopatías, esplenomegalia o hepatomegalia >40 años: inmunosupresión (a diferencia de las pancitopenias de origen periférico). Figura 2. Tratamiento de la aplasia medular grave.Diagnóstico - Hemograma y frotis sangre periférica (SP): pancitope-16 ] APLASIA MEDULAR [
  • 12. H e m a t o l o g í a RECUERDA En la aplasia de médula ósea: No hay esplenomegalia No hay fibrosis en médula ósea Diagnóstico por biopsia (la PAAF no suele ser suficiente)TEMA 7 ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS ENFOQUE MIR Figura 1. Aspecto de la médula ósea en la anemia megaloblástica. Suelen preguntar en forma de caso clínico o verdadero/falso. Lo más importante es la etiología, las manifestaciones neurológi- En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de proteínas: cas y el diagnóstico. Repasa bien la anemia perniciosa. - Cobalofilinas (transcobalamina I y III) sintetizadas en los neu- trófilos, se encargan de fijar la mayor parte de la vitamina B127.1.- Características generales circulante debido a su vida media larga pero no la transportan. - Transcobalamina II: sintetizada por células del hígado y ma-Las anemias megaloblásticas se producen como consecuencia crófagos, tiene una vida media menor y transporta la mayordel defecto en la síntesis de DNA de los eritroblastos por déficit parte de la vitamina absorbida de novo al hígado y a la médulade vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabo- ósea.lismo. Estos déficits producen un enlentecimiento de la divisióncelular de los precursores hematopoyéticos sin alterarse el desa-rrollo citoplasmático, por lo que las células son grandes (mega- CASOS CLÍNICOS (MIR 07, 108; MIR 99, 117; MIR 97F, 218)loblastosis). VCM ↑, pancitopeniaEl mecanismo etiopatológico de estas anemias es doble: Alteración absorción (ej. gastrectomizado) - Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo principal de la anemia. Bilirrubina ↑, LDH ↑ con Coombs negativo Obedece al aborto intramedular (destrucción celular) de los Sangre periférica: neutrófilos hipersegmentados precursores eritroides alterados, que desaparecen antes de madurar. - Hemólisis periférica: se produce la destrucción de los eritro- Etiología citos que han conseguido madurar y salir a sangre periférica - Déficit alimenticio: dietas vegetarianas estrictas. pero que presentan alteraciones morfológicas y metabólicas - Aumento de necesidades: embarazo, hipertiroidismo, neo- que limitan su viabilidad. plasias,...Las características en sangre periférica y médula ósea de estas - Alteraciones de la absorción (las más frecuentes):anemias son: • Déficit de factor intrínseco: anemia perniciosa (es la más - Sangre periférica (no necesarias para el diagnóstico (MIR frecuente), gastrectomía total (MIR 98F, 126) o parcial. 02, 116)): • Malabsorción intestinal: resección ileal, enfermedad de • Macrocitosis (↑ VCM y normal o ↑ HCM) con forma ovalada Crohn, esteatorrea. (macroovalocitos), neutrófilos hipersegmentados (des- • Enfermedad de Immerslund-Gräsbeck (déficit congénito de aparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o dismi- receptores ileales para el factor intrínseco). nuidos (MIR 08, 108; MIR 07, 108; MIR 05, 109). • Infestación por bacterias (H. pylori) o parásitos (botriocéfalo • Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado -Diphyllobothrium latum-). de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular. • Fármacos: inhibidores de la bomba de protones, neomicina, • Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precur- colchicina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, tri- sores de otras líneas celulares (hacer diagnóstico diferencial metroprim,... con la aplasia medular). • Alcohol. - Médula ósea: hipercelular con aumento de la serie eritroide • Insuficiencia pancreática exocrina. y mieloide por el retardo de la división celular. Depósitos de - Alteración de la utilización: inactivación por el óxido nitroso hierro aumentados por la eritropoyesis ineficaz. de la anestesia.7.2.- Anemia por déficit de vitamina B12 Clínica La médula ósea y el sistema nervioso compiten por la escasa vi-Metabolismo de la vitamina B12 tamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastornos neurológicos graves con anemia leve (MIR 01F, 109; MIR 00,La vitamina B12 (cobalamina) de las proteínas de los alimentos(carne, pescado, huevos,...) es liberada por acción de los jugos 25). - Hematológicas: anemia, pancitopenia (si larga evolución).gástricos. Una vez libre, se une al factor intrínseco que es sinte- - Digestivas (cambios megaloblásticos en las células de las mu-tizado por las células parietales gástricas y que va a transportarla cosas): glositis atrófica de Hunter (inflamación de la mucosa lin-hasta el íleon terminal, donde se produce la absorción de la vi- gual, depapilación y sensibilidad dolorosa), malabsorción.tamina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena en - Neurológicas (por trastorno de la mielinización en la que in-el hígado (las reservas se agotan a los 3 ó 6 años si cesa el terviene la vitamina):aporte). • Polineuropatías: lo más frecuente. ] ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS [ 17
  • 13. Manual A Mir www.academiamir.com • Degeneración combinada subaguda medular (la más - Nivel sérico de B12 ↓ (con ácido fólico normal) característica) (MIR): cursa como un síndrome medular pos- - Prueba de Schilling (patrón típico): absorción disminuida de terolateral (clínica de afectación de primera motoneurona B12 que se corrige al añadir factor intrínseco. junto con alteración de la sensibilidad vibratoria y propiocep- - Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre ane- tiva). mia por malabsorción a nivel del íleon o por ausencia de factor • Demencia reversible: puede aparecer en fases avanzadas intrínseco (FI). Algunos autores aceptan el diagnóstico de ane- (descartar siempre déficit de vitamina B12 en personas con mia perniciosa sin necesidad de prueba de Schilling si se de- demencia). muestra la positividad de los anticuerpos anticélulas parietales (en el 80% de pacientes) y/o antifactor intrínseco (60%).Diagnóstico 1.Determinación de vitamina B12 sérica (aunque los niveles Tratamiento pueden ser normales (MIR 01, 112)). Niveles normales de Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de vitamina B12 sérica: 200-1200 pg/mL. anemia (MIR). Las alteraciones neurológicas y la gastritis atrófica 2. Test de Schilling. no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe re- 1º. Administración de vitamina B12 marcada con radioisótopo alizar de por vida. Es aconsejable asociar ácido fólico. (vía oral). 2º A las 2 horas: administración de vitamina B12 (vía intra- Evolución muscular), para saturar la transcobalamina II (transporta la La anemia perniciosa se considera una lesión preneoplásica (au- vit. absorbida de novo): menta el riesgo de adenocarcinoma gástrico) por lo que se debe - Si eliminación urinaria de vitamina B12 marcada <5%: al- realizar una vigilancia periódica de la mucosa gástrica (gastros- teración de absorción. copia anual o bianual). - Si >5%: déficit alimenticio. En un segundo tiempo, a los 5 días, administración de Vita- 7.3.- Anemia por déficit de folato mina B12 marcada junto con factor intrínseco: - Eliminación B12 normal: anemia perniciosa (déficit de fac- Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica. tor intrínseco). - Eliminación B12 reducida o negativa: investigar malabsor- Metabolismo del ácido fólico ción secundaria a alteraciones ileales, sobrecrecimiento bac- El ácido fólico se obtiene a partir de vegetales, animales (hígado, teriano o insuficiencia pancreática exocrina. riñones) y frutos secos. Se absorbe en duodeno y, principal- 3. Aumento de los niveles de ácido metilmalónico y homocis- mente, en el yeyuno. El ácido fólico o folato (forma inactiva) se teína plasmática (se acumulan en caso de déficit de vitamina activa en el interior de la célula intestinal gracias a la acción de B12) (MIR 06, 115; MIR 00F, 111). las enzimas folato reductasas, transformándose en ácido folínico o tetrahidrofólico (forma activa), que pasa a la circulación. SeTratamiento almacena en el hígado (reservas durante 3 ó 4 meses si cesa el - De la enfermedad de base. aporte -por eso es más frecuente que el déficit de B12-) y en los - Vitamina B12 (intramuscular): se observa un aumento de re- eritroblastos. ticulocitos en 3-5 días y la hemoglobina se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no suele pautarse por vía oral Etiología porque lo más frecuente es que la causa del déficit sea la alte- - Disminución del aporte: dieta inadecuada, alcoholismo ración de la absorción de la misma. (causa más frecuente de macrocitosis en nuestro medio, con/sin anemia (MIR)),...Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer - Aumento de necesidades: embarazo (sobre todo en el 3erConcepto trimestre) y enfermedades con recambio celular excesivo: pso-Causa más frecuente de déficit de vitamina B12 en la práctica clí- riasis (enfermedad cutánea exfoliativa), anemias hemolíticasnica. Se relaciona con una gastritis atrófica de origen autoin- crónicas (hipereritropoyesis), hipertiroidismo, neoplasias,...mune que produce un déficit de factor intrínseco que da lugar - Malabsorción: enteropatías (esteatorrea, neoplasias), fárma-a una ausencia de absorción de la vitamina (MIR 98F, 226). cos (anticonvulsivantes, barbitúricos, anticonceptivos),... - Alteraciones metabólicas: inhibición de la enzima dihidrofo-Epidemiología lato reductasa (metotrexato, cotrimoxazol,...), antagonistas deAdultos, >60 años y de razas nórdicas. Puede asociarse a enfer- las purinas y pirimidinas (6-mercaptopurina,..).medades autoinmunes, sobre todo tiroideas. - Aumento de las pérdidas: hepatopatía crónica, hemodiálisis, enteropatía pierde proteínas,...PatogeniaProducción de autoanticuerpos contra las células parietales Clínica(los más frecuentes, dan lugar a una gastritis atrófica y aclorhi- Clínica similar al déficit de vitamina B12 pero generalmente sindria) y contra el factor intrínseco (los más específicos, producen manifestaciones neurológicas.un déficit de absorción de vitamina B12). La gastritis atróficapuede llegar a producir una anemia ferropénica (MIR 00F, 125). RECUERDAClínica Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/mlSíndrome anémico (lento y larvado), clínica neurológica (dege- Folato sérico: 6-20 ng/mlneración combinada subaguda de la médula) y glositis.Diagnóstico Diagnóstico - Megaloblastosis en la médula ósea. Normalmente no se suele - Megaloblastosis (mediante aspirado de MO). Normalmente realizar un aspirado de médula ósea para el diagnóstico pero, no se suele realizar un aspirado de médula ósea. en caso de hacerlo, hay que realizarlo antes de la prueba de -↓ folato intraeritrocitario (<100 ng/mL) ± ↓ folato sérico (<3 Schilling. ng/mL).18 ] ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS [
  • 14. H e m a t o l o g í a El ácido fólico sérico está influido por las fluctuaciones diarias - Un agotamiento de las reservas de folato secundario al au- de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de los mento de la eritropoyesis (crisis megaloblástica). depósitos celulares de folato porque no atraviesa la membrana Los signos biológicos de hemólisis son: eritrocitaria. - Aumento de la destrucción celular: - Aumento de homocisteína plasmática (MIR 06, 115; MIR • ↑ bilirrubina indirecta, ictericia acolúrica (no se elimina por 01F, 111). la orina) y litiasis biliar. • ↑ urobilinógeno.Tratamiento • ↑ LDH. Si es hemólisis intravascular: - Acido fólico v.o.: 1 mg/día (aunque se dan 5 mg/d, que es - Hemoglobinemia (↑ hemoglobina libre en suero). lo que contienen los comprimidos). - Hemoglobinuria (↑ hemoglobina en orina). - Si malabsorción: dar ácido fólico oral y, si no hay respuesta, - ↓ haptoglobina (al formarse complejos haptoglobina-Hb, dar ácido folínico parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d). que son eliminados por el sistema monofagocítico). - Si ingesta de fármacos que alteran las enzimas folato reduc- • Esplenomegalia. tasas: dar ácido folínico oral o parenteral. Se administra ácido • ↓ hemopexina, a la que se une el grupo hem. fólico de forma profiláctica a embarazadas, prematuros y en- • Si es hemólisis extravascular: esplenomegalia (por hiperes- fermos con anemias hemolíticas crónicas (situaciones con hi- timulación del sistema macrofágico). perconsumo de ácido fólico que puede producir una crisis • Si es hemólisis crónica: ↓ folato sérico (por hiperconsumo). megaloblástica). - Aumento de la eritropoyesis: • ↑ reticulocitos (= hemorragias) (MIR 01, 107). • Frotis de SP: macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leu- cocitosis, trombocitosis. • Hiperplasia de la serie roja en médula ósea (= hemorragias).TEMA 8 ANEMIAS 8.2.- Clasificación HEMOLÍTICAS Por el mecanismo: ENFOQUE MIR - Corpusculares o intrínsecas: defecto del hematíe. Ej.: a. he- molíticas hereditarias (ej., talasemias (MIR)). Es importante que tengas claro el mecanismo de hemólisis de - Extracorpusculares o extrínsecas: defecto externo al hematíe. cada anemia y las alteraciones de laboratorio típicas. Las ane- Ej., a. hemolíticas adquiridas (excepto la hemoglobinuria paro- mias hemolíticas más preguntadas son, por orden, las talase- xística nocturna, que es intracorpuscular). mias, la hemoglobinuria paroxística nocturna, las hemolíticas Con la excepción de la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna inmunes y el déficit G-6-P DH. todas las anemias corpusculares son hereditarias y las extracor- pusculares son adquiridas, ya que nunca obedecen a un defecto8.1.- Características generales intrínseco del mismo. Por el lugar:El término de anemias hemolíticas agrupa a un conjunto de tras- - Intravascular.tornos en los que se produce una destrucción acelerada de los - Extravascular: principalmente en el bazo. Ej., anemia hemo-hematíes, con disminución de su supervivencia (<120 días). lítica autoinmune por IgG (MIR 98, 95).Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado Por la duración:transporte de oxígeno a los tejidos se produce un aumento de - Agudas: suelen ser intravasculares y cursan con he-la eritropoyesis. Este aumento puede ser de hasta ocho veces elnivel basal, de modo que puede haber una hemólisis importantesin que llegue a haber una anemia (estado hemolítico compen- Esferocitosis hereditaria:sado). Si el nivel de destrucción es mayor que la capacidad de la colelitiasis, ↑ CCMH Alt. membranamédula ósea para regenerar, aparecerá una anemia. Eliptocitosis hereditariaLos pacientes con estados hemolíticos compensados crónicos Trastornos de la permeabilidadpueden desarrollar una anemia severa si se produce: Déficit de G6P-DH: - Una infección por parvovirus B19 (crisis aplásica o de eritro- ANEMIAS favismo (alto poder oxidante) blastopenia aguda): la más frecuente de las tres. HEMOLÍTICAS Enzimopatías Déficit de piruvato-kinasa CONGÉNITAS Trastornos del metabolismo - Un aumento brusco de la destrucción de hematíes en el bazo de los nucleótidos por estimulación del sistema mononuclear fagocítico por in- fecciones,... (crisis hemolítica). ↓ síntesis cadenas: Talasemias (nº hematies: normal) Alt. hemoglobina Cadenas defectuosas: Anemia de células falciformes Factores intrínsecos: Hiperesplenismo Anticuerpos: hemólisis inmunes Mecánicos: microangiopáticos ANEMIAS Extracorpusculares (PTT, SHU, CID): esquistocitos HEMOLÍTICAS Efecto tóxico (infecciones, químicos, ADQUIRIDAS trastornos metabólicos...) Anomalías de la membrana: Acantocitosis Intracorpusculares Hemoglobunuria paroxística nocturnaFigura 1. Esquitocitos en la anemia traumática. Tabla 1. Clasificación de las anemias hemolíticas. ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [ 19
  • 15. Manual A Mir www.academiamir.com moglobinuria (orinas oscuras), anemia e ictericia. - VCM normal o ↓ (microesferocitosis), CCMH ↑ (MIR) (porque - Crónicas: suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, es- al existir una disminución de la superficie del hematíe hay, re- plenomegalia y colelitiasis por el aumento de la destrucción lativamente, mayor concentración de hemoglobina en cada de hemoglobina. uno). - Prueba de la fragilidad osmótica: aumento de la fragilidad8.3.- Anemias hemolíticas congénitas de la membrana con hemólisis en soluciones hipotónicas. Se previene añadiendo al medio glucosa.1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria TratamientoEsferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski- - Esplenectomía: se realiza en caso de que la intensidad de laChauffard) anemia, el curso clínico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga 5 ó 6 años y hay que realizar previamente una vacunación correcta (antineumocócica y antihaemophilus) de- bido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta. - Ácido fólico: para prevenir crisis megaloblásticas por agota- miento de las reservas de folato por la hemólisis crónica. Eliptocitosis hereditaria Es una enfermedad autosómica dominante en la que existe una alteración de la espectrina que determina la morfología elíptica u ovalada característica. La expresividad clínica es variable, pero en un alto porcentaje es asintomática. El test de fragilidad osmó- tica es normal. Estomatocitosis congénitasFigura 2. Esferocitosis hereditaria.Es la causa más frecuente de hemólisis crónica congénitaen la raza blanca y la anemia hemolítica congénita por alteraciónde la membrana eritrocitaria más frecuente (MIR 00F, 126).PatogeniaSe produce por un defecto en las proteínas del citoesqueletodel hematíe (espectrina, anquirina, banda 3 y proteína 4.2) loque debilita la unión del citoesqueleto a la doble capa lipídica ydisminuye su estabilidad, con pérdida del material lipídico.Como consecuencia de ello, disminuye la relación superficie/vo-lumen del hematíe y éste adquiere forma esférica (esferocito). Figura 3. Estomatocitos.Además existe una alteración de la permeabilidad para el sodioy el potasio y se produce una activación en los sistemas de trans-porte iónico, produciendo una pérdida del contenido de potasio Tres formas clínicas:y agua intraeritrocitarios. La pérdida de la membrana lipídica y - Síndrome Rh nulo: síndrome hemolítico crónico, general-la deshidratación aumentan de forma típica la CCHM. Los he- mente intenso.matíes deshidratados, con pérdida de membrana y alteración - Hidrocitosis congénita: es superponible a la esferocitosisde la forma quedan atrapados en los sinusoides esplénicos y se congénita moderada pero mucho más rara. Presentan altera-rompen (hemólisis). ción de la permeabilidad de la membrana (entra agua y sodio)Clínica con aumento de la fragilidad osmótica eritrocitaria. Existe unaEs un cuadro caracterizado por signos de hemólisis con o sin CCMH baja por dilución de la hemoglobina.anemia. Los síntomas suelen aparecer desde los primeros años - Xerocitosis congénita: se produce por exceso de permea-de vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis, bilidad al sodio y al potasio, que genera una pérdida del con-esplenomegalia, alteraciones del desarrollo óseo (cráneo “en tenido acuoso del hematíe. Los hematíes están deshidratadoscepillo”, polidactilia,...), úlceras maleolares por alteración del re- con una CCMH alta.torno venoso,... La anemia suele tolerarse bien.Puede complicarse con crisis hemolíticas, crisis aplásicas o crisis 2. Alteraciones del metabolismo del hematíe o enzimopatíasmegaloblásticas. A. Trastornos de la vía de la glucólisis aerobia Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Concepto CASOS CLÍNICOS (MIR 98F, 221) Es la enzimopatía más frecuente (MIR 00F, 126) y su prevalen- cia está relacionada con áreas de paludismo endémico. Tiene Esplenomegalia una herencia ligada al cromosoma X. Anemia con CCMH ↑ Fisiopatología Ictericia, litiasis biliar El déficit de esta enzima produce una pérdida del poder reduc- tor del hematíe frente a la acción de sustancias oxidantes delDiagnóstico interior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la hemo- - Anemia hemolítica con esferocitos (no son patognomónicos globina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos de de la enfermedad). Los esferocitos también pueden verse en Heinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad eritro- algunas anemias inmunohemolíticas por IgG. citaria (MIR).20 ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [
  • 16. H e m a t o l o g í aClínicaEste déficit suele ser asintomático hasta que el organismo entraen contacto con algún agente con alto poder oxidante y se pro-duce una crisis hemolítica intensa, brusca, con fiebre, ictericia yhemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son: fa-vismo -ingesta o inhalación de polen de habas, alcachofas o gui-santes-, infecciones (sobre todo, neumonía bacteriana), fiebre,cetoacidosis o fármacos (MIR) - sulfamidas, cloranfenicol, anti-palúdicos, nitrofurantoína,...-. Las crisis son menos frecuentesen mujeres (MIR 01F, 118).Con menor frecuencia puede cursar como un síndrome hemo-lítico crónico.DiagnósticoDeterminación de la actividad de la enzima (no realizar durantelas crisis hemolíticas porque existe un aumento de reticulocitosque poseen más cantidad de enzima, dando una cifra más altaque la real), hematíes con inclusiones o cuerpos de Heinz. Losantecedentes de ingesta de fármacos o de habas son de gran Figura 4. Molécula de hemoglobina.ayuda para el diagnóstico (fíjate bien para las preguntas enforma de caso clínico). por dos cadenas alfa y dos beta: α2, β2), 2% de hemoglobinaTratamiento A2 (α2, δ2) y 1% de hemoglobina F -fetal- (α2, γ2).Evitar la exposición a desencadenantes y administrar ácido fólicoen la anemias crónicas para evitar su déficit. Se realizarán trans- A. Disminución de la síntesis de cadenas de globina: Tala-fusiones cuando la situación lo requiera. La esplenectomía sólo semiases beneficiosa en un número limitado de casos. Beta-talasemias Se producen por sustitución de una o varias bases nitrogenadasB. Trastornos de la vía de la glucólisis anaerobia con defectos en la transcripción, maduración o traducción deDéficit de piruvato-quinasa ARNm. Dentro de ésta, podemos distinguir la talasemia menorConcepto y la mayor.Es la más frecuente de este grupo. Se transmite de forma auto-sómica recesiva. El déficit de esta enzima produce una alteraciónde la capacidad energética del eritrocito, dificultando la forma-ción o la utilización de ATP.DiagnósticoDeterminación de la actividad enzimática.TratamientoSintomático y administración de ácido fólico para prevenir laaparición de crisis megaloblásticas. En caso de anemia mode-rada o intensa se han observado respuestas parciales a la esple-nectomía.C. Trastornos del metabolismo de los nucleótidosDéficit de pirimidina-5´-nucleotidasaSe produce una degradación incompleta del ARN intraeritroci-tario degenerado, que precipita y da lugar a un punteado basó-filo.*El punteado basófilo también lo podemos encontrar en las ta-lasemias y en la intoxicación por plomo.Exceso de adenosindesaminasa Figura 5. Cadena Beta de la globina.Disminuye la síntesis de ATP en el hematíe. - Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasémico: es la3. Alteraciones en las cadenas de globina más frecuente en el área mediterránea (MIR 00F, 126) y sueleLas alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por muta- ser asintomática. Se debe a una disminución de la síntesis deciones genéticas que dan lugar a: cadenas β. En el laboratorio existirá un número de hematíes - Disminución de la síntesis de las cadenas de la globina: tala- normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microcítica semias. Herencia autosómica recesiva. (VCM ↓) e hipocroma (HCM ↓). Electroforesis de Hb: Hb A1 ↓ - Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopatías - Hb A2 ↑ leve (MIR) - Hb F normal en el 50%. No precisa tra- estructurales. tamiento (MIR 02, 144). El 25% de los hijos de una pareja deEn el hematíe adulto existen, en condiciones normales, varios talasémicos serán sanos, el 50% tendrán una talasemia menortipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada y el 25% una talasemia mayor (MIR). ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA CCHM ADE HbA2 Globina (parte proteica): TALASEMIA MENOR No↓ N ↑ cadenas α, β, δ, γ Hemo: ANEMIA FERROPÉNICA ↓ ↑ ↓ protoporfirina + Fe++ (ferroso) Tabla 3. Diagnóstico diferencial de la talasemia minor y la ferropenia.Tabla 2. Estructura de la hemoglobina. ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [ 21
  • 17. Manual A Mir www.academiamir.com RECUERDA (MIR 97, 32). El mejor método de screening del estado hete- rocigoto es el estudio de los índices corpusculares (VCM, Se debe sospechar rasgo talasémico ante anemias HCM,...) (MIR 98F, 219). muy microcíticas (VCM habitualmente entre 60-80). Alfa-talasemias Son las más microcíticas de las anemias. Es la alteración genética más frecuente en la población mundial pero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuencia - Talasemia Mayor, homocigota o anemia de Cooley: au- de la disminución o ausencia de la síntesis de una o varias cade- sencia de síntesis de cadenas β y por lo tanto descenso severo nas α de la globina (↓ Hb A y Hb F). La gravedad clínica varía. de Hb A1 con aumento de la síntesis de cadenas α (Hb A2 y Hb - Rasgo silente (MIR 97F, 126): asintomático, ausencia (de- F). Estas cadenas α son insolubles y precipitan en el interior de lección) de un solo gen. Sólo detectable a través de estudios los hematíes (cuerpos de Heinz, como en el déficit de glucosa familiares. 6 fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce una eritro- - α-talasemia menor o rasgo α-talasémico: ausencia de 2 poyesis ineficaz con hemólisis intramedular. No se manifiesta de los 4 genes de las cadenas α. El patrón electroforético es hasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe ser sustituida normal aunque puede detectarse disminución de Hb A2. por la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia (a veces gi- - Hemoglobinopatía H: ausencia de 3 de los 4 genes de las gante), hepatomegalia variable y alteraciones óseas (sobre cadenas α. Se forman tetrámeros de cadena beta que precipi- todo en cráneo -“en cepillo”- y cara -implantación anómala tan en el hematíe en forma de cuerpos de inclusión de hemo- de los dientes-). globina H (ß4) dando al hematíe una imagen multipunteada El diagnóstico debe sospecharse ante una anemia hemolítica similar a "pelotas de golf". Asocian hemólisis crónica y esple- crónica severa con microcitosis e hipocromía, ↑ reticulocitos nomegalia. (pero no tanto como correspondería por el grado de anemia). - Hemoglobina de Bart (hidropesía fetal): es incompatible Morfología de sangre periférica: anisopoiquilocitosis (altera- con la vida (muerte intraútero o poco después del nacimiento). ción de forma y tamaño) con eliptocitos, dacriocitos y punte- Existe ausencia absoluta de cadenas α, con formación de tetrá- ado basófilo (MIR 97, 32), eritroblastos. Electroforesis de Hb: meros de cadena gamma (γ4). Hb A1 ↓ - Hb A2 ↑, ↓ ó N - Hb F ↑ (60-98% de toda la Hb). El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la práctica de transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitar la sobrecarga férrica), esplenectomía si compresión o hiperes- plenismo. Fármacos antidrepanocíticos (inducen la síntesis de cadenas γ con ↑ Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los hematíes con gran cantidad de Hb F tienen una vida media mayor y la anemia mejora. Trasplante de médula ósea y mani- pulación genética (en fase de experimentación). Conviene realizar estudios poblacionales para detectar hete- rocigotos (sobre todo mujeres) y prevenir la talasemia mayor Cadena γ Cadena α Exceso Cadena β cadenas α Falta de producción ↑Hb F (α2γ2) Precipitación Aborto Figura 7. Cadena Alfa de la globina. Alta afinidad Hemólisis intramedular por el O2 hematíes s.p. eritroblastos Ictericia Esplenomegalia Eritropoyesis Hiperesplenismo ineficaz Hipoxia tisular Anemia ↑ EPO Hiperplasia Transfusión ↑ Absorción Fe eritroide m.o. hematíes Figura 8. Cuerpos de inclusion de Hb H. Alfa-talasemia. Deformidad ósea, fracturas Hemocromatosis Hipermetabolismo Endocrinopatía Gota Hepatopatía B. Síntesis de cadenas defectuosas ↑ Necesidades ácido fólico Cardiopatía Hemoglobinopatías estructurales Se pueden clasificar en hemoglobinopatías con: - Inestabilidad molecular con precipitación intraeritrocitaria deFigura 6. Etiopatogenia de la talasemia mayor.22 ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [
  • 18. H e m a t o l o g í a la Hb (Hb inestables). RECUERDA - Aumento o disminución de la afinidad por el oxígeno o de la capacidad de transporte de oxígeno a los tejidos (Hb estables). Cuerpos de Heinz (gránulos de Hb precipitada): - Alteración de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatías S, Déficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa C,... Las más frecuentes. Talasemias DrepanocitosisHemoglobinopatía S, drepanocitosis o anemia de célulasfalciformes TratamientoMecanismo - Transfusión de concentrados de hematíes.La sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de - Crisis vasooclusivas: hidratación (para evitar la falciforma-la cadena β de la hemoglobina, lleva a la formación de la lla- ción), analgesia, fármacos antidrepanocíticos que aumentanmada hemoglobina S, que es inestable. El acúmulo de polímeros la síntesis de Hb F y disminuyen la polimerización de la Hb Sde Hb S en el interior del hematíe (falciformación) y su posterior (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina).precipitación hacen que éste pierda elasticidad y adquiera forma - Prevención y tratamiento precoz de las infecciones: vacuna-de hoz. ción contra gérmenes encapsulados. - La esplenectomía no tiene valor, a diferencia de otras ane-Clínica mias hemolíticas congénitas.La clínica es muy variable y va desde formas asintomáticas (rasgofalciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio de las Otras hemoblobinopatías con alteración de la solubilidadmanifestaciones clínicas se produce una vez pasados los 4-6 y carga electroforéticameses de vida por el efecto protector de la hemoglobina fetal Las HbC, HbD y HbE se producen por mutación en las cadenasdurante el período neonatal. de la hemoglobina y dan movilidades electroforéticas anorma-Se caracteriza por: les. No suelen falciformar. La clínica es variable pero en general - Síndrome anémico. menos grave que la drepanocitosis (HbS) incluso asintomáticas. - Fenómenos de oclusión vascular: • Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso, me- Alteración de la afinidad por el oxígeno senterio, cerebro,... y ser espontáneas o secundarias (a infec- - Hemoglobinas con alta afinidad por el oxígeno: se pro- ciones, frío, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuencia duce una hipoxia tisular crónica que se manifiesta como una de aparición se relaciona con la concentración de Hb S y Hb poliglobulia familiar (por aumento de la eritropoyesis). En la F. metahemoglobinemia la unión al oxígeno no es reversible y • Microinfartos (crónicos): suelen ser más frecuentes los in- si la concentración de metahemoglobina es >50-60% de la fartos subclínicos, sobre todo en riñón (hipostenuria), huesos, Hb total, puede ser mortal. Suele ser secundaria a la exposición piel (úlceras maleolares), cerebro, pulmón, corazón,... Puede a nitratos, aunque existen formas congénitas. El tratamiento llegar a producirse un hipoesplenismo por infartos esplénicos consiste en la administración de azul de metileno intravenoso. repetidos, favoreciendo las infecciones por gérmenes encap- - Hemoglobinas con baja afinidad por el oxígeno: se pro- sulados (S. pneumoniae, H. influenzae). duce anemia y cianosis, son menos frecuentes. - Infecciones de repetición: la principal causa es el hipoesple- nismo. La sepsis neumocócica es la causa más frecuente de Hemoblobinas inestables muerte en estos niños y también pueden tener osteomielitis, Mutación en las cadenas de globinas que precitipan dentro del casi siempre por bacterias del género Salmonella (MIR). Los hematíe dando cuerpos de Heinz y cuadros hemolíticos muy se- eritrocitos portadores de Hb S son resistentes a la infección veros. por P. falciparum, que causa malaria. 8.4.- Anemias hemolíticas adquiridasDiagnósticoElectroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y HiperesplenismoHbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en El bazo es el encargado de eliminar las células circulantes de lalos homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada sangre cuando finalizan su ciclo vital. Además “limpia” las célu-en ambos casos. La prueba de inducción a la falciformación es las de determinados defectos para que conserven su permanen-positiva. cia en la circulación. Cuando aumenta de tamaño - Frotis sanguíneo: células falciformes, cuerpos de Howell-Jolly (esplenomegalia), también aumentan sus funciones (hiperesple- (también pueden estar presentes en la asplenia (MIR 03, 71) nismo), por lo que aumenta la retención de células sanguíneas. y en las anemias megaloblásticas), cuerpos de Heinz. Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensión por- tal, infecciones, síndrome linfoproliferativo, enfermedades de depósito, colagenosis,... La principal manifestación de este fe- nómeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias. El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenec- tomía raramente está indicada como tratamiento de primera línea. Anemias hemolíticas inmunes Patogenia La anemias hemolíticas inmunes se producen por la acción de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antígenos (Ag) eri- trocitarios. Diagnóstico El principal método diagnóstico es la prueba de la antiglobulinaFigura 9. Cuerpos de Heinz. ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [ 23
  • 19. Manual A Mir www.academiamir.com(o test de Coombs) (MIR 07, 109; MIR): Lo más frecuente Anticuerpos - Prueba de la antiglobulina directa (PAD): demuestra la Extravascular (bazo) calientes presencia de autoanticuerpos adheridos a la superficie eritro- IgG (sistema Rh) citaria mediante una antiglobulina polivalente -antianticuerpos Enfermedad por aglutininas frías humanos- (suero de Coombs). Para realizarla basta con mez- AUTOINMUNE (crioaglutininas) clar los hematíes del paciente con la antiglobulina polivalente Anticuerpos fríos (intravascular) Hemoglobinuria paroxística a frigore: (suero de Coombs): si existe autoanticuerpo y/o complemento IgG (sistema P), asociada sífilis adheridos a la superficie de los eritrocitos se producirá una o antecedentes de infección vírica aglutinación visible (prueba positiva). - Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero se in- Reacción hemolítica postransfusión ALOINMUNE cuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavados Enfermedad hemolítica del recién nacido para conseguir su sensibilización y luego se realiza una PAD Hapteno Penicilina y otros antibióticos convencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libres (absorción) Hemólisis extravascular en el suero o plasma. Inmunocomplejos FÁRMACOS Hemólisis intravascular (C3d) (la menos frecuente) α-metildopa Autoinmune Hemólisis extravascular (IgG) Tabla 4. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes. Hematíes “sensibilizados” cemia linfática crónica -LLC-, enfermedad de Hodgkin), mie- loma múltiple, colagenopatías (LES), adenocarcinomas, fárma- cos, colitis ulcerosa,... Patogenia Los autoanticuerpos, de clase IgG, actúan a la temperatura cor- poral (37ºC) y suelen adherirse al sistema Rh del hematíe a tra- vés del complemento. Clínica Antiglobulina humana Hemólisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable (reactivo de Coombs) (desde hemólisis crónica a crisis hemolíticas). Síndrome de Evans: anemia hemolítica autoinmune Coombs positiva más trombope- nia inmune. Diagnóstico Prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b). En el suero del paciente también se encuentran mediante anti- globulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario (MIR 04, 68). Tratamiento Aglutinación - Etiológico: • Si idiopática → prednisona. En casos refractarios o intole- rancia a corticoides: esplenectomía y, si fracasan ambos, dar otros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida). • Si secundaria → tratamiento de la enfermedad de base (± corticoides, esplenectomía o inmunosupresores).Figura 10. Test de Coombs. - Sintomático: • Si anemia muy grave → transfusiones (son menos rentablesClasificación de lo habitual por la acción de los anticuerpos).Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos: - Autoinmunes (los más frecuentes): el anticuerpo va dirigido 2. Por anticuerpos fríos contra antígenos de los hematíes del paciente por: Los anticuerpos fríos se unen al hematíe a temperaturas bajas • Trastorno en la regulación del sistema inmune. (0-20ºC) y producen hemólisis intravascular. Se distinguen dos • Reacción cruzada por similitud con otros antígenos. cuadros clínicos diferentes: • Acción de agentes externos que modifican los antígenos - Enfermedad por crioaglutininas. del hematíe. - Hemoglobinuria paroxística a frigore. - Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos o A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas transfusiones sanguíneas y dirigidos contra antígenos presen- frías): 20-30% tes en los hematíes fetales o en los transfundidos, respectiva- Hemólisis es intravascular y está mediada por IgM policlonal o mente. Ej., reacciones hemolíticas postransfusionales, monoclonal (en las crónicas) que actúa contra antígenos del sis- enfermedad hemolítica del recién nacido. tema Ii (Ag de la membrana) anticuerpos con capacidad agluti- nante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20ºC. Se puedeAnemia hemolítica autoinmune presentar de dos maneras:1. Por anticuerpos calientes - Aguda: en niños y adultos jóvenes, casi siempre tras un pro-Es el tipo de anemia hemolítica autoinmune más frecuente ceso viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, vómitos, diarrea,(70-80%) y predomina en mujeres. hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolución es-Etiología pontánea. Ej: infecciones por Mycoplasma pneumoniae -con- - Idiopática (50-60%). tra el antígeno I-, mononucleosis infecciosa -contra el antígeno - Secundaria a: síndromes linfoproliferativos (sobre todo, leu- i-, sífilis, listeriosis, endocarditis. - Crónica: la más frecuente. Principalmente se da en mayores24 ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [
  • 20. H e m a t o l o g í a de 70 años. Se manifiesta como una anemia moderada con INMUNOCOMPLEJOS HAPTENO ictericia y esplenomegalia. Si se exponen al frío pueden hacer MECANISMO (ESPECTADOR AUTOINNMUNE (ADSORCIÓN) crisis hemolíticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser: INOCENTE) • Idiopática: en personas de edad avanzada. Cefalosporinas, Penicilina, α-metildopa, • Secundaria a neoplasia: estreptomicina, FÁRMACOS cefalosporinas, interferón-α, isoniacida, - Sistema linfoide: LLC, mieloma múltiple, enfermedad de eritromicina sulfamidas, … fludarabina,... Waldenström,... - Carcinomas metastásicos (pulmón, colon,...). PAD + (IgG/C3b) + (C3d) + (IgG)El diagnóstico se basa en la aparición de la antiglobulina directa Reacciona con Reacciona con elpositiva (debida al complemento: C3d), título de crioglobulinas el fármaco (que Es un autoAc fármaco (que estáelevado en suero, hematíes en rouleaux por aglutinación (des- está unido a la (Ac contra Ag unido a proteínasaparece a temperatura ambiente). ANTICUERPO membrana del hematíe, membrana y el eritrocitaria y normalmenteSólo se tratan los pacientes sintomáticos (corticoides u otros in- complejo actúa actúa como el grupo Rh)munosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la como neoAg) hapteno)exposición al frío. Si es secundaria, además, hay que tratar la Hemólisisenfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios Hemólisis Hemólisis intravascular CLÍNICA extravascular extravascularplasmáticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia Puede asociar (en el bazo) (en el bazo)transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente), los con- IRA o CIDcentrados de hematíes tienen que estar lavados para eliminar Retirar el fármacoanticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a temperatura TRATAMIENTO A veces: Retirar el fármaco Retirar el fármacocorporal (37ºC). corticoidesB. Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID:Donath-Landsteiner): <1% Coagulación Intravascular Diseminada.Produce una hemólisis intravascular mediada por IgG queactúa contra el sistema P (Ag de membrana) del hematíe. La Tabla 5. Anemias hemolíticas por fármacos.IgG se fija a los hematíes a baja temperatura (0-20ºC) y los lisaa temperatura corporal (37ªC), por eso se le llama hemolisina bi- soporte con suplementos de hierro y ácido fólico.fásica. Se asocia a la sífilis terciaria (MIR 98, 92) y a viriasis C. Hemólisis microangiopática (MIR 05, 112): púrpura(gripe, rubéola, virus de Epstein-Barr). La clínica se caracteriza trombótica trombocitopénica, síndrome hemolítico-urémico,por escalofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras (he- coagulación intravascular diseminada, hipertensiónmoglobinuria) tras exposición al frío en pacientes con antece- maligna,prótesis valvulares mecánicas, carcinomas disemina-dentes de infección vírica. dos. Es característica la presencia de esquistocitos en el frotisEl diagnóstico se realiza mediante una prueba de la antiglobu- de sangre periférica.lina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso autoli- La púrpura trombótica trombocitopénica o PTT o enfer-mitado que regresa con sólo calentar al paciente, por lo tanto medad de Moschcowitz, cursa con la pentada de anemia he-es importante evitar la exposición al frío. Si precisa, se dará so- molítica microangiopática con esquistocitos (típicos pero noporte transfusional. patognomónicos), trombopenia con coagulación normal, fie- bre, afectación de SNC (obnubilación, confusión, parálisis...) eAnemia hemolítica aloinmune insuficiencia renal aguda por obstrucción de las arteriolas y ca-Reacción hemolítica postranfusional pilares. La enfermedad se origina por una acumulación del Fac-Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas, tor von Willebrand de alto peso molecular, que obstruyede modo que el receptor produce anticuerpos (IgM si ABO, IgG arteriolas y capilares, atrapa a plaquetas y rompe los hematíes.si Rh u otros) dirigidos contra antígenos de los hematíes trans- Estos acúmulos de FvW de alto peso molecular normalmentefundidos. son escindidos por la proteína ADAMTS 13, que en estos casos está ausente (PTT familiar) o bien no funcionante (por auto-Enfermedad hemolítica del recién nacido anticuerpos en las PTT esporádicas, en embarazo….). El trata-Se produce por acción de anticuerpos maternos (IgG) dirigidos miento es realización de plasmaféresis URGENTE.contra antígenos eritrocitarios fetales (ABO y/o Rh). Puede ser El SHU tiene una patogenia bastante similar pero se autolimitaprecoz (a partir del 4º mes de gestación) y producirse intraútero al riñón, produciendo insuficiencia renal, anemia hemolítica(eritoblastosis fetal e hydrops fetalis) o tardía (próxima al parto), con esquistocitos y trombopenia. En los niños se asocia fre-que cursa con ictericia y anemia. cuentemente a infección por E. Coli 0157:H7. El tratamiento es diálisis y plasmaféresis urgente.Anemia hemolítica por fármacosSuponen el 13-18% de las anemias hemolíticas inmunes. Mu- Anemias hemolíticas por gérmenes y parásitoschos fármacos pueden dar una PAD positiva sin que haya una Las infecciones pueden producir anemia hemolítica por distintosreacción hemolítica acompañante (ver tabla 5). mecanismos: - Parasitación directa del hematíe: malaria, babesiosis,...Anemias hemolíticas no inmunes - Inducción de hiperesplenismo: malaria, esquistosomiasis,...Anemias hemolíticas mecánicas - Inmune: mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babe-Existen varias formas clínicas: siosis... A. Hemoglobinuria de la marcha: hemólisis intravascular - Liberación de toxinas: infección por Clostridium. por traumatismos mecánicos asociados al ejercicio físico in- - Alteración de la superficie celular: Haemophilus influenzae. tenso (kárate, carreras prolongadas). Suele ser leve y no re- quiere tratamiento. Anemias hemolíticas por agentes químicos B. Hemólisis por valvulopatías: hemólisis intravascular por Plomo, arsénico, cobre (enfermedad de Wilson), fármacos (an- estenosis o insuficiencia aórtica, fístulas arteriovenosas o vál- fotericina B), venenos de serpientes... vulas artificiales (sobre todo, aórticas). En el frotis aparecen es- quistocitos (hematíes fragmentados). Se da tratamiento de ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [ 25
  • 21. Manual A Mir www.academiamir.comAnemias hemolíticas por trastornos metabólicos en los hematíes.Ciertos trastornos metabólicos congénitos o adquiridos hacen - Citometría de flujo (de elección): es la prueba más fiable yque determinadas sustancias del organismo se depositen en la de elección para el diagnóstico (MIR 99, 119). Confirma la au-membrana del hematíe, alterando su deformidad. Algunos sencia de proteínas CD55 y CD59 (se utilizan anticuerpos anti-ejemplos son: hepatopatías, insuficiencia renal, hiperlipoprotei- CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres poblacionesnemias. En la hepatopatía alcohólica se puede producir una he- celulares según tengan déficit total, parcial o expresión normalmólisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso de de dichas proteínas (células HPN tipo III, tipo II y tipo I, respec-alcohol o de grasas, es el llamado síndrome de Zieve. tivamente). - Otras: • Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG): muy disminuidas RECUERDA o ausentes (MIR) (= LMC). • Reticulocitos aumentados (recuerda que es típico de las El síndrome de Zieve es también conocido como anemias hemolíticas). el síndrome de las 3Hs: Hemólisis, Hepatopatía e CASOS CLÍNICOS (MIR 06, 118; MIR 04,63) Hiperlipemia Pancitopenia Hemólisis intravascularHemoglobinuria paroxística nocturna FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59ConceptoEs una enfermedad adquirida clonal causada por una mutaciónde las células hematopoyéticas. TratamientoSe caracteriza por: - Del síndrome anémico: sales de hierro (recuerda que pueden - Hemólisis crónica intravascular: debida a un aumento de producir una crisis hemolítica) y transfusiones (siempre trans- la sensibilidad de los hematíes al complemento (MIR 01, 113) fundir hematíes lavados). (al estar disminuido o ausente un anclaje de la membrana de - De la hemólisis: se puede tratar con corticoides y/o andróge- los hematíes, no se pueden fijar ciertas proteínas -CD55, nos. Es muy importante la prevención y el tratamiento de los CD59- que, en condiciones normales, inhiben la acción del factores desencadenantes de los brotes. En caso de crisis, hi- complemento sobre la membrana). perhidratar para evitar el fracaso renal. - Pancitopenia (por destrucción de la membrana de hematíes, - De la pancitopenia: globulina antitimocítica (ATG). leucocitos y plaquetas). - De las trombosis: tratamiento con anticoagulantes orales con - Episodios recurrentes de trombosis (por liberación de fac- trombolisis previa, si no hay contraindicación. Hay que tomar tores procoagulantes al destruirse las plaquetas). medidas preventivas en caso de situaciones de riesgo (enca-El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se creía mamiento,...).que las crisis sólo se producían por la noche (porque existe una El único tratamiento curativo es el trasplante de progenitorestendencia a la acidosis, que activa al complemento). hematopoyéticos, ya que es la única forma de erradicar el clon patológico. Se está ensayando, con bastante buen resultado, elClínica tratamiento con una molécula anticomplemento (Anti-C5).Suele manifestarse en adultos (30-50 años) y es de curso crónicocon brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy variables: Evolución - Por la hemólisis intravascular: La supervivencia media es de 10-15 años y la principal causa de • Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria. mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia pro- • Ferropenia (por pérdidas urinarias). gresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplásica (15%), sín- • Insuficiencia renal: se produce en caso de hemoglobinuria drome mielodisplásico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%). persistente o, en episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda. • Esplenomegalia moderada. • Existen multitud de factores que pueden desencadenar cri- sis hemolíticas: infecciones, transfusiones, vacunas, cirugía, estrés, menstruación, tratamiento con hierro (porque au- menta la formación de hematíes y, con ellos, la hemólisis), gestación,... - Por las citopenias: pueden llevar a infecciones y hemorragias. - Por las trombosis o embolias: pueden aparecer en lugares poco usuales como las venas hepáticas, porta, cerebrales o mesentérica (sospechar ante dolor abdominal sin causa apa- rente). Es común y característica la trombosis de las venas su- prahepáticas o síndrome de Budd-Chiari (MIR) (tiene muy mal pronóstico).Diagnóstico - Demostración de una sensibilidad aumentada de los hema- tíes al complemento: • Prueba de la sacarosa: es muy sensible pero poco específica. • Prueba de Ham o del suero acidificado (se incuban los he- matíes a 37ºC durante 30 minutos en suero acidificado). Es una prueba más específica que la anterior. - Determinación de acetilcolinesterasa: ausencia o disminución26 ] ANEMIAS HEMOLÍTICAS [
  • 22. H e m a t o l o g í a SERIE BLANCA - Factores químicos: alquilantes (melfalán, clorambucil), ben- ceno (Ej. industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupreso- res (post-trasplantados renales).TEMA 9 LEUCEMIAS Clasificación AGUDAS Leucemias Agudas Mieloblásticas -LAM- 80% en adultos y 20% en niños. ENFOQUE MIR Clasificación FAB: Apréndete las características más importantes de cada tipo de - M0: leucemia aguda mieloblástica con mínima diferenciación leucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promielocítica) con mieloide. ATRA lo preguntan mucho y también la neuroprofilaxis en las - M1: leucemia aguda mieloblástica sin maduración. LAL. Estúdiate bien los factores pronósticos. - M2: leucemia aguda mieloblástica con maduración. - M3: leucemia aguda promielocítica. - M4: leucemia aguda mielomonocítica.Concepto - M5:Proliferación neoplásica clonal de células precursoras incapaces • M5a: leucemia aguda monoblástica.de madurar (blastos) en médula ósea que produce un descenso • M5b: leucemia aguda monocítica.de las células normales de las tres series hematopoyéticas (pan- - M6: eritroleucemia.citopenia), con posterior invasión de sangre periférica y otros - M7: leucemia aguda megacarioblástica.tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasiasy el 50% de todas las leucemias. A B VALORES NORMALES (X 10 /L) 9 Leucocitos: 4,5-11,5 Neutrófilos: 2,5-7,5 Linfocitos: 1,3-4 Monocitos: 0,15-0,9 Basófilos: 0,01-0,15 Eosinófilos: 0,05-0,5 Figura 2. A. Leucemia aguda promielocitica (LAM M3). Bastones de Auer. B. Leucemia aguda linfoblastica L3 (B-Madura o tipo Burkitt).Tabla 1. Valores normales de la serie blanca. Leucemias Agudas Linfoblásticas -LAL- 20% en adultos y 80% en niños. Célula precursora (stem cell) - Clasificación FAB: • L1: leucemia aguda de blastos pequeños. • L2: leucemia aguda de blastos grandes.Célula primordial mieloide Precursores linfoides • L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y muy basófilo). Relacionada con el VEB. - Clasificación según marcadores inmunológicos (por citome- tría de flujo): • Linfoblásticas de origen B: se dividen en Pro-B, Común, Pre- B y Madura. Las más importantes son la LAL-B Común, que Linfocito B Linfocito T Célula NK se caracteriza por expresar típicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B Madura, que expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con blastos hipervacuolados PAS negativos con po- Plaquetas Basófilo Eosinófilo Monocito Neutrófilo Eritrocito Plasmocito sitividad para la tinción de rojo al aceite y con translocación típica t(8;14) con sobreexpresión de c-myc . • Las linfoblásticas de origen T, que se dividen en Pro-T, pre- T, Cortical y Madura; son menos frecuentes que las LAL-B. Clínica Macrófago - Síndrome anémico. - Infecciones de repetición: sobre todo bacterianas, por dismi- nución de los granulocitos.Figura 1. Serie blanca normal. - Trombopenia (MIR). - Infiltración de tejidos por células leucémicas: • Hepatoesplenomegalia.Etiología • Adenopatías. - Factores genéticos: enfermedades hereditarias que cursan • Sistema nervioso central: LAL-T, M4 y M5. con alteraciones cromosómicas (fragilidad o inestabilidad) • Timo (masa mediastínica): LAL-T. como la anemia de Fanconi, síndrome de Down (aumento del • Piel y encías: variantes M4 y M5. riesgo 10-20 veces de leucemias linfoblásticas), ataxia-telan- • Hueso (dolor óseo) y partes blandas: es típico a nivel de la giectasia, síndrome de Klinefelter o síndrome de Bloom. órbita, son los llamados sarcomas granulocíticos o cloromas - Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr (VEB) está re- (tienen un color verdoso porque las células contienen mucha lacionado con LAL-L3, el HTLV-1 está relacionado con la leu- mieloperoxidasa). cemia T del adulto. • Testículos (más frecuente en niños). - Factores físicos: radiaciones ionizantes. ] LEUCEMIAS AGUDAS [ 27
  • 23. Manual A Mir www.academiamir.com TIPO % PEROXIDASA C. AUER ESTERASA PAS CITOMETRÍA DE FLUJO CITOGENÉTICA CLÍNICA M0 2-3 CD13,33 M1 20 + CD13,33,34,HLA-DR M2 25 +++ CD13,15,33,34, HLA-DR t(8,21) (MIR) M3 10 +++ +++ CD13,15,33 t(15,17) CID M4 20 + +++ CD11b,13,14,15,33, HLA-DR M4Eo*: inv(16) Infiltración de piel y M5 20 +++ CD11b,13,14,15,33, HLA-DR 11q23 (MLL) encías M6 5 +++ CD33, HLA-DR M7 5 ++ CD33,41 Fibrosis m.o.*M4Eo: variante eosinófila de la M4 (aumento de eosinófilos).Tabla 2. Clasificación de las leucemias mieloblásticas. TIPO % PEROXIDASA C. AUER ESTERASA PAS CITOMETRÍA DE FLUJO CITOGENÉTICA CLÍNICA LAL pre-B:CD10+ L1 75 +++ t(9,22) Adenopatías, (CALLA+), TdT+ hepatoesplenome- L2 20 +++ LAL T:FA+, TdT+, CALLA- t(9,22) galia, infiltración SNC y testículos L3 5 t(8,14)t(9,22): cromosoma Filadelfia. TdT: deoxinucleótido transferasa terminal. FA: fosfatasas alcalinas.Tabla 3. Clasificación de las leucemias linfoblásticas. - Coagulación intravascular diseminada (CID): es característica CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megacariocitos de la M3, sobre todo tras iniciar el tratamiento (es menos fre- y Glicoforina para serie eritroide. cuente si se utilizan derivados del ácido retinoico y desaparece • Marcadores de células inmaduras (células progenitoras y en 48 horas). Se produce como consecuencia de la liberación blastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos). de material tromboplastínico de las células leucémicas. Tam- • Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B común entre bién se observa en la M4. otras entidades. - Citogenética y biología molecular: existen alteraciones cromosómicas hasta en el 80% de los casos (MIR 04, 71). Son CASOS CLÍNICOS (MIR 99F, 132) de buen pronóstico: la traslocación t(8,21) en la M2 (MIR 99, 125), la inversión -inv(16)- en la variante eosinófila (Eo) de la Clínica: sangrado (encías,...) M4 y la traslocación t(15,17) en la M3, que da lugar al gen hí- LAB: Leucocitosis con blastos brido PML-RARα (MIR 06, 109). Dx definitivo: médula ósea (aspirado/biopsia) TratamientoDiagnóstico El objetivo es destruir las células neoplásicas, alcanzar la remisión - Sangre periférica: completa (ausencia de manifestaciones clínicas, normalización • Leucocitosis (≠ blastos) con presencia de hiato leucémico de las tres series rojas en sangre periférica y presencia de <5% (es decir, no existen células en estadios madurativos interme- de blastos en médula ósea), y evitar la recidiva. dios). El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no Tratamiento de las leucemias agudas mieloblásticas objetivarse blastos (leucemia aleucémica). - Tratamiento de inducción: arabinósido de citosina más dau- • Anemia, neutropenia y trombopenia. norrubicina o idarrubicina (antraciclinas). • ↑ lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede producir - Tratamiento de postinducción (consolidación + intensifica- daño tubular renal. ción): una vez alcanzada la remisión completa existen varias • Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anormales modalidades de tratamiento para prevenir la recidiva: con forma de palillo), típicos de la M3. • Quimioterapia. - Médula ósea: hipercelular con >20% blastos y disminución • Auto-trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). de los elementos celulares normales. A veces no se obtiene • Alo-TPH. muestra porque la médula está empaquetada (frecuente en la - Tratamiento de soporte: transfusiones de hematíes y pla- M3) o porque existe fibrosis (M7). quetas, antibioterapia para profilaxis o tratamiento, factores - Citoquimia: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva. de crecimiento de colonias granulocíticas (G-CSF). - Inmunofenotipo (por citometría de flujo): como norma - La variante promielocítica (M3) es el único subtipo que tiene orientativa, los CD más comunes que hay que saberse son: un tratamiento específico, con ácido todo-transretinoico • Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, (ATRA=all-transretinoic acid) (MIR 05, 119; MIR 01F, 114; CD7, TCR. MIR 01, 106; MIR 98, 94), un derivado del ácido retinoico, • Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig. asociado a quimioterapia convencional (MIR 02, 110). • Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3-. Las recidivas tienen mal pronóstico (la mayoría asientan en la • Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monocítico), CD15, médula ósea). La localización más frecuente de las recidivas ex-28 ] LEUCEMIAS AGUDAS [
  • 24. H e m a t o l o g í atramedulares es el sistema nervioso central (meningitis leucé- - Presencia de adenopatías, masas o visceromegalias.mica). - Infiltración del sistema nervioso central.Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas - Leucocitos >50000/mm3. - Tratamiento de inducción: vincristina, prednisona, L-aspa- - Inmunofenotipo: LAL-B no común o CALLA negativa (CD10-), raginasa y daunorrubicina. LAL-T no cortical. - Tratamiento de postinducción (consolidación, intensifica- - Alteraciones citogenéticas: t(9,22) -cromosoma Filadelfia- o ción y mantenimiento): se persigue reducir la leucemia residual reordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploidía (<46 en pacientes en remisión completa. Modalidades: cromosomas). • Quimioterapia: durante 2-3 años. - Respuesta lenta al tratamiento: >10% de blastos en médula • Auto-TPH. ósea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta • Alo-TPH. tras 4-5 semanas de tratamiento. - Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides (MIR): para prevenir las recidivas meníngeas. A veces asocia ra- FAVORABLE DESFAVORABLE dioterapia. Se inicia en la inducción y se realiza en cada ciclo (MIR 04, 69). Con la profilaxis se ha conseguido que el por- Niños 1-9 años Niños <1 año o >10 años EDAD centaje de recidivas meníngeas disminuya del 50 al 5% actual. Adultos 16-30 años Adultos >30 años SEXO Femenino (LAL infantil) MasculinoPronósticoEl factor pronóstico que tiene mayor importancia en relación <50.000 niños >100.000 niños LEUCOCITOS <25.000 adultos >25.000 adultoscon el aumento de la supervivencia es la obtención de una re-misión completa. PreB ProTLeucemias agudas mieloblásticas FENOTIPO ProB CALLA + CALLA -El pronóstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran fac-tores de mal pronóstico (MIR 00, 17): Hiperdiploidia Hipodiploidia - Edad >60 años. (>50 cromosomas) (<46 cromosomas) - Variantes M0, M5, M6 y M7. Índice DNA>1,15 - Leucocitosis intensa (>50.000). CITOGENÉTICA t(12;21) t(9;22) (BCR/ABL) t(4;11) (ALL1/AF4) o - Alteraciones citogenéticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e reordenamientos MLL inv(16). Cariotipo complejo - Respuesta completa con más de 2 ciclos de quimioterapia. RESPUESTA AL - >20% de blastos en médula ósea tras 1 ciclo de quimioterapia. TRATAMIENTO Rápida Lenta - Persistencia de Enfermedad Mínima Residual por inmunofe- notipo tras inducción o consolidación. ENFERMEDAD Baja Alta o persistente RESIDUAL - Leucemias secundarias (a un síndrome mielodisplásico,...). Tabla 5. Factores pronósticos en la leucemia linfoblástica aguda. FAVORABLE DESFAVORABLE LAM primaria LAM secundaria Niños y adultos jóvenes Adultos >60 años Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000) LMA promielocítica (M3) LMA indiferenciada (M0); monocítica (M5b); eritroide (M6); TEMA 10 SÍNDROMES y eosinófila (M4Eo) megacarioblástica (M7) MIELO- t(8;21) Anomalías 3q Anomalías 5 o 7 DISPLÁSICOS Anomalías 11q t(15,17) ENFOQUE MIR Cariotipo complejo inv(16) Reordenamientos MLL Duplicación gen FLT3 Son muy frecuentes los casos clínicos. Fíjate en los rasgos típicos de cada tipo para diferenciarlos bien. CD2+ CD19+ CD7+ CD34+ Respuesta completa con 1 Respuesta con 2 o más ciclos ciclo de quimioterapia de quimioterapia Concepto Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogé- >20% de blastos en MO tras neo de enfermedades clonales de la célula madre pluripotencial 1 ciclo de quimioterapia Persistencia de Enfermedad o stem cell (MIR 06, 113), caracterizadas por: Mínima Residual por inmunofenotipo - Alteraciones morfológicas de las células (dishemopoyesis). tras la inducción o consolidación - Citopenias. - Edades avanzadas (>50 años), ligero predominio en varones.Tabla 4. Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda. - Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblástica.Leucemias agudas linfoblásticas (MIR 06, 119; MIR 99, 120) EtiologíaSon factores de buen pronóstico la LAL pre-B o B común, la pre- - Idiopático (90%).sencia de <5% de blastos en médula ósea tras 2 semanas de - Secundario (10%):tratamiento y la hiperdiploidía (>50 cromosomas). • Genéticos: anemia de Fanconi, síndrome de Bloom,...Se consideran factores de mal pronóstico: • Adquiridos: fármacos (citostáticos (MIR 04, 70), isoniacida - Edad: niños <1 y >10 años, adultos >30 años. -altera el metabolismo de la piridoxina-), radiaciones, SIDA, - Sexo masculino. enfermedades inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tra- ] SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS [ 29
  • 25. Manual A Mir www.academiamir.com tamiento de un mieloma múltiple). 3. La LMMC deja de ser un SMD y pasa a formar parte de unaMuchos de estos SMD asocian trastornos en la síntesis del hem nueva entidad intermedia llamada Síndromes Mieloproliferati-y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, un vos/Mielodisplásicos.aumento del depósito de hierro celular (exceso relativo) y pre-cursores eritroides anormales en médula ósea (aumento de si- SIDERO-deroblastos en anillo). SUBTIPO BLASTOS BLASTOS BLASTOS DISPLASIA MORFOLÓGICO SP MO EN ANILLO AR SIMPLE <1% <5% ≤15% Sólo eritroide CASOS CLÍNICOS (MIR 00, 21; MIR 99F, 131; MIR 99, 118) AR SIDEROBLÁSTICA <1% <5% >15% Sólo eritroide Edad avanzada Alt. morfológicas sangre periférica CITOPENIA Al menos Anemia macrocítica / Vitamina B12 y fólico normales REFRACTARIA de 2 líneas <1% <5% Indiferente CON DISPLASIA hemato- Dx: aspirado de médula ósea MULTILINEAL poyéticas AREBClasificaciones TIPO 1 1-10% 5-10% Indiferente IndiferenteClasificación FAB TIPO 2 11-20% 11-20% - Anemia refractaria simple (ARS). - Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA): depó- SÍNDROME 5Q- <5% <5% Indiferente Indiferente sito de hierro de forma anular alrededor del núcleo (tinción de SMD <1% <5% Indiferente Sólo 1 línea Perls (MIR 01F, 115)). Es el síndrome mielodisplásico más be- INCLASIFICABLE nigno (MIR 02, 113). - Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). Tabla 2. Clasificación de los SMD por la OMS. - Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t): la variedad de peor pronóstico. Clínica - Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): monocitosis en El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo. sangre periférica. - Síndrome anémico. - Infecciones. - Trastornos hemorrágicos (por la trombopenia). RECUERDA - Otros: síndrome constitucional, hemosiderosis (por depósito Sideroblastos en anillo (MIR): de hierro, sobre todo en la ARSA). Tratamiento isoniacida Intoxicación alcohólica aguda Diagnóstico Saturnismo Se sospecha ante una anemia que no responde a los tratamien- Síndrome mielodisplásico tos habituales. Si, además, se acompaña de un aumento de fe- rritina en sangre y de la saturación de la transferrina, pensar en una ARSA. - Sangre periférica: ARS ARSA AREB AREB-t LMMC • Anemia normocítica o macrocítica, diseritropoyesis con al- teraciones funcionales (Ej., trastornos enzimáticos). ANEMIA + + + + +PERIFÉRICA • Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis y SANGRE MONOCITOS monocitosis) con alteraciones morfológicas (disgranulopoye- <1 <1 <1 Indiferente ≥1 (X 109/L) sis) como hipogranulación (o pseudo-pelger) y déficits enzi- BLASTOS <1% <1% <5% ≥5% <5% máticos (fosfatasa alcalina,..). • Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megacariocitos) BLASTOS <5% <5% 5-20% 21-30% <20% y alteraciones funcionales. El síndrome 5q- cursa con trom- BASTONES bocitosis. MÉDULA ÓSEA No No No Sí/No No DE AUER - Médula ósea: normo o hipercelular (a veces, hipocelular). DISMIELO- Diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopoyesis. Ante Sí Sí Sí Sí Sí POYESIS la sospecha de un SMD hay que realizar un aspirado para des- SIDERO- cartarlo (MIR 00, 21). BLASTOS ≤15% >15% Indiferente Indiferente Indiferente - Citogenética (50% de casos): algunas se relacionan con un EN ANILLO curso clínico agresivo (trisomía 7, trisomía 8).Tabla 1. Clasificación de los SMD por la FAB (MIR). Tratamiento SMD de bajo riesgoClasificación OMS - Soporte transfusional (hematíes, plaquetas): se realiza quela-En la clasificación actual de la OMS se introducen una serie de ción de hierro con desferroxamina para evitar la sobrecargacambios importantes: debido al gran número de transfusiones. 1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEU- - Factores estimulantes del crecimiento de colonias granulocí- CEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20% de ticas (G-CSF), granulomonocíticas (GM-CSF) y eritropoyetina blastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronóstico y se (EPO). trata igual que una LAM). - Inmunosupresores: globulina antitimocítica (ATG), ciclospo- 2. Se introduce una entidad nueva llamada síndrome 5q- que rina A (CsA). corresponde a un síndrome mielodisplásico de buen pronós- - Vitamina B6: en casos excepcionales se produce respuesta tico típico de mujeres que cursa con trombocitosis y megaca- (en la ARSA). riocitos unilobulados.30 ] SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS [
  • 26. H e m a t o l o g í a ción clonal de una o varias series hematopoyéticas debido a la mutación de la célula madre pluripotencial. Las entidades reco- nocidas dentro de este grupo son: - Policitemia vera (PV): predomina la proliferación de la serie roja. - Leucemia mieloide crónica (LMC): predomina la serie blanca. La más frecuente. - Trombocitemia esencial (TE): predomina la serie megacario- cítica. - Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idiopática: predo- mina la formación de tejido fibroso. En general, se producen en edades medias de la vida, sin causa conocida y el único tratamiento curativo es el trasplante de pro- genitores hematopoyéticos (TPH). 11.1.- Policitemia veraFigura 1. Médula mielodisplásica. Definición La policitemia vera (enfermedad de Vázquez-Osler) es un SMPCSMD de alto riesgo o secundario resultado de la proliferación anómala de una célula madre plu-Trasplante de progenitores hematopoyéticos (en <60 años): es ripotencial que da lugar a:el único tratamiento curativo junto con la QT intensiva pero no Hemopoyesis clonal de hematíes, leucocitos y plaquetas, predo-está indicado en la mayoría de los pacientes debido a su edad minando con mucho la hiperplasia eritroide: aumento de laavanzada y/o mal estado general. masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y del hematocrito.Quimioterapia tipo LMA en >60 años y si lo permite el estado Disminución secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo quegeneral. permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).Pronóstico ClínicaLos principales factores pronósticos son el porcentaje de blastos En muchos casos es asintomática (hallazgo casual en una ana-en médula ósea, el cariotipo y el grado de citopenia. La AREB- lítica de control).t es la de peor pronóstico (es una leucemia aguda con >20% - Síntomas inespecíficos: prurito generalizado (por ↑ de ni-blastos) (MIR 00, 27). Un tercio de los casos evolucionan a una veles de histamina), sudoración nocturna, pérdida de peso (hi-leucemia aguda, que suele ser mieloblástica (recuerda que las permetabolismo), gota, epigastralgias.leucemias agudas secundarias tienen peor pronóstico que las - Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad san-de novo). guínea. Ej.: trombosis de las venas suprahepáticas (hepatome- galia dolorosa con ascitis) (MIR). - Hemorragias: consecuencia de la alteración de la función RECUERDA plaquetaria. - Insuficiencia vascular periférica: enrojecimiento, cianosis, Debemos sospechar un SMD en todo anciano con eritromelalgia (sensación de quemazón, dolor intenso y enro- anemia y VCM elevado. jecimiento de los dedos o de la planta del pie que mejora con el frío), dolor de reposo en piernas y pies que empeora por la Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro. noche. En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes - Síntomas neurológicos: por disminución del flujo sanguí- como la desferroxamina para evitar su acúmulo neo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Presentan por las transfusiones repetidas. cefalea, acúfenos, vértigo, hipertensión arterial,... En la exploración física pueden presentar eritrosis (coloración rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) -a diferencia de las poliglobulias secundarias- (MIR 98, 93) y hepatomegalia (25%). CASOS CLÍNICOS (MIR 98, 89; MIR 97F, 124)TEMA 11 SÍNDROMES Hb, hto. y masa eritrocitaria ↑ MIELO- EPO ↓ PROLIFERATIVOS SatO2 ≥92% CRÓNICOS Pruebas complementarias ENFOQUE MIR - Laboratorio: • Serie roja: ↑ nº hematíes, Hb y Hto con VCM ↓ (ferropenia Los SMPC más preguntados son la policitemia vera, sobre todo, por ↑ de eritropoyesis). y la leucemia mieloide crónica. Debes tener claro los rasgos co- • Serie blanca: ↑ leucocitos (80% de casos), sobre todo de los munes y las diferencias entre cada uno de ellos. También pre- neutrófilos. guntan el diagnóstico diferencial entre PV y poliglobulias • Serie megacariocítica: ↑ plaquetas con alteración de la fun- secundarias. ción plaquetaria. • Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH.Los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) son un grupo • Niveles de eritropoyetina bajos o normales.heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la prolifera- - Médula ósea: hiperplasia de las tres series, con predominio de ] SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS [ 31
  • 27. Manual A Mir www.academiamir.com la eritroide. Poliglobulias - Mutación de JAK-2: recientemente se ha descrito una muta- Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eri- ción en esta proteína que permite el crecimiento de las colo- trocitaria total del organismo: varón>36 ml/kg y mujer>32 nias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutación se detecta ml/kg. El aumento de glóbulos rojos de tamaño normal produce en mas del 95% de las P. Veras y en ninguna de las eritrocitosis un aumento de la masa o volumen eritrocitario, que ocasiona hi- secundarias, siendo un arma diagnóstica esencial y una futura perviscosidad sanguínea, dificultad de flujo intravascular y dis- diana terapéutica. minución del aporte de oxígeno a los tejidos.Criterios diagnósticos VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS(Polycythemia Vera Study Group, modificados por Pearson yMessinezy) PARÁMETRO HOMBRE MUJER - Diagnóstico de sospecha: hematocrito >50 % (hombres) ó >45 % (mujeres). HEMATÍES (X 1012/L) >5,90 >5,10 - Diagnóstico definitivo: cuando se cumplen A1 + A2 + (A3 HEMATOCRITO (L/L) >0,50 >0,45 ó A4), ó A1 + A2 + (2 criterios B), ó A1 + A3 + SatO2: 88-92% + B4. HEMOGLOBINA (g/dL) >17,5 >15,3A (criterios mayores): - A1 → Volumen eritrocitario: >25% del valor normal (varón >36 ml/kg, mujer >32 ml/kg) (MIR). - A2 → Ausencia de causa conocida de poliglobulia. - A3 → Esplenomegalia palpable. - A4 → Existencia de un marcador de clonalidad (alteración ci- togenética en MO).B (criterios menores): - B1 → Trombocitosis >400 x 109/L. - B2 → Leucocitosis >10 x 109/L (en ausencia de fiebre o infec- ción). - B3 → Esplenomegalia demostrable por técnicas de imagen. - B4 → Niveles bajos de eritropoyetina sérica o crecimiento de colonias eritroides en el cultivo de progenitores de sangre pe- Normal 45% Eritrocitosis 55% riférica (MIR 00, 23; MIR 99, 121).Tratamiento Tabla 2. Eritrocitosis.En casos leves: sangrías (flebotomías) para mantener un hema-tocrito alrededor del 42-45% (MIR 97, 38). Las sangrías permi- ↑ de la concentración de hematíes debido a unaten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa POLIGLOBULIA disminución del volumen plasmático: microcitosis (β talase-eritrocitaria. Posteriormente, además de reducir la masa eritro- RELATIVA mia minor), síndrome Gaisböck o pseudoeritrocitosis de es-citaria, producen un déficit de hierro que impide el aumento rá- O FALSA trés o policitemia espúrea (MIR), hemoconcentraciónpido de la masa de los hematíes. Tanto las flebotomías como el (deshidratación), insuficiencia feocromosuprarrenal, HTA,...déficit de hierro asociado, producen una trombocitosis reactiva, Poliglobulia P. Veraque no se correlaciona con las trombosis. primaria OtrasEn casos graves (si gran sintomatología): quimioterapia para ci-torreducir (hidroxiurea, anagrelide). ↑ apropiado de EPO: hipoxia sistémica: - Enf. cardiovascular, respiratoria (EPOC)Evolución POLIGLOBULIA - Altura VERDADERA - Hemoglobinopatías con ↑ afinidad O2La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos), - Tabacosobre todo venosas (al igual que en la HPN) y también las hemo- Poliglobulia - Hipoxia renal: hidronefrosis, poliquistosisrragias. secundaria (MIR 03, 68; ↑ inapropiado de EPO: neoplasias: MIR 00, 22) - Carcinoma renal (el más frecuente) (MIR CARACTERÍSTICAS (2ª al ↑ de 04, 256), hemangioblastoma cerebeloso, eritropoyetina) hepatocarcinoma, carcinoma de ovario, Esplenomegalia, eritrosis aislada, mioma uterino, feocromocitoma FASE ASINTOMÁTICA trombocitosis aislada - Postransplante renal FASE SINTOMÁTICA Manifestaciones clínicas Otras: - Exceso de corticoides o andrógenos FASE INACTIVA Menor necesidad de sangrías o quimioterapia - EPO exógena (MIR)FASE DE AGOTAMIENTO El 10-20% de pacientes a los meses o años (METAPLASIA del diagnóstico presentan ↓ de la masa Tabla 3. Diagnóstico diferencial de las policitemias. MIELOIDE eritrocitaria por fibrosis medular progresiva POSTPOLICITÉMICA) Supervivencia mediana de 3 años LMA* El 50% sin fase de agotamiento previa RECUERDA Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 años ↑ apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arte- Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 años rial (saturación <92%). El tabaco es la causa más frecuente*Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblástica. Es más fre- de poliglobulia y produce un aumento de la concentración decuente si ha llevado tratamiento con citostáticos (busulfán, clorambucil,...). carboxihemoglobina, ineficaz para transportar O2. Por lo tanto los sujetos que fuman más de 20 cigarrillos al día tienenTabla 1. Fases evolutivas de la policitemia vera. cifras de hemoglobina más altas (MIR 00, 22).32 ] SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS [
  • 28. H e m a t o l o g í aUna de las diferencias fundamentales entre la policitemia vera y Evoluciónlas poligobulias secundarias es que, en la primera, existe leuco- - Fase crónica (95% al diagnóstico): el curso habitual de lacitosis, trombocitosis y esplenomegalia. Para diferenciar la PV de LMC suele ser una fase crónica de 3-4 años seguida de unauna poligobluia secundaria a insuficiencia respiratoria, la prueba fase más agresiva o de transformación.más importante es la saturación arterial de oxígeno (MIR). - Fase de aceleración (40-45% de LMC), que se caracterizaEl tratamiento de las poliglobulias secundarias son las sangrías por la aparición de fiebre y/o sudoración nocturna inexplica-cuando el hematocrito es superior a 60% en varones y 55% en bles, dolores óseos persistentes, aumento de la hepatoesple-mujeres. nomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de blastos en médula ósea y sangre periférica (pero <15-20%) o aparición11.2.- Leucemia mieloide crónica (importante) de nuevas anomalías cromosómicas (trisomía 8, 19...). - Fase blástica o de leucemia aguda -LA- (en el 60% de pa- cientes): 80% evolucionan a LA mieloblástica y el 20% a LA CASOS CLÍNICOS (MIR 04, 67; MIR) linfoblástica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso, Leucocitosis con células inmaduras/maduras es más agresiva que las de aparición de novo y, a diferencia de Esplenomegalia éstas, la LA mieloblástica no presenta cuerpos de Auer. t(9,22) / reordenamiento bcr-abl Tratamiento - TPH (alo-transplante): es el único tratamiento curativo (eli-Definición mina el clon Filadelfia positivo) y se obtienen mejores resulta-La leucemia mieloide crónica es un SMPC clonal caracterizado dos si se realiza en los dos primeros años de la enfermedad, enpor un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada jóvenes (≤40 años) y en fase crónica (MIR 03, 74).leucocitosis. Es el síndrome mieloproliferativo crónico más fre- - Mesilato imatinib (inhibidor de la proteína tirosin-kinasacuente (15% de todas las leucemias) y es característica la pre- p210) (MIR 05, 116): actualmente es el tratamiento de pri-sencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl. mera línea y se administra de forma indefinida. Pueden alcan- zar una remisión citogenética completa.Clínica (MIR 08, 113) - Interferón alfa (± Arabinósido de Citosina o Ara-C): se uti-Puede ser un hallazgo casual en una analítica (asintomático en liza cuando no se puede realizar el trasplante o se recae tras elel 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clínicas: mismo. Puede producir una remisión citogenética completa - Constitucionales: debidos al hipermetabolismo secundario (desaparición del cromosoma Filadelfia) y el efecto secundario a la mieloproliferación (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre, su- más importante es el letargo. doración,...). - Terapia de soporte: citostáticos (hidroxiurea, busulfán, ci- - Hepatoesplenomegalia por infiltración (en >90% de casos) clofosfamida), transfusiones, leucoféresis (si hay muchos leu- que produce molestias abdominales. Suele guardar relación cocitos), irradiación esplénica, alopurinol (para la con el número de leucocitos. hiperuricemia),...Además puede acompañarse de un síndrome anémico y diá- La supervivencia media desde el diagnóstico es de 5-7 años. Latesis hemorrágica, dolores óseos, hiperuricemia con cólicos re- fase BLÁSTICA tiene mal pronóstico (supervivencia media de 4-nales o gota,... 6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mieloblástica.Diagnóstico FACTORES DE MAL PRONÓSTICO - Laboratorio: • Disminución de enzimas como la fosfatasa alcalina granu- Edad avanzada locitaria (FAG ↓) (MIR) -igual que en la HPN-, mieloperoxi- Esplenomegalia gigante dasa, lactoferrina,... Anemia severa • Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH (igual que en ↑↑ células blancas en sg. periférica el resto de SMPC). Trombocitosis severa (700 x 109/l) - Sangre periférica: ↑↑ blastos en sg. periférica y m.o Aparición de nuevas alteraciones citogenéticas • Serie blanca: leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es decir, presencia de células en todos los estadios ma- durativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a dife- Tabla 4. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crónica. rencia de las leucemias agudas, donde hay blastos). Además: basófilos, eosinófilos, blastos y monocitos. 11.3.- Trombocitemia esencial • Serie roja: anemia normocítica-normocrómica. • Serie megacariocítica: trombopenia - normal - trombocitosis. Definición - Médula ósea: hipercelular con una relación mieloide/eri- Es un SMPC caracterizado por una hiperplasia megacariocítica troide 10:1 (normal 2-3:1). Blastos <5%. en médula ósea con aumento de plaquetas en sangre periférica. - Citogenética de medula ósea: presencia del cromosoma Fi- Los criterios diagnósticos son: ladelfia (95% de casos), reflejo de la translocación 9:22 (MIR - Trombocitosis >600000/mm3. 07, 112), que produce la unión del oncogén bcr del cromo- - Presencia de hierro en la médula ósea o ferritina sérica nor- soma 22 con el oncogén abl del cromosoma 9. Como conse- mal o VCM normal, puesto que la ferropenia es causa de trom- cuencia se obtiene un híbrido anormal: bcr/abl, que da lugar bocitosis reactiva. a la síntesis de una proteína (p210) con actividad tirosin-kinasa - Ausencia de: aumentada (MIR 06, 117). El cromosoma Filadelfia en la LMC • Hematocrito >40% o masa eritrocitaria ↑ (si no, sería una está presente en las células de la serie mieloide, en los precur- PV). sores de las otras dos series y en los linfocitos (20% de casos), • Cromosoma Filadelfia o de reordenamiento bcr/abl (si no, sobre todo B (MIR 99F, 127). sería una LMC). - Biología molecular: reordenamiento bcr/abl positivo (MIR • Mielofibrosis (si no, sería una mielofibrosis agnogénica). 03, 73) (puede ser positivo en aquellos con el cromosoma Fi- • Evidencia morfológica o citogenética de SMD (AR sidero- ladelfia negativo). blástica, síndrome 5q-). ] SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS [ 33
  • 29. Manual A Mir www.academiamir.com • Causa conocida de trombocitosis reactiva: infección -TBC- inmaduros eritroides y mieloides. , inflamación crónica, neoplasia, ferropenia o esplenectomía (MIR 04, 72). FisiopatologíaPara el diagnóstico de la trombocitemia esencial es fundamental Inicialmente se produce una proliferación de megacariocitos endescartar el resto de síndromes mieloproliferativos crónicos médula ósea que, con su muerte, hacen que se liberen factores(MIR 00F, 124). estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibrosis. Además se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario, queClínica impiden la degradación del tejido conjuntivo.Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las trombosis, El tejido fibroso desplaza las células germinales pluripotencialessobre todo, y las hemorragias (por alteración de la función pla- a otros órganos como el hígado y el bazo, con hematopoyesisquetaria). No existe relación entre la cifra de plaquetas y la gra- extramedular (metaplasia mieloide).vedad de las complicaciones trombóticas. - Trombosis: • SNC: infarto cerebral, accidente isquémico transitorio Proliferación de megacariocitos en médula ósea (AIT),... • Corazón: infarto agudo de miocardio (IAM), angina,... • Sistema vascular periférico: Con su muerte: liberación Liberación de sustancias - Grandes vasos: claudicación intermitente, trombosis. de factores estimuladores que impiden degradación - Pequeños vasos: de fibroblastos del tejido conjuntivo • Eritromelalgia (dolor en manos, pies, dedos). • Isquemia digital. - Abortos. Mielofribrosis - Hemorragias: sobre todo en tubo digestivo (mucosas). - Esplenomegalia secundaria a infiltración o hemopoyesis ex- tramedular. Hematopoyesis extramedularExcepcionalmente puede evolucionar a una leucemia aguda (metaplasia mieloide): hígado, bazo(<1% de casos). Reacción leucoeritroblásticaDiagnóstico - Laboratorio: trombocitosis. Además: ↑ de ácido úrico, B12, Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide. LDH y potasio (igual que todos SMPC). Agregación plaquetar anormal. Clínica - Sangre periférica y médula ósea: el tamaño y el volumen de Una tercera parte de los pacientes están asintomáticos al diag- las plaquetas pueden estar alterados (hipogranulación, atípias). nóstico. - Mutación JAK-2: se detecta en casi la mitad de los casos de - Síndrome anémico. TE y parece diferenciar a un subgrupo de TE con una evolución - Síndrome constitucional (por el hipermetabolismo secundario desfavorable, parecida a los casos de P.Vera, con mayor clínica a la mieloproliferación). de trombo-hemorragia y mayor tendencia a la fibrosis o leuce- - Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide mización. (>90%) (MIR 03, 257): produce molestias abdominales. - Hepatomegalia (50%): produce hipertensión portal y ↑ de laTratamiento esplenomegalia. - Hidroxiurea: citostático que inhibe la síntesis de DNA. Se - Lesiones óseas esclerosas por la fibrosis medular (25-50%), suele administrar a pacientes >60 años porque se cree que sobre todo en regiones proximales de huesos largos y en es- tiene cierto riesgo leucemógeno (3,5-10% de casos). queleto axial. - Anagrelide (disminuye la proliferación de megacariocitos): se utiliza en pacientes jóvenes. Diagnóstico - Interferón alfa (ausencia de efecto leucemógeno, por lo - Sangre periférica (SP): que también se usa en jóvenes). • Anemia, dacriocitos o hematíes en lágrima. - Antiagregantes plaquetarios (AAS): para reducir la inci- • Síndrome leucoeritroblástico. dencia de trombosis. • Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis. • ↑ de ácido úrico, B12 y LDH (igual que todos los SMPC). - Médula ósea: el aspirado suele ser seco (sin grumo) debido RECUERDA a la intensa fibrosis. Con la biopsia se observan fibras coláge- nas y reticulínicas. No se realiza esplenectomía porque aumentaría la - Alteraciones citogenéticas (las más frecuentes: 13q-, 20q, trombocitosis (recuerda que la esplenectomía es una causa +8). de trombocitosis reactiva). Diagnóstico diferencial11.4.- Mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:agnogénica - Otros síndromes mieloproliferativos (PV, LMC, TE). - Síndromes mielodisplásicos.Definición - Mielofibrosis aguda: leucemia aguda megacarioblástica (M7).Es un SMPC clonal caracterizado por una intensa fibrosis de la - Infiltración medular por neoplasia hematológica (linfoma nomédula ósea, hematopoyesis extramedular y leucoeritroblas- Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, tricoleuce-tosis en sangre periférica, no atribuibles a ninguna causa co- mia) o sólida (cáncer de mama, próstata).nocida. Aparece en personas de edad media y su etiología es - Otras entidades con fibrosis reactiva: TBC diseminadas, LES,desconocida. Es el más raro de todos los síndromes mieloproli- Paget óseo,...ferativos. Existe presencia simultánea en sangre de elementos34 ] SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS [
  • 30. H e m a t o l o g í a dominantemente ganglionar son lo que tradicionalmente se han llamado Linfomas no Hodgkin. Sin embargo esta diferen- ciación es más "terminológica" que real ya que hay LNH que tiene expresión periférica de forma típica (L. Manto, L. Esplé- nico) por eso la clasificación actual los incluye a todos como Neoplasias B maduras, independientemente de su forma de manifestación. Este grupo de enfermedades suponen el 90% de las neoplasias linfoides, un 4% de todas las neoplasias y son 4 veces más frecuentes que el Linfoma de Hodgkin. - Neoplasias maduras de origen T y NK: son entidades que derivan de linfocitos T maduros (Tabla 1), mucho más infre- cuentes que los LNH-B, suponiendo el 12% de todos los LNH. Incluye entidades de clara manifestación en sangre periférica (Síndromes Linfoproliferativos T: Leucemia de linfocitos gran- des granulares, Leucemia/linfoma T del adulto, síndrome de Sézary) así como otros de afectación ganglionar primaria. EtiologíaFigura 2. Aspecto de la médula en la mielofibrosis. - Inmunodeficiencias: • Congénitas → Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, …Tratamiento • Adquiridas → SIDA, trasplantes, tratamiento de enferme- - Pacientes asintomáticos: abstención terapéutica. dades autoinmunes (LES, AR,..). - Pacientes sintomáticos: - Virus: VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmunodefi- • Hidroxiurea: permite controlar la proliferación (leucocitosis, ciencias), HTLV-I (leucemia-linfoma de células T del adulto). trombocitosis,...). - Tratamiento con radioterapia o quimioterapia. • Trasplante de médula ósea: es el único tratamiento definitivo. - Helicobacter pylori (linfoma gástrico asociado a mucosas - • Tratamiento de soporte: transfusiones, esplenectomía (si MALT-). gran esplenomegalia). ClasificaciónPronósticoSe consideran factores de mal pronóstico: síndrome constitu-cional, hemoglobina <10 g/dL, leucopenia o leucocitosis intensa, NEOPLASIAS DE CÉLULAS Bblastos en SP ≥1% y anomalías genéticas. Las causas más fre- Neoplasias decuentes de muerte son las infecciones, las hemorragias y los ac- - Leucemia / Linfoma linfoblástico B precursores de células Bcidentes vasculares. - LLC-B / Linfoma linfocítico de célula pequeña - Leucemia prolinfocítica - Linfoma de células del manto - Linfoma linfoplasmocitoide (E. Waldenström) - Linfoma marginal esplénico - Leucemia de células peludas o TricoleucemiaTEMA 12 SÍNDROMES Neoplasias de - Linfomas tipo MALT células B maduras (periféricas) LINFOPROLIFERA- - Linfoma marginal nodal - Linfoma folicular TIVOS CRÓNICOS. - Linfoma difuso de célula grande - Linfoma de Burkitt LINFOMAS - Linfoma mediastínico - Linfoma primario de cavidades NO HODGKIN - Linfoma intravascular - Granulomatosis linfomatoide ENFOQUE MIR NEOPLASIAS DE CÉLULAS T Se pregunta menos que la EH. Estudia bien las diferencias entre la EH y los linfomas no Hodgkin (ver tabla 3), y los factores pro- Neoplasias de - Leucemia / Linfoma linfoblástico T nósticos de los LNH (IPI). Últimamente está de moda preguntar precursores de células T alteraciones genéticas típicas de cada linfoma. - Leucemia de linfocitos grandes granulares - Leucemia Linfoma T del adulto - Síndrome de SézaryDefinición y clasificación - Leucemia prolinfocítica TLa actual clasificación de la OMS organiza las neoplasias de ori- - Leucemia agresiva NKgen linfoide de la siguiente forma: - Linfoma anaplásico de células grandes Neoplasias de células T cutáneo - Neoplasias de precursores B o T: son las leucemias linfo- periféricas y células NK - Linfoma anaplásico de células grandes blásticas o sus variantes de presentación linfomatosa llamados sistémico Linfomas no Hodgkin Linfoblásticos (B o T), frecuentes en - Linfoma angioinmunoblástico gente joven y que suelen debutar como masa mediastínica. - Linfoma T periférico sin clasificar - Neoplasias maduras de origen B: son un grupo de entida- - Linfoma extranodal t/NK tipo nasal des que presentan unas características clínico-biológicas espe- - Linfoma tipo enteropatía cíficas que están reflejadas en la tabla 1. Aquellas que se - Linfoma hepatoesplénico presentan con expresión periférica de forma predominante se - Linfoma tipo paniculitis les suele llamar Síndromes Linfoproliferativos Crónicos (LLC, - Linfoma blástico NK Tricoleucemia, L. Prolinfocítica). Aquellas de manifestación pre- Tabla 1. Clasificación de la OMS. ] SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [ 35
  • 31. Manual A Mir www.academiamir.comDe forma sencilla, podemos dividirlos según el grado de malig- translocaciones específicas.nidad en: La laparotomía no se utiliza como método de estadiaje, pero se - Linfomas de bajo grado (poco agresivos): suelen estar di- realiza en el caso de adenopatías no accesibles o para disminuir seminados en el momento del diagnóstico, tienen un creci- la masa tumoral. miento lento y son poco sintomáticos. La supervivencia media suele ser larga pero es difícil que alcancen la remisión completa Tratamiento porque tienen una baja sensibilidad a la QT (por la baja proli- El tratamiento es muy variable dependiendo del subtipo histo- feración celular). Pueden transformarse a una forma histoló- lógico, el estadio, la edad, el estado general del paciente,... En gica más agresiva (MIR 01F, 108). líneas generales: - Linfomas de alto grado (muy agresivos): son de rápido cre- - Linfomas de bajo grado: abstención terapéutica (linfomas cimiento y con mucha sintomatología. Aparecen metástasis en indolentes), radioterapia, quimioterapia ± trasplante de pro- diversos órganos. El pronóstico es malo pero la remisión com- genitores hematopoyéticos, otros (quimioterapia convencional pleta tras tratamiento se produce hasta en 80% de casos. asociada a anti-CD20 -Rituximab-, fludarabina, interferón alfa, cladribina) (MIR 07, 114). - Linfomas de alto grado: quimioterapia (CHOP, MACOP- B,...) ± trasplante de progenitores hematopoyéticos. - Linfomas gástricos (asociados a infección por Helicobacter pylori): tratamiento erradicador del germen. Factores pronósticos Índice Pronóstico Internacional -IPI- (MIR 03, 64; MIR 01, 114) IPI Edad: <60 años vs >60 años LDH: normal vs elevada Estadio Ann Arbor: I-II vs III-IV Nº de áreas extraganglionares: 0-1 vs ≥ 2 Estado general (PS): 0-1 vs >2Figura 1. Linfoma de alto grado. PS: Performance Status (= estado general del paciente).Clínica Tabla 2. Indice pronóstico internacional para linfomas.Las manifestaciones clínicas son muy variables y dependen decada tipo específico de linfoma. Las adenopatías son el signo E. HODGKIN L. NO HODGKINmás frecuente. Además pueden presentar esplenomegalia, afec-tación de médula ósea, tracto digestivo,... Algunas de estas ne- SÍNTOMAS B AL DIAGNÓSTICO ++ +oplasias afectan de forma típica la sangre periférica, son los INFILTRACIÓN DE MÉDULA ÓSEA - +llamados síndromes linfoproliferativos e incluyen a la LLC comola más frecuente, seguida de la Tricoleucemia, L. Esplénico, L. ENFERMEDAD LOCALIZADA + -del Manto y L. Prolinfocítica (MIR 01F, 117). DISEMINACIÓN LINFÁTICA Contigua A distancia FACTOR PRONÓSTICO Estadio Histología Tabla 3. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin. 12.1.- Leucemia linfática crónica (importante) Definición La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos, normalmente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza por una invasión de sangre periférica y medular por linfocitos, y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia más frecuente en los países occidentales, se presenta en edad adulta (mediana: 65 años) con ligero predominio en varones. ClínicaFigura 2. Afección mediastínica por linfoma. En el 70% de los casos se presenta de forma asintomática (ha- llazgo casual de una linfocitosis) (MIR 00, 20). Las manifestacio-Diagnóstico nes clínicas de esta enfermedad son debidas a la infiltraciónEl diagnóstico debe basarse siempre en una biopsia tisular, si progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidoses posible, de un ganglio linfático. Pueden presentar una para- por linfocitos, y a las alteraciones inmunológicas.proteína, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmunoci- - Síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna).toma (Ig M en el 30% de los casos). Los síndromes - Síndrome anémico: de origen infiltrativo (aplasia pura de lalinfoproliferativos con expresión periférica pueden ser estudia- serie roja) y por anemia hemolítica autoinmune.dos en muestras de sangre. El diagnóstico debe incluir morfolo- - Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aun-gía de las células proliferantes, marcadores inmunológicos y que también por herpes virus y gérmenes oportunistas): debi-36 ] SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [
  • 32. H e m a t o l o g í a Linfocitos B neoplásicos Acumulación progresiva Ganglios Bazo Médula ósea Adenopatías Esplenomegalia Insuficiencia medular Hiperesplenismo Anemia Trombopenia Linfocitosis Neutropenia absoluta Fenómenos Disregulación Infecciones autoinmunes inmune HipogammaglobulinemiaFigura 3. Etiopatogenia de la leucemia linfática crónica. das a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobulinemia) Estadiaje (MIR 05, 117) (MIR 98, 260) y son la principal causa de muerte. Estadios de BINET - Trombopenia (MIR 97F, 122): origen infiltrativo o autoin- mune. - Adenopatías bilaterales y simétricas. Hb ≥10 g/dL, plaquetas ≥100 x 109/L BINET A - Esplenomegalia y hepatomegalia. ≤2 áreas ganglionares* afectas - Infiltración de otros tejidos (piel, riñón, pulmón, SNC) (MIR Hb≥10 g/dL, plaquetas ≥100 x 109/L BINET B 03, 67): excepcional. ≥3 áreas ganglionares* afectas - Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel, BINET C Hb <10 g/dL o plaquetas <100 x 109/L tracto digestivo y pulmón) y de fenómenos autoinmunes (MIR 01, 108). *Áreas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o hepa- tomegalia palpable. CASOS CLÍNICOS (MIR 99F, 133) Tabla 4. Estadios de BINET de la leucemia linfática crónica. Edad avanzada Linfocitosis, sombras Gümprecht Estadios de RAI Tratamiento: abstención si asintomático RAI 0 Linfocitosis en SP y MO Bajo riesgoDatos analíticos RAI 1 Linfocitosis + adenopatías - Hemograma y frotis de sangre periférica: leucocitosis, Riesgo RAI 2 Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia intermedio linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeño tamaño y as- pecto maduro con sombras de Gümprecht -linfocitos rotos por RAI 3 Linfocitosis + Hb <11 g/dL excesiva fragilidad-), anemia, trombopenia. Alto riesgo - Médula ósea: >30% de linfocitos. RAI 4 Linfocitosis + plaquetas <100 x 109/L - Citogenética (alteraciones en el 80% de los casos): del (13q), trisomía 12,... Tabla 5. Estadios de RAI de la leucemia linfática crónica. - Inmunofenotipo: de linfocitos B (CD19+, CD22+) con co- expresión de CD5, CD23, CD20 (débil). TratamientoOtros: hipogammaglobulinemia (por la inmunodeficiencia La mayoría de los pacientes asintomáticos no se tratan (absten-humoral), ↑ LDH, test de Coombs directo positivo (MIR 05, ción terapéutica y realizar controles periódicos) (MIR). El trata-110), ↑ β2microglobulina. No suele aparecer banda monoclonal miento sólo está justificado si existen signos o síntomasen sangre porque las células son bastante inmaduras como para relacionados con la enfermedad (síntomas B, adenopatías pro-secretar inmunoglobulinas (MIR 99F, 125). gresivas, Binet B ó C,.. etc): - Clorambucil: pacientes con edad avanzada.Diagnóstico - Quimioterapia: CHOP, COP, clorambucil + prednisona. - Linfocitosis mantenida (>10 x 109/L). - Análogos de las purinas: fludarabina, cladribina (o 2-CdA). - Morfología típica (con <10% de células de aspecto inma- - Bioterapia: rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) duro). (MIR 07, 114). - Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 -débil- y - Otros: trasplante, radioterapia, esplenectomía,.. CD23). - Infiltración de médula ósea >30% y/o biopsia medular com- Evolución patible con LLC. La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfocítica ] SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [ 37
  • 33. Manual A Mir www.academiamir.com(>55% de prolinfocitos en sangre periférica, mal pronóstico) oen el síndrome de Richter (MIR) (transformación a un linfomade células grandes de alto grado). Excepcionalmente puede de-rivar en una leucemia aguda linfoblástica o en un mieloma múl-tiple.La mayoría de los pacientes fallecen por la propia neoplasia ypor la situación de inmunodeficiencia humoral (infecciones). RECUERDA Debemos sospechar LLC en todo anciano con linfocitosis absoluta. Las leucemias crónicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre con leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas que no siempre lo hacen (leucemias aleucémicas). La anemia inmunohemolítica que frecuentemente asocia la Figura 4. Células peludas. LLC no constituye un criterio para el estadiaje. Sí lo es la ane- mia mieloptísica que obedece a crecimiento tumoral a nivel Diagnóstico de médula ósea. En esta fase mieloptísica es frecuente la - Sospecha: varón de mediana edad con esplenomegalia y ci- trombopenia por el mismo mecanismo. Sin embargo, nunca topenias (monocitopenia). tendremos leucopenia al tratarse de una leucemia crónica. - Definitivo: morfología linfocitos en SP + biopsia médula ósea + marcadores inmunológicos.12.2.- Tricoleucemia Tratamiento - Análogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxicofor-Definición micina -DCF- o pentostatina): consiguen remisiones completasLa tricoleucemia es un síndrome linfoproliferativo B con unos en >95% de casos.rasgos clínicos y biológicos característicos. Es una enfermedad - Esplenectomía: si esplenomegalia (>10 cm) e infiltraciónpoco frecuente y entre los factores etiológicos se han descrito el moderada de la médula ósea (MIR 02, 121).benceno y las radiaciones. Es más frecuente en varones de edad - Interferón α: se utiliza previo a los análogos de las purinasmedia. en casos de citopenias severas. CASOS CLÍNICOS (MIR) Evolución - Edad media El curso suele ser crónico (supervivencia similar a la población - Pancitopenia general) pero una minoría (5%) pueden evolucionar a una - Linfocitos fosfatasa ácida resistente al tartrato forma agresiva, que es de difícil control con quimioterapia. - Gran esplenomegalia - Mielofibrosis (aspiado seco de MO) RECUERDAClínica La tricoleucemia se asocia a la PAN y a la infección - Síndrome anémico, infecciones -Legionella y micobacterias- por Legionella. y hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leucemias que cursan con leucocitosis). Las adenopatías no son un dato habitual en esta enfermedad. - Esplenomegalia (90%): se encuentra la mayor parte de la masa tumoral. 12.3.- Linfoma marginal esplénico - Otras: vasculitis (PAN), lesiones osteolíticas, fenómenos au- toinmunes. Es un LNH raro pero de los que con más frecuencia presentan leucemización. Dada la morfología de los linfocitos proliferantesDatos analíticos (con prolongaciones a modo de "pelos") este linfoma anterior- - Hemograma y frotis SP: es característica la existencia de mente se conocía como Linfoma de linfocitos vellosos y exige el una pancitopenia con anemia, neutropenia, monocitopenia diagnóstico diferencial con el otro síndrome linfoproliferativo y trombocitopenia (MIR). Los linfocitos son atípicos (con vello- de afectación periférica con células peludas, la Tricoleucemia, sidades citoplasmáticas en forma de “pelos”), y la linfocitosis ya que ambos tienen clínica y tratamiento completamente dis- suele ser moderada y no siempre está presente. tintos. - Médula ósea: se realiza biopsia porque el aspirado suele ser seco debido a la intensa fibrosis reticulínica medular. Clínica - Citoquimia: fosfatasa ácida resistente al tartrato positiva. Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna ade- - Marcadores inmunológicos: la Tricoleucemia es de origen nopatía. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de linfoci- B así que expresa los marcadores pan-B de forma normal tos con prolongaciones vellosas. (CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+) destacando la alta intensi- dad de CD22 y la positividad para CD25 (activación). No ex- Diagnóstico presa CD5 ni CD23 (típicos de LLC-B). Lo más típico, y casi Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin exclusivo de esta entidad, es la expresión de CD103+. expresión de CD103 (a diferencia de la Tricoleucemia) ni CD5 (a diferencia de LLC). La medula ósea NO presenta fibrosis (a dife- rencia de la Tricoleucemia) pero sí infiltración nodular e intrasi-38 ] SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [
  • 34. H e m a t o l o g í anusoidal. El bazo presenta infiltración de la pulpa blanca (a di- 12.5.- Linfoma de células grandesferencia de la Tricoleucemia, pulpa roja). Linfoma que deriva de células B y que representa un tercio deTratamiento los linfomas no hodgkin. Se caracteriza por su curso agresivo.En la mayoría de los casos es suficiente la realización de esple-nectomía sin necesidad de administración de quimioterapia (a Etiopatogeniadiferencia de la Tricoleucemia, que precisa QT sin cirugía). Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la pre- sencia de inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Wiskott-12.4.- Linfoma folicular Aldrich) y adquiridas (trasplante de órganos, tratamiento con inmunosupresores, agentes alquilantes). También se relacionaDefinición con enfermedades autoinmunes (LES, Artritis reumatoide). OtrasNeoplasia de células B que derivan de células del centro del fo- causas relacionadas son el tratamiento con radioterapia o qui-lículo linfoide del ganglio linfático. Son los linfomas más preva- mioterapia, o la infección por el VEB.lentes en el mundo occidental. Es un linfoma de curso clínicoindolente, frecuentemente con adenopatías de meses o años Histologíade evolución. Se observa una invasión difusa del ganglio linfático por células grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origenEtiopatogenia en la célula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito altera-En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la traslocación ciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomast(14;18) que implica al oncogen bcl-2 (MIR 05, 114), presente y del bcl-2 en otro 20-30%.en el cromosoma 18q, sobreexpresando la proteína bcl-2, po-tente inhibidor de la apoptosis. ClínicaHistológicamente se caracteriza por: Las adenopatias constituyen el modo de presentación más fre- - Células pequeñas o hendidas. cuente. En un 30-50% existen manifestaciones extragangliona- - Origen B: CD19+, CD20+, CD5-, CD43-, CD10+. res con afectación del anillo de Waldeyer, tubo digestivo, piel, SNC, esqueleto, pulmón. Aparecen hemorragias digestivas, do- lores abdominales, obstrucciones intestinales, disfonía, disnea. La sintomatología B está presente hasta en el 30% de los pa- cientes.Figura 5. Linfoma folicular.ClínicaNormalmente tiene un curso indolente, con aparición de adeno-patías como alteración más frecuente, que suelen ser indoloras, Figura 6. Afectación cutánea por linfoma de células grandes.móviles y simétricas. Un 25% de los pacientes puede presentaresplenomegalia. Los síntomas generales tipo B (sudoración, fie- Tratamientobre, astenia, pérdida de peso) ocurren en menos de un 20% de El tratamiento se basa en la utilización de quimioterapia tipolos pacientes. CHOP. En todos los linfomas cuyas células expresan CD20, se utiliza un anticuerpo monoclonal (AcMo) conocido como Ritu-Tratamiento ximab (MIR 07, 114). Este anticuerpo tiene actividad frenteNo existe un tratamiento estándar, sino múltiples opciones te- CD20 (antígeno presente en la mayoria de los linfomas B). Surapeúticas (abstención, radioterapia, quimioterapia,..). Este tipo utilidad es mayor en combinación con quimioterapia, CHOP-Ri-de linfomas, así como otros indolentes o la LLC presentan buena tuximab, aumentando tanto la tasa de respuestas como la su-respuesta a la Fludarabina. pervivencia de estos pacientes.Evolución Evolución y pronósticoLa historia natural típica es un patrón de recaídas continuas con Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70% deuna sensibilidad a la quimioterapia que disminuye con las suce- respuestas completas. De estos un 30% presentarán recaídas,sivas recaídas. Puede regresar de forma espontánea pero de sobre todo durante los 2 primeros años. La supervivencia es deforma parcial y transitoria. Puede transformarse en un linfoma aproximadamente un 40%de alto grado (más agresivo) con mal pronóstico en un 20% delos pacientes (MIR 06, 114). En ocasiones se han descrito remi-siones espontáneas. ] SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [ 39
  • 35. Manual A Mir www.academiamir.com12.6.- Linfoma del MantoDefiniciónEs un linfoma agresivo y tiene su origen en células de la zona delmanto del folículo linfoide. Corresponde a un 5-10% de los lin-fomas.HistologíaTienen un patrón característico de células medianas con creci-miento difuso, con intensa sobreexpresión de inmunoglobulinasde superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antígeno decélula T (CD5). La positividad simultánea para CD19 y CD5+hace que este linfoma se pueda confundir con la LLC-B, granerror ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma esmuy agresivo. La diferencia está en que el L. Manto no suele ex- Figura 7. Linfoma de Burkitt: en cielo estrellado.presar CD23. En todos los casos de observa la expresión de laproteína Ciclina D1 por traslocación t(11;14). 12.8.- Linfoma del tejido linfoide asociado a muco- sas o MALTClínicaAdemás de la presencia de adenopatías, existe con frecuencia Proliferación neoplásica del tejido linfático que aparece en lasafectación medular y de sangre periférica, así como de otras lo- mucosas como resultado de los estímulos antigénicos.calizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC). El más conocido es el linfoma gástrico.TratamientoEl tratamiento más común es el esquema CHOP pero se puedenutilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el tras-plante de progenitories hematopoyéticos en primera línea.12.7.- Linfoma de BurkittDefiniciónEs un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco yun comportamiento muy agresivo. Es más frecuente en la in-fancia que en adultos.HistologíaImagen en cielo estrellado (no es patognomónica) con célulaspequeñas no hendidas. Las manifestaciones en sangre periféricay médula ósea corresponden a la leucemia linfoblástica aguda Figura 8. Linfoma gástrico.L3 (FAB). EtiopatogeniaCitogenética La infección por Helicobacter pylori produce en el tejido gástricot(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 08, 114). una inflamación folicular, y a partir de ésta, por alteraciones mo- leculares, puede aparecer un linfoma.Variedades - Africana o endémica: relacionada con el virus de Epstein- Clínica Barr (VEB), es más frecuente en niños. Aparecen tumores ex- Es un linfoma de bajo grado, y que, por tanto, produce síntomas tranodales (mandíbula, abdomen -riñón, ovarios, retroperito- inespecíficos (pirosis, epigastralgia). Es de curso indolente, aun- neo-, meninges). que puede llegar a afectar a órganos cercanos (pulmón, intes- - Occidental o no endémica: masa abdominal (70%). Poca tino). En ocasiones puede transformarse en tipos agresivos relación con el VEB y no suele afectar en mandíbula. (célula grande). En el diagnóstico debe buscarse H. pylori, que - Epidémica asociada al SIDA: similar a la anterior. está presente en un 90% de los casos.Diagnóstico TratamientoBiopsia ganglionar: Patrón de cielo estrellado. La erradicación del H. pylori consigue una remisión del 90% de los casos localizados. Los linfomas de alto grado y los que noTratamiento responden al tratamiento erradicador deben tratarse con qui-Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siempre hay mioterapia tipo CHOP, Rituximab o Radioterapia junto con laque realizar punción lumbar y profilaxis de infiltración meníngea erradicación del H. pylori, por el riesgo de recidiva. La cirugía(SNC). actualmente tiene un papel limitado dado el carácter multicén- - Quimioterapia (QT): produce gran destrucción celular con el trico de esta enfermedad. consiguiente síndrome de lisis tumoral que puede producir ne- fropatía por ácido úrico (profilaxis con hidratación y alopuri- 12.9.- Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobuline- nol). mia de Waldenström - Valorar transplante de progenitores hematopoyéticos tras la QT en <65 años. Es una proliferación monoclonal de linfocitos B que secretan IgM (≥3 g/dl) e infiltran la médula ósea (≥20% de células linfoi-40 ] SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [
  • 36. H e m a t o l o g í a Síndrome linfoproliferativo T (raramente NK) que cursa con lin- focitosis a expensas de linfocitos grandes y con gránulos citotó- xicos, CD8+, neutropenia con infecciones y fenómenos autoinmunes. El tratamiento, cuando se precisa, es inmunosu- presor. 12.11.- Síndrome de Sézary LNH-T fase final (leucemización) de la Micosis Fungoide. Prolife- ración de células de aspecto cerebriforme T CD4+. Muy mal pro- nóstico, necesita tratamiento con quimioterapia sistémica. 12.12.- Linfoma anaplásico de célula grande sistémico De origen T o Nulo (NK) es típico de adultos jóvenes y con ex- celente buen pronóstico en aquellos casos que presenta la trans- locación típica t(2;5) (80% casos) con sobreexpresión de la proteína ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronóstico).Figura 9. Helicobacter pylori. 12.13.- Linfoma angioinmunoblásticodes polimorfas). Es un linfoma linfoplasmocitoide.Se caracteriza por: Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenómenos autoin- - Cuadro constitucional (por el crecimiento tumoral): astenia, munes. anorexia, pérdida de peso,... - Manifestaciones hemorrágicas. 12.14.- LNH T periféricos sin clasificar - Síndrome aglutininas frías (crioaglutininas): producen anemia inmunohemolítica, Raynaud (MIR 00F, 133) y necrosis acra. Son el grupo de LNH-T más frecuentes (5% de los LNH-T), de - Síndrome de hiperviscosidad: alteraciones neurológicas y vi- mal pronóstico y más agresivos que los LNH-B. suales.En la extensión de sangre periférica son típicos los hematíes 12.15.- Leucemia-linfoma de células T del adultoformando pilas de monedas (rouleaux). El tratamiento (sólo siexiste enfermedad activa) se realiza con quimioterapia (cloram- Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente etioló-bucilo, fludarabina o 2-cloro-deoxi-adenosina también llamado gico es el retrovirus humano HTLV-I. Es endémico en Japón, islascladribina) y tratamiento de soporte (plasmaféresis en caso de del Caribe, África y América del Sur. Es más frecuente en adultoshiperviscosidad). jóvenes (>25 años) con ligero predominio en varones. Se pre- senta como gran masa mediastínica con adenopatías periféricas12.10.- Leucemia de linfocitos grandes granulares y puede asociar hipercalcemia y lesiones óseas (MIR). Es común la infestación por el parásito Strongyloides stercolaris. Médula ósea Ganglios linfáticos Bazo Infiltración Proliferación neoplásica ↑Proliferación IgM monoclonal IgM circulante Depósito en los tejidos Hiperviscosidad Neuropatía Crioglobulina Nefropatía Anemia por crioaglutinas AmiloidosisFigura 10. Etiopatogenia de la macroglobulinemia de Waldeström. Figura 11. Infección de linfocito T por HLTV1. RECUERDA Las adenopatías no son un dato frecuente en el mieloma ni en las leucemias agudas. Son datos prominentes sin embargo en los linfomas. Así que ante un cuadro clínico con adenopatías prominentes y paraproteína se debe sospechar macroglobuli- nemia de Waldenström (recuerda que es un linfoma linfoplas- mocitoide y por tanto se trata como los linfomas). ] SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [ 41
  • 37. Manual A Mir www.academiamir.comTEMA 13 MIELOMA - Afectación renal: • Insuficiencia renal (50% de casos): secundaria a la excre- MÚLTIPLE Y OTRAS ción de cadenas ligeras (Bence-Jones), a la hipercalcemia, a la hiperuricemia,... Es la segunda causa más frecuente de GAMMAPATÍAS muerte tras las infecciones. La excreción de cadenas ligeras MONOCLONALES en la orina se denomina proteinuria de Bence-Jones. • Riñón de mieloma: se caracteriza por la presencia de ci- ENFOQUE MIR lindros eosinófilos en los túbulos contorneados distales y co- Preguntan mucho en forma de caso clínico, así que tienes que lectores debido al depósito de proteínas (cadenas ligeras). saber diferenciar el mieloma múltiple del resto de síndromes Puede producir un síndrome de Fanconi (defecto de trans- con paraproteínas. Es muy importante el diagnóstico, estadiaje porte en el túbulo proximal). y el tratamiento. - Infecciones: como consecuencia de la alteración de la in- munidad humoral, de la producción de inmunoglobulinas anormales y/o del tratamiento. Las infecciones bacterianas sonDefinición la principal causa de muerte en estos pacientes (MIR 04, 62).Es una proliferación maligna clonal caracterizada por la infiltra- Predominan las infecciones bacterianas pulmonares (neumo-ción de médula ósea por células plasmáticas que producen una nías por S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pie-proteína homogénea (componente M o paraproteína). Repre- lonefritis por E. coli y por gramnegativos, cada vez mássenta el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatías frecuentes).malignas. Su etiología es desconocida y es más frecuente en va-rones de edad media o avanzada. Exploraciones complementarias (MIR 05, 118; MIR 99, 124) - Laboratorio:Clínica • Anemia normocítica normocrómica con ↑ de VSG. EnEl mieloma es asintomático en un 20-30% de los casos y se des- fases avanzadas aparece leucopenia y trombopenia por la in-cubre de forma casual ante el hallazgo de una paraproteína mo- suficiencia medular. Morfología: hematíes en rouleaux. Ennoclonal en sangre, una velocidad de sedimentación globular fases avanzadas se pueden observar células plasmáticas (si-VSG- alta,... >20%: leucemia de células plasmáticas). - Anemia (normocítica-normocrómica): por ocupación de la médula ósea por las células plasmáticas. - Hipercalcemia (30% de casos): produce estreñimiento, po- liuria, polidipsia, vómitos, síndrome constitucional y encefalo- patía (irritabilidad, somnolencia,...). Suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral. - Lesiones óseas: se producen lesiones osteolíticas como con- secuencia de la acción de factores estimulantes de los osteo- clastos segregados por las células neoplásicas. El síntoma más frecuente del mieloma es el dolor óseo (MIR 07, 116) sobre todo en costillas, vértebras, cráneo, pelvis y epífisis de huesos largos. A diferencia de las metástasis óseas, en el mieloma duele más al moverse y no molesta por las noches. Como consecuencia de las lesiones pueden aparecer aplasta- mientos vertebrales con compromiso medular o radicular. A veces se produce osteoporosis difusa y esclerosis (síndrome de POEMS: Polineuropatía, Organomegalias, Endocrinopatía, componente M -IgA o γ-, Skin -alteraciones cutáneas-). Figura 2. Pilas en monedas o rouleaux. • Alteración de la coagulación por incapacidad de las pla- quetas para actuar al estar recubiertas de paraproteína. • Proteína monoclonal (componente M -CM-) en sangre: el proteinograma (MIR 01, 255) detecta una banda densa y homogénea (es el pico monoclonal) y la inmunofijación iden- tifica el tipo de CM (IgG,M,...). Los CM más frecuentes son: - IgG (55% de los mielomas). - IgA (30%). - Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%). - IgD (1%): casi el 100% tiene proteinuria de Bence-Jones. - IgE: el menos frecuente (MIR). • Proteína monoclonal (componente monoclonal) en orina (de 24 horas): determinación mediante una electroforesis. • ↑ β2microglobulina: su aumento es proporcional a la masa tumoral. • Hipercalcemia, hiperuricemia. *La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad os-Figura 1. Lesión lítica en un paciente con mieloma. teoblástica. - Médula ósea (MIR 00, 29): >10% de células plasmáticas. - Hiperviscosidad: produce alteraciones neurológicas, hemo- - Radiografías simples (serie ósea): para el estudio de las le- rrágicas, visuales (venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia car- siones óseas. díaca y circulatoria. - Gammagrafía ósea: poco útil porque la captación es baja al42 ] MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES [
  • 38. H e m a t o l o g í a disminuir la actividad de los osteblastos (MIR). Tratamiento - Mieloma asintomático o mieloma quiescente: en estosDiagnóstico casos la actitud es la abstención terapéutica y la observaciónCriterios diagnósticos del SWOG porque el tratamiento no prolonga la supervivencia (MIR 08,Criterios mayores 115; MIR 06, 112). - Plasmocitoma en una biopsia tisular. - Mieloma sintomático: - Médula ósea con >30% de células plasmáticas. • <70 años: quimioterapia ± trasplante autólogo progenito- - Pico monoclonal en sangre: >3,5g/dl si IgG, >2g/dl si es IgA res hematopoyéticos. o proteinuria de cad. ligeras >1g/día. • >70 años: quimioterapia (melfalán - prednisona, bortezomib).Criterios menores - No está indicada la profilaxis antibiótica. - Médula ósea con 10-30% de células plasmáticas. - Pico monoclonal inferior al considerado como criterio mayor. Pronóstico - Disminución de inmunoglobulinas normales. Los factores pronósticos más importantes son: - Lesiones radiológicas osteolíticas. - Clásicos: respuesta al tratamiento (MIR 00, 19), función renal, edad,...Clasificación - Nuevos: nivel de ß2 microglobulina y albúmina (índice de es- tadificación internacional), citogenética (alteración del cromo- ESTADIO CRITERIO MASA TUMORAL* soma 14 y monosomía del cromosoma 13) y proliferación de células plasmáticas (peor si fase de síntesis mayor de 3). Todos los siguientes: Hemoglobina >10 g/dl Calcemia normal (<12 mg/dl) FACTORES DESFAVORABLES Rx ósea normal o 1 sola lesión I Baja (<0,6) Paraproteína poco elevada: Insuficiencia renal (Cr>2) IgG <5 g/dl Anemia (Hb<8,5) IgA <3 g/dl Hipercalcemia (Ca>11,5) Cadenas ligeras en orina <4 g/24h Hipoalbuminemia (Alb<4) Intermedia Morfología plasmoblástica II No clasificable en estadios I y III Tipo Bence-Jones lambda o IgD (0,6-1,2) Destrucción esquelética extensa Uno o más de los siguientes: Beta2-microglobulina elevada (>6) Hemoglobina <8,5 g/dl Índice proliferativo elevado Calcemia corregida (>12 mg/dl) Ausencia de respuesta al tratamiento Lesiones óseas intensas (osteolíticas) Alteraciones citogenéticas (monosomía 13, 11q) III Elevada (>1,2) Paraproteína muy elevada: IgG >7 g/dl IgA >5 g/dl Tabla 2. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma. Cadenas ligeras en orina >12g/24h SUB- Creatinina sérica <2 mg/100 ml RECUERDACLASIFICACIÓN Creatinina sérica ≥2 mg/100 ml En los casos clínicos del MIR es muy típico que se hable de*x1012 cel/m2 elevación de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mie- loma (habitualmente VSG mayor de 100).Tabla 1. Clasificación de Durie-Salmon (MIR 00F, 129). Regla mnemotécnica: Mieloma CASOS CLÍNICOS (MIR 03, 72; MIR 97, 103) Melfalán Edad avanzada Anemia normo-normo, ↑ VSG ↑ Ca++ sérico y proteínas totales 13.1.- Otros síndromes con paraproteínas monoclo- Dolores óseos - lesiones en Rx nales Macroglobulinemia de WaldenströmFormas especiales de mieloma Se trata de un LNH (ver Síndromes Linfoproliferativos Cró- - Mieloma no secretor (1% de casos): ausencia de parapro- nicos. Linfomas No Hodgkin). teína en sangre y orina. - Mieloma quiescente o indolente (MIR 99F, 134): son mie- Gammapatía monoclonal de significado incierto (MIR) lomas que no progresan (larga supervivencia) y suelen ser asin- Es asintomática y afecta al 1% de la población >50 años. Los tomáticos. La actitud es abstención terapéutica y observación criterios diagnósticos son: (MIR 99, 116). - Componente M en suero <3 g/dl - Mieloma osteosclerótico: forma parte del síndrome POEMS. - Células plasmáticas en médula ósea <10%. - Plasmocitomas localizados: - Proteinuria de Bence-Jones negativa o mínima. • Plasmocitomas extramedulares: son masas tumorales que - Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal o le- aparecen en distintos órganos, especialmente en el tejido lin- siones líticas. foide ORL (nasofaringe y senos paranasales). Valores presentes o mayores en el mieloma múltiple. • Plasmocitoma solitario: suele afectar a tracto digestivo-res- Un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas piratorio superior o hueso (columna torácica). Es raro. a paraproteínas como mieloma múltiple, enfermedad de Wal- - Leucemia de células plasmáticas (2%): definida por ≥20% denström o amiloidosis primaria AL. de células plasmáticas en la fórmula leucocitaria de sangre pe- La actitud terapéutica es la observación periódica (MIR 02, 112) riférica. Tiene un curso clínico agresivo. (control de las cifras de componente M en suero). ] MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES [ 43
  • 39. Manual A Mir www.academiamir.comEnfermedades de las cadenas pesadas Se observan células de Hodgkin (variante mononuclear de laSon síndromes linfoproliferativos caracterizados por la prolifera- célula de Reed-Sternberg) y escasa celularidad inflamatoriación de una población linfoide B con capacidad para liberar al acompañante. Es la variante de peor pronóstico (MIR 04, 65),suero grandes cantidades de cadenas pesadas de inmunoglo- suele diseminarse y se acompaña de síntomas B. Está asociadabulinas. a inmunosupresión (VIH, VEB). - Cadenas gamma (Hγ) o enfermedad de Franklin: linfoma en el anillo linfático de Waldeyer. Tienen infecciones de repe- tición. Evolución agresiva. - Cadenas alfa (Hα) o enfermedad de Seligman o linfoma mediterráneo: se da en jóvenes, produce malabsorción y la pa- raproteína está en la pared intestinal, por lo que no suele haber pico monoclonal en sangre. Evolución agresiva. - Cadenas mu (Hµ) o enfermedad de Forte: generalmente en el contexto de una LLC. Presenta proteinuria de Bence- Jones. - Cadenas delta (Hδ) o enfermedad de Vilpo.Amiloidosis primaria Esclerosis nodular Celularidad mixtaSe produce por depósito de una fracción de la cadena ligera dela inmunoglobulina, que es rojo Congo positiva (amiloide AL).Se forman depósitos en piel, hígado, bazo, lengua (macroglosia),sistema nervioso (neuropatía periférica, síndrome del túnel delcarpo), riñón (síndrome nefrótico) y corazón (miocardiopatía res-trictiva) (MIR). También lesiona el factor X de la coagulación. Depleción linfoide Predominio linfocíticoTEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN Figura 1. Tipos histológicos en la enfermedad de Hodgkin. ENFOQUE MIR Las células de Reed-Sternberg son imprescindibles para el Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histológicas (la diagnóstico pero no son patognomónicas de la EH, pudiendo esclerosis nodular es la más preguntada) y saber bien el esta- aparecer en linfomas no Hodgkin, infecciones por virus herpes diaje y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clínico zoster, mononucleosis infecciosa, adenitis post-vacunal,... o de verdadero/falso. La célula de Reed-Sternberg es una célula grande con núcleo doble “en espejo” y marcadores: CD15 (LueM1) + y CD30 (Ki-Definición 1) +, CD45-. Se considera un linfocito activado (normalmente deLa enfermedad de Hodgkin es un síndrome linfoproliferativo de estirpe B).origen B (MIR 00, 9) asociado en un 20-50% de los casos alvirus de Epstein Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos loslinfomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia,uno en adultos jóvenes (20-30 años) y otro hacia los 60 años. Lavariedad de esclerosis nodular sólo presenta el primer pico y pre-domina en mujeres.Su etiología es desconocida y es más frecuente en primogénitos,en clases sociales elevadas y en familias pequeñas.Clasificación histológica de RYE - Predominio linfocítico (29%): suele afectar a personas jó- venes y de forma localizada. Se observa un infiltrado linfocítico difuso. Es la de mejor pronóstico. - Esclerosis nodular (54%) (MIR 07, 113; MIR 01, 230; MIR; MIR 01F, 217): es la más frecuente. Aparece en mujeres jóve- nes, puede afectar el mediastino y cursa con prurito. Se carac- Figura 2. Célula de Reed-Sternberg. teriza por: células de Reed-Sternberg, células lacunares y bandas de fibrosis rodeando los nódulos tumorales. Es la se- Existe una variedad NO incluida en la clasificación clásica de Lin- gunda de mejor pronóstico y recidiva siempre con la misma foma de Hodgkin, recogida en la clasificación de la OMS, muy histología. poco frecuente (menos de un 5% de los casos) pero es el único - Celularidad mixta (16%) (MIR 03, 145): aparecen células caso en que la célula de Reed-Sternberg presenta los marcado- tumorales (células Reed-Sternberg) y reactivas (histiocitos, eo- res de un linfocito normal (CD20+, CD15- y CD30-). Es el lla- sinófilos,...). Es más frecuente en varones y con presentación mado L. Hodgkin linfoide predominantemente nodular. abdominal. Tiene pronóstico intermedio. Se relaciona con el VEB. - Depleción linfocitaria (1%): aparece en edades avanzadas.44 ] LINFOMA DE HODGKIN [
  • 40. H e m a t o l o g í aClínica - III1: limitado a abdomen superior (ganglios celíacos, porta- - Asintomático (60-70%): a la exploración presentan adenopa- les, esplénicos y bazo). tía periférica o masa mediastínica en Rx tórax. - III2: afectación de abdomen inferior (ganglios mesentéricos, - Síntomas B (pérdida inexplicable de >10% de peso en los úl- para-aórticos, iliacos e inguinales), con o sin afectación de timos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna): frecuen- abdomen superior. tes, sobre todo, en edades avanzadas. D. Estadio IV: localizaciones extranodales (hígado, médula - Adenopatías indoloras y elásticas (1ª manifestación en el 80- ósea, hueso), con o sin afectación ganglionar. 90% de casos): cervicales y supraclaviculares (60-80%), axila- *Para los estadios I a III: E → afectación de una única localiza- res (10-20%), inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en ción extralinfática contigua o próxima a una afección linfática zonas de adenopatías con la ingesta de alcohol (signo de Hos- conocida. ter) (MIR 08, 112). **Para todos los estadios: A (ausencia de síntomas) y B (pre- - Prurito: suele preceder al diagnóstico en varios meses. sencia de síntomas B: pérdida inexplicable de >10% de peso en - Sintomatología compresiva (afectación extraganglionar): los últimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna). El dolor retroesternal, lumbar. Lesiones líticas óseas en el subtipo prurito NO se considera síntoma B. esclerosis nodular. ***Masa Bulky: masa ≥10 cm de diámetro mayor o masa me- - Infecciones de repetición (por inmunodeficiencia celular): her- diastínica de diámetro mayor superior a un tercio del diámetro pes zoster, P. carinii, toxoplasma,.. transverso del tórax a nivel D5-D6. La diseminación linfática de la enfermedad de Hodgkin seExploraciones complementarias produce de forma característica y, a diferencia del resto de lin- - Laboratorio: anemia normocítica normocrómica, leucocito- fomas, por contigüidad a otros territorios linfoides (MIR 01, sis con eosinofilia (en fases avanzadas: linfopenia), ↑ VSG. 115). Además puede diseminarse por contigüidad a otras zonas - Técnicas de imagen: Rx de tórax, TAC cervicotoracoabdo- y por vía sanguínea. minopélvico, gammagrafía con Galio 67 es altamente especí- fica, que debe utilizarse sobre todo ante la persistencia de imágenes sospechosas una vez finalizado el tratamiento (dife- rencia fibrosis de enfermedad residual). La tomografia por emi- sión de positrones (PET) cada vez está siendo más utilizada por su gran sensibilidad y especificidad. I II IIIFigura 3. Valoración de la enfermedad de Hogdkin mediante PET. IV - Biopsia de adenopatía (MIR): necesaria para el diagnós- tico. Destaca la presencia de células de Reed-Sternberg. - Biopsia de médula ósea: si está afectada, se considera es- tadio IV. Figura 4. Clasificación de Ann-Arbor. - Laparotomía de estadiaje (laparotomía tipo Kaplan) (MIR 00F, 123; MIR 00, 26; MIR 97F, 123): se realizaba sólo en en- fermedades localizadas (estadios I y II) y susceptibles de trata- Tratamiento miento con radioterapia, para saber qué zonas estaban El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en 2 pro- afectadas. La cirugía consistía en realizar biopsias ganglionares cedimientos: la quimioterapia y la radioterapia. múltiples abdominales, biopsia de ambos lóbulos hepáticos, - Radioterapia (RT): se utiliza en monoterapia sólo en esta- esplenectomía, ooforopexia y biopsia de cresta iliaca bilateral. dios muy favorables con masas localizadas (IA), ej, adenopatía Actualmente en desuso. cervical localizada. Habitualmente se usa a dosis bajas y sólo en los territorios afectos.Estadiaje de la enfermedad - Quimioterapia (QT): Los esquemas de poliquimioterapiaClasificación de Ann Arbor (MIR 01, 105) más usados son MOPP y ABVD. A. Estadio I: afectación de una única región ganglionar o de • ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina). un órgano linfoide. Cardiotóxico por las antraciclinas. B. Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares • MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina, pred- en el mismo lado del diafragma. nisona): produce esterilidad permanente (azoospermia en el C. Estadio III: afectación de regiones ganglionares a ambos 100% de los varones) y aparición de segundas neoplasias. lados del diafragma, puede acompañarse de afectación esplé- • Otros: ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP. nica (IIIS). El tipo III se subdivide en: ] LINFOMA DE HODGKIN [ 45
  • 41. Manual A Mir www.academiamir.comTratamiento del estadio IA muy limitado. Se incluyen lospacientes con adenopatias cervicales altas unilaterales comoúnica presentación. Se tratará únicamente con radioterapia.Tratamiento de estadio IA-IIA. Se aplica 4 ciclos de ABVD yradioterapia sobre zonas ganglionares afectas.Tratamiento de la enfermedad avanzada (IIIA-IV y esta-dios B). Se aplicarán de 6 a 8 ciclos de ABVD. Se debe asociarradioterapia en el caso de focos voluminosos (>10 cm) u ocupa-ción en la radiografía de tórax de un tercio o más del diámetrotorácico.Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroidismo(RT), esterilidad, lesión pulmonar y cardíaca (RT, QT) Tambiénpueden aparecer con el tiempo segundas neoplasias (1% deprobabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblásticatras QT o RT (MIR 07, 111); 3% si combinación de radio y qui-mioterapia, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores sólidoso síndromes mielodisplásicos).Tratamiento de la enfermedad resistente y de las recidivas:se considera que una enfermedad es resistente o refractariacuando no se ha alcanzado una respuesta completa tras el tra-tamiento inicial. En estos casos se aconseja el Trasplante de Pro-genitores Hematopoyéticos (TPH) autólogo, que consigue un20-40% de remisiones.Las recidivas se dividen en dos grupos: - Recidivas precoces (<1 año de finalización del tratamiento): • Local: se utilizará radioterapia si existe un área ganglionar aislada si previamente no se había radiado. En caso contrario se recurrirá a quimioterapia. • Diseminada: al tener mal pronóstico se considera que el tratamiento más adecuado es el TPH autólogo, que obtiene unas remisiones de entre un 45-65%. - Recidivas tardías (>1 año de terminado el tratamiento): si el paciente recibió MOPP se indicará ABVD, y a la inversa. En casos de mal pronóstico se puede considerar un TPH autólogo.PronósticoEl estadio es el factor pronóstico más importante, a diferenciadel resto de linfomas, donde es el tipo histológico. FACTORES DE MAL PRONÓSTICO - ENFERMEDAD DE HODGKIN Edad 60 años Sexo masculino Síntomas B Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor) Anemia - Leucocitosis - Linfopenia Masa Bulky Celularidad mixta o depleción linfocitariaTabla 1. Factores pronósticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin.46 ] LINFOMA DE HODGKIN [
  • 42. H e m a t o l o g í a HEMOSTASIA Y (unión plaquetas-colágeno) y es transportador del FVIII. - Agregación plaquetaria mediante la proteína IIb/IIIa y que COAGULACIÓN permite formar puentes entre las plaquetas activadas. VasoconstricciónTEMA 15 GENERALIDADES ENFOQUE MIR Adhesión plaquetaria Vale la pena que te detengas un poco en aprender la fisiología de la hemostasia porque te ayudará a comprender mejor cada patología y además en los últimos años ha aparecido en el examen. Agregación plaquetaria Figura 1. Fases de la hemostasia primaria.15.1.- Hemostasia primariaLa hemostasia primaria se inicia ante una lesión vascular, que 15.2.- Hemostasia secundariaproduce una contracción del endotelio y adhesión de las pla-quetas (a través de la proteína Ib-IX de la membrana plaqueta- El objetivo es la formación de un coágulo estable de fibrina yria -GP Ib-) al colágeno gracias al factor von Willebrand (FvW) para ello intervienen:(MIR 06, 247). Como consecuencia, las plaquetas producen: - Factores de la coagulación (proteínas plasmáticas): - Liberación de sustancias de los gránulos plaquetarios: ADP, • Factores vitamina K-dependientes (requieren vitamina K y serotonina, calcio,... con capacidad para atraer a más plaque- calcio para desarrollar su actividad biológica) (MIR) son: II, tas (agregación plaquetaria). VII, IX y X, la proteína C y la proteína S. - Síntesis de tromboxano A2 que produce todavía mayor agre- • Factores sensibles a la trombina (factor IIa): fibrinógeno o gación plaquetaria y vasoconstricción (MIR). factor I, factor V, VIII y XIII. Además activa la proteína C. - Reordenamiento de fosfolípoproteína de la membrana pla- • Factores del sistema de contacto: constituyen los primeros quetaria con capacidad para ligar factor X y activar el sistema pasos de la coagulación. Son el factor XII, XI, quininógeno de la coagulación. El FvW participa en la adhesión plaquetaria de alto peso molecular y la precalicreína. Vía extrínseca Vía intrínseca Factor tisular Superficie. Calicreína VII VIIa XII XIIa XI XIa IX IXa ++ Ca VIII VIIIa TP APTT Ca++ Fosfolípidos V X Xa X ++ Ca Fosfolípidos V II IIa Vía común Fibrinógeno Fibrina Productos de degradación Plasmina Disfunción plaquetas PlaminógenoFigura 2. Cascada de la coagulación. ] GENERALIDADES [ 47
  • 43. Manual A Mir www.academiamir.com 15.3.- Fibrinólisis Déficit: síndrome de Bernard-Soulier El sistema de fibrinólisis se activa al mismo tiempo que se forma Déficit: trombastenia el coágulo. El activador tisular del plasminógeno (t-PA) (MIR 97, de Glanzmann GpIb 50), el FXIIa y el sistema quinina-calicreína hacen que el plasmi- nógeno active a la plasmina, que destruye la fibrina formada Plaqueta Complejo (como consecuencia se liberan productos solubles de degrada- GpIIb-IIIa ción de la fibrina). De este modo se autolimita el proceso. Fibrinógeno 15.4.- Pruebas básicas para el estudio de la hemostasia Endotelio - Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos: • Número de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100 (que estarán alterados). Factor de Von Willebrand • Agregación plaquetaria con diferentes agentes agonistas (ADP, colágeno, trombina, adrenalina,...). También se deter- mina la agregación inducida por ristocetina. Déficit: enfermedad de • Determinación de niveles de factor de von Willebrand Subendotelio Von Willebrand (FvW). - Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos: • TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).Figura 3. Adhesión y agregación plaquetarias. • Fibrinógeno (por el método de Clauss). • Cuantificación de factores de la coagulación. • Otros: fosfolípidos plaquetarios y tisulares, calcio. • Detección de la presencia de anticoagulante circulante (Ej., - Vía de la coagulación: síndrome antifosfolípido) o inhibidores específicos (Ej., inhi- • Vía intrínseca: activación secuencial de XII → XI → IX →VIII. bidor de FVIII en pacientes hemofílicos). • Vía extrínseca: activación secuencial de factor tisular (TF) → VII. • Vía común (MIR 05, 249): activación de X → V → II → I (fi- Distingue trombopenia vs trombocitosis brinógeno) → Ia (fibrina). RECUENTO DE Hay que realizar un frotis para estudiar la morfologíaHay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulación que PLAQUETAS VN: 150-400 x 109/Llimitan el proceso. La más importante es la antitrombina III (ATIII) TIEMPO DEque inhibe a la trombina y al factor X activado (FXa). Otros in- Valora la adhesión de las plaquetas al endotelio HEMORRAGIAhibidores son la proteína C y la proteína S, que se unen para in- VN: <8 minutos O DE IVY (TH)activar al FV y al FVIII. Mide el tiempo de coagulación en TIEMPO DE presencia de factor tisular (tromboplastina) PROTROMBINA (TP) MECANISMO RESULTADO Valora la vía extrínseca. VN: 11-15 seg Interacción plaquetas, TIEMPO DE HEMOSTASIA TROMBOPLASTINA Mide el tiempo de coagulación tras activar endotelio y proteínas Tapón hemostático PRIMARIA PARCIAL ACTIVADO los factores de contacto. Valora la vía intrínseca plasmáticas (FvW) (TTPA) O DE VN: 25-35 seg Se inicia tras la CEFALINA ETAPA DE Formación de trombina interacción factor INICIO (cantidades limitadas) TIEMPO DE Depende de la concentración de fibrinógeno tisular-FVII HEMOSTASIA SECUNDARIA TROMBINA (TT) VN: 18-25 seg ETAPA DE Activación de trombina Formación de fibrina Mide el tiempo que tardan las plaquetas AMPLIFICACIÓN a partir de FVa PFA-100 en formar un tapón que ocluya una membrana Paso de plasminógeno Formación de productos recubierta de colágeno o adrenalina FIBRINÓLISIS a plasmina, que de degradación destruye la fibrina de la fibrina (PDF) Tabla 2. Pruebas básicas en coagulación.Tabla 1. Etapas de la coagulación. PAI-1 Activador tisular (t-Pa) Activadores del Inhibidores de la activación PAI-2 Activador tipo urocinasa (u-Pa) plasminógeno del plasminógeno PAI-3 Proteasa nexina α2-Antiplasmina Plasminógeno Plasmina Inhibidores plasmina α2-Macroglobulina Fibrina Productos de degradación de la fibrinaFigura 4. Fibrinólisis.48 ] GENERALIDADES [
  • 44. H e m a t o l o g í aTEMA 16 TROMBOCITO- TROMBOPENIAS CENTRALES (DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN PLAQUETARIA) PENIAS - Anemia aplásica Supresión o - Hemopatías malignas ENFOQUE MIR POR hipoplasia - Otras lesiones medulares AFECTACIÓN Tienes que distinguir bien las trombocitopenias centrales de las GLOBAL DE LA - Síndromes mielodisplásicos periféricas. La más preguntada es la PTI, sobre todo las opciones HEMOPOYESIS Hematopoyesis - Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) de tratamiento (ten claro cuándo utilizar cada una). ineficaz - Anemias megaloblásticas - Hereditarias: síndrome de Wiskott-Aldrich, TAR PORConcepto DISMINUCIÓN - Púrpura trombocitopénica amegacariocítica adquiridaUna trombopenia se define como la disminución del número de DEL NÚMERO - Trombopenia cíclica centralplaquetas por debajo del límite inferior normal (150 x 109/L). DE MEGA- - Otras (infección, enolismo)Clínicamente, la trombocitopenia se considera relevante cuando CARIOCITOSel recuento es inferior a 100 x 109/L. TROMBOPENIAS PERIFÉRICAS (DISMINUCIÓN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*) - Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) RIESGO DE SANGRADO - Trombocitopenia por fármacos Autoinmunes <50 x 109/L: Mayor riesgo de sangrado postraumático - Púrpura trombocitopénica asociada (VIH, <20 x 109/L: Frecuentes hemorragias espontáneas VHC, LES, linfomas,...) - Trombocitopenia neonatal aloinmuneTabla 1. Riesgo de sangrado según la cifra de plaquetas. - Trombocitopenia postransfusional Aloinmunes INMUNES - Refractariedad a las transfusiones de plaquetasClasificación - Pseudotrombocitopenias inmunes - Trombocitopenias centrales. - Trombocitopenia cíclica periférica - Trombocitopenias periféricas: se produce una gran destruc- Otras - Síndrome antifosfolípido ción de plaquetas a nivel periférico. En la médula ósea au- - EICH menta el número de megacariocitos para poder incrementar la - EVOH producción plaquetaria (MIR 04, 61; MIR 99F, 130). - Microangiopatías trombóticas: PTT y SHU Por consumo - Coagulación intravascular diseminada (CID)Trombocitopenia por fármacos PorLos fármacos implicados son diuréticos tiacídicos (MIR 97, 39) - Circuitos extracorpóreos, infecciones destrucción(los más frecuentes), heparina, quinidina, fenitoína, sales de oro, NO INMUNES Por pérdidaetanol. Los mecanismos por los que puede producirse son: - Hemorragias, hemodiálisis al exterior - Inhibición directa de la producción plaquetaria. - Autoinmune. Por distribución - Hiperesplenismo, hipotermia anormalLa actitud terapéutica será suspender el fármaco y, en casos gra-ves, administrar esteroides. MO: médula ósea. EICH: enfermedad del injerto contra el huésped. EVOH: enfer- medad venosa oclusiva hepática. PTT: púrpura trombótica trombocitopénica.16.1.- Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI) SHU: síndrome hemolítico urémico. *En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 días.Concepto Tabla 2. Clasificación de las trombopenias.Es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerposde tipo IgG que se unen a antígenos de la membrana plaqueta- - Detección de autoanticuerpos específicos en plasma (nega-ria (glucoproteínas Ib y IIb/IIIa) y acortan su supervivencia por tiva en más del 20%).destrucción extravascular (fundamentalmente esplénica). La des-trucción en el bazo se produce debido a la existencia de recep- Tratamiento (MIR 08, 111; MIR 97F, 125)tores para la fracción constante de la IgG en los macrófagos - Esteroides (prednisona: 1-2 mg/kg/día): es el tratamientoesplénicos. Es la causa más frecuente de trombocitopenia en la inicial. Produce una disminución de la fagocitosis mediada porpráctica clínica y se puede producir a cualquier edad. los macrófagos y de la síntesis de autoanticuerpos. Un 70-90% de los pacientes presentan una buena respuesta aunque la ma-Clínica yoría recidiva en cuanto se suspende la corticoterapia.En la mayoría de los casos se observan lesiones purpúricas (pe- - Esplenectomía (mejor por vía laparoscópica): tratamientotequias, equimosis), pero puede haber hemorragias mucosas e, de elección en casos refractarios a esteroides o que precisanincluso, cerebrales (muy raro). Podemos distinguir dos formas dosis tan elevadas de esteroides y durante tanto tiempo, queclínicas: producen efectos secundarios importantes. Con la extirpación - PTI aguda (MIR 00F, 130): más frecuente en niños, hasta un del bazo se elimina el lugar principal de destrucción plaqueta- 80% aparece tras infecciones víricas en vías respiratorias altas ria y de síntesis de anticuerpos. El 80% de los pacientes pre- y asocian con frecuencia linfocitosis y eosinofilia. La recupera- sentan una buena respuesta y, si reaparece la trombopenia, ción suele ser espontánea y no recidivan. se pueden volver a administrar esteroides. Se debe vacunar - PTI crónica o enfermedad de Werlhof: en adultos jóvenes, para prevenir las infecciones por gérmenes encapsulados (MIR sobre todo mujeres y recuperación no espontánea en la mayo- 97, 8). ría (90%). Suelen existir recurrencias de la enfermedad. - Gammaglobulina intravenosa a altas dosis: indicada en si- tuaciones urgentes (Ej., hemorragia activa) (MIR 00F, 240) yDiagnóstico durante el embarazo (MIR 05, 113). Bloquea los receptores - Clínico y de exclusión (hay que descartar otras causas de para la fracción constante de la IgG situados en los macrófagos trombocitopenia inmune como lupus eritematoso sistémico, esplénicos, con lo cual no se unen las plaquetas con la IgG y infección por VIH o linfoma). no son destruidas, elevando rápidamente su número. La gam- ] TROMBOCITOPENIAS [ 49
  • 45. Manual A Mir www.academiamir.com maglobulina tiene una vida media muy corta, por lo que su sencia de agregación con ristocetina (que no se corrige al aña- efecto es poco duradero. dir plasma porque la que está alterada es la plaqueta, distinto - Otros: en la enfermedad de von Willebrand). • Andrógenos: disminuyen la expresión de los receptores para la fracción constante de la IgG situados en los macrófa- Enfermedad de Glanzmann gos esplénicos, disminuyendo la destrucción plaquetaria. Herencia • Inmunosupresores: ciclofosfamida, azatioprina, vincris- Autosómica recesiva. tina,... • Plasmaféresis: para eliminar los autoanticuerpos. Patogenia • Rituximab (anti-CD20). Existe un déficit de glicoproteína IIb-IIIa, imprescindible para la interacción plaqueta-plaqueta (agregación) mediante proteínas16.2.- Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) o adhesivas del plasma (fibrinógeno, factor de von Willebrand).síndrome de Moschcowitz Como consecuencia, no se puede formar el tapón hemostático y los sangrados pueden ser importantes.(Ver Anemias Hemolíticas) (MIR 06, 120). Diagnóstico Estudios en el agregómetro: agregación con ristocetina normal y alterada (↓ o ausente) con ADP, colágeno, adrenalina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presencia de GP IIb- IIIa).TEMA 17 TROMBOCITO- 17.2.- Trombocitopatías adquiridas PATÍAS Destacan en este grupo: ENFOQUE MIR - Uremia: es muy frecuente y suele asociarse con hemorragias. - Hepatopatías: altamente compleja y secundaria a deficiencias No se suele preguntar. Memoriza el defecto de cada tipo y su en los factores de la coagulación, trombopenia y aumento de test de agregación. la fibrinólisis. - Síndromes mieloproliferativos crónicos: sobre todo por dismi-Concepto y clasificación nución de la adhesión plaquetaria y déficit del factor III.Las trombocitopatías son un conjunto de enfermedades carac- - Fármacos: el AAS puede producir hemorragias graves, debidoterizadas por anomalías plaquetarias que afectan a su función. a la alteración que produce en la agregación plaquetaria. ElSe pueden distinguir: efecto de una sola dosis dura 4-5 días (MIR). - Trombocitopatías congénitas: pueden cursar con hemo- rragias graves pero son poco frecuentes debido a que la heren- cia suele ser recesiva. La incidencia de las formas heterocigotas debe ser muy superior pero suelen pasar clínicamente desaper- cibidas. - Trombocitopatías adquiridas: son más frecuentes y secun- darias a patologías o a fármacos. TEMA 18 ALTERACIONESClínica DE LALa manifestación clínica típica es la diátesis hemorrágica (o pre- COAGULACIÓNdisposición al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o, si lahay, la diátesis es mayor de la que correspondería por la cifra de ENFOQUE MIRplaquetas. Ante un paciente con diátesis hemorrágica hay que El tema “estrella” es la trombofilia, que últimamente sale entener presente que las trombocitopenias son más frecuentes todos los exámenes. Estúdiate las mutaciones más importantes.que las trombocitopatías. La enfermedad de von Willebrand la preguntan en forma de caso clínico, así que apréndete los tipos y el tratamiento. De la17.1.- Trombocitopatías congénitas hemofilia preguntan su herencia.Síndrome de Bernard-Soulier o enfermedad de las plaque-tas gigantes 18.1.- Alteraciones congénitas de la coagulaciónHerenciaAutosómica recesiva. Enfermedad de Von Willebrand (EVW) ConceptoPatogenia Es una enfermedad congénita producida por una anomalía cua-Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoproteínas del litativa y/o cuantitativa del factor de von Willebrand (FvW), ge-complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesión de las mis- neralmente de transmisión autosómica dominante. Es la diátesismas al factor de von Willebrand (que está unido al colágeno del hemorrágica hereditaria más frecuente.subendotelio). ClasificaciónDiagnóstico - Tipo 1 → déficit cuantitativo parcial del FvW.Estudios en el agregómetro ↓ (el agregómetro nos permite saber - Tipo 2 → déficit cualitativo del FvW.dónde se encuentra el defecto funcional: déficit de glicoprote- • 2A: ↓ de la función del FvW plaqueta-dependiente, con au-ínas, alteración del almacenamiento o la secreción de gránulos. sencia de multímeros de alto peso molecular.Se utilizan diferentes agentes agregantes: ristocetina, ADP, co- • 2B: ↑ de la afinidad del FvW por la glicoproteína Ib plaque-lágeno, adrenalina, ácido araquidónico, tromboxano A2) o au- taria.50 ] TROMBOCITOPATÍAS / ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN [
  • 46. H e m a t o l o g í a • 2M: ↓ de la función del FvW plaqueta-dependiente, con Clínica presencia de multímeros de alto peso molecular. - Hemartros (90%): sobre todo en rodillas, seguida de codos, • 2N (variante Normandía): ↓ de la afinidad del FvW por el tobillos, hombros y muñecas. factor VIII de la coagulación (FVIII). Herencia autosómica re- - Hemorragias intramusculares. cesiva. - Otras: hematuria, hemorragia intracraneal, orofaringe, diges- - Tipo 3 (MIR 97F, 128) → déficit cuantitativo total del FvW. tivas,... Es la forma más grave y de herencia recesiva.También existe una EvW adquirida por presencia de anticuer- Diagnósticopos anti-FvW en determinadas patologías (LES, síndromes linfo- - Laboratorio:proliferativos, gammapatías monoclonales, hipernefroma,...). • ↑ TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras incubar el plasma del paciente con otro normal porque contiene el fac-Clínica tor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de inhi-La clínica varía según la severidad del déficit, pero predominan bidores anti-factor, ej. síndrome antifosfolípido).las formas leves (el sangrado aparece tras procedimientos inva- • Niveles del factor deficitario.sivos o traumatismos). Las hemorragias suelen ser cutáneo-mu- - Genotipo: estudio de la mutación responsable del déficit.cosas (post-extracción dental, epistaxis, equimosis) pero también Importante para el diagnóstico de posibles portadoras y parapueden ser intramusculares e intraarticulares (hemartros). el diagnóstico prenatal. Tratamiento CASOS CLÍNICOS (MIR 99, 123) En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la punción de los hemartros. Sangrado tras extracción dental,… - Fármacos: hemostáticos locales, antifibrinolíticos (ácido tra- Antecedentes familiares nexámico), DDAVP (de 1ª elección en la hemofilia A leve). Tiempo de sangría ↑ - Sustitutivo: concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se dis- pone de éstos, se puede administrar concentrado de complejoDiagnóstico protrombínico activado (CCPA).Se utilizan pruebas especiales de laboratorio (tiempo de hemo- Pueden aparecer inhibidores (alo-anticuerpos anti-FVIII o FIX)rragia o sangría ↑, PFA-100 ↑, niveles de FvW ↓, FVIII,...) y estu- durante el tratamiento, que harán que disminuya el rendimientodios del fenotipo (recuerda que la historia familiar es muy de los concentrados. En estos casos se aumentará la dosis deimportante). concentrados de factor y, si no es suficiente, se puede dar factor VII recombinante activo (rFVII) o CCPA.Tratamiento Las hemofilias van por orden:En caso de hemorragia: - VIII → A - Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso - IX → B de extracción dentaria o cirugía) con medidas locales de com- - XI → C presión. - Fármacos (en orden de utilización): Trombofilias • Hemostáticos locales (goma de fibrina, trombina local,...). Son alteraciones genéticas que predisponen a la patología trom- Si no es suficiente: boembólica venosa. La mayoría se transmite de forma autosó- • Antifibrinolíticos (ácido tranexámico). Si no es suficiente: mica dominante. • Acetato de desmopresina (DDAVP): aumenta la liberación Debe sospecharse en caso de (MIR 99F, 129): de FvW (sólo útil en los tipos 1 (MIR) y 2; en el 2B puede - Jóvenes (<45 años) con trombosis venosa profunda y/o trom- producir fenómenos trombóticos). boembolismo pulmonar, en ausencia de factor de riesgo (obe- - Concentrados plasmáticos de FvW: pueden ser humanos sidad, inmovilidad, tratamiento hormonal, anticonceptivos o recombinantes. orales, embarazo,...). - Trombosis recurrentes o en lugares inusuales.Hemofilia - Historia familiar de enfermedad tromboembólica venosa.Concepto y clasificación - Suelen ser resistentes a los tratamientos habituales (Ej. suelenEs una enfermedad hereditaria producida por el déficit congé- necesitar mayores dosis de anticoagulantes orales).nito de una de las proteínas que participan en la coagulación. Se han descrito las siguientes patologías (MIR 02, 119): - Hemofilia A → déficit del factor VIII (FVIII). Herencia recesiva - Mutación factor V Leiden: produce una resistencia del fac- ligada al cromosoma X. Es la más frecuente. tor V a la acción de la proteína C activada, que en condiciones - Hemofilia B → déficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva normales inhibe la cascada de la coagulación. Es la trombofilia ligada al cromosoma X más frecuente en la población occidental (MIR 05, 120; MIR - Hemofilia C → déficit del factor XI (FXI). Herencia autosó- 03, 65; MIR 01F, 116; MIR 01, 111). mica recesiva. - Mutación 20210A del gen de la protrombina (MIR 04, 66).Según la severidad del déficit se pueden clasificar en: - Disfibrinogenemias (moléculas de fibrinógeno anormales): pue- - Hemofilia severa: <1% del nivel de factor. Hemorragias es- den predisponer a padecer trombosis, abortos, hemorragias o pontáneas o ante mínimos traumatismos. ambos, aunque es raro que produzcan manifestaciones clínicas. - Hemofilia moderada: 1-5% de nivel del factor. Hemorragia - Displasminogenemias: déficit / exceso de t-PA. en cirugía o pequeños traumatismos. - Otros: déficit de antitrombina III (ATIII), déficit de proteína C - Hemofilia leve: >5% de nivel del factor. Hemorragias en ci- y S, hiperhomocisteinemia,... rugía mayor o grandes traumatismos. Es la más frecuente.Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo habi- 18.2.- Alteraciones adquiridas de la coagulacióntual (alrededor del 50%), puesto que sólo tienen un cromosomaX afecto. Lo más frecuente es que no presenten sintomatología. Coagulación intravascular diseminadaTodas las hijas de un varón hemofílico A serán portadoras y Conceptotodos los hijos sanos (MIR). Trastorno en el que se produce una producción excesiva de ] ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN [ 51
  • 47. Manual A Mir www.academiamir.comtrombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y fac- TEMA 19 ANTI-tores de la coagulación, que conducen a la aparición de hemo-rragias. COAGULANTESEtiología ENFOQUE MIR - Infecciones (sobre todo bacterianas, por Gram negativos -E. Suelen preguntar en forma de caso clínico o verdadero-falso, coli-) (MIR). estúdiate bien los test que monitorizan el tratamiento con an- - Traumatismos severos (sobre todo encefálicos, por liberación ticoagulantes, el INR adecuado según la patología y los efectos de fosfolípidos). secundarios de las heparinas. - Cáncer (recuerda que podía aparecer en la LAM-M3). - Trastornos obstétricos: abruptio placentae (MIR), preeclamp- sia,... 19.1.- Heparinas - Alteraciones vasculares: aneurisma aórtico, síndrome de Ka- sabach-Merritt,... TIPOS DE HEPARINAS - Anemia hemolítica microangiopática: como complicación de la PTT, SHU o HELLP (recuerda, presencia de esquistocitos en - Heparinas no fraccionadas: sangre periférica). • Heparina cálcica (en desuso): vía subcutánea (sc) • Heparina sódica: vía intravenosaClínica - Heparinas de bajo peso molecular: vía scHemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos. Tabla 1. Heparinas habituales.DiagnósticoNo hay ninguna prueba que asegure al diagnóstico. Mecanismo de acción - ↓ plaquetas / ↑ TP y TTPa. La heparina es un anticoagulante que actúa sobre la vía intrín- - ↑ dímero D / ↓ fibrinógeno / ↑ productos de degradación de seca de la coagulación: fibrina (PDF). - Las heparinas no fraccionadas (HNF): potencian la activi- - Otras: ↓ FV y FVIII, ↓ antitrombina III,... dad anticoagulante de la antitrombina III (ATIII), que inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII activados. Para elTratamiento control del tratamiento con HNF se utiliza el TTPa (MIR) (ratio - Tratar la causa desencadenante. TTPa 1,7-2). - Según predomine: - Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen activi- • Hemorragia → tratamiento sustitutivo con plaquetas y fac- dad anti-FXa (menor riesgo de sangrado). Las HBPM no nece- tores de la coagulación (plasma fresco congelado, criopreci- sitan control del tiempo de coagulación (MIR 08, 116; MIR pitados). 02, 120; MIR 01, 110). Se usan más, tienen mayor biodispo- • Trombosis → tratamiento anticoagulante con heparina a nibilidad que las HNF y su eliminación es renal (en horas). Pro- dosis bajas. ducen menos frecuentemente trombopenia que las HNF.Síndrome antifosfolípido ContraindicacionesEl síndrome antifosfolípido es una afección autoinmune que se - Hemorragia activa (post-operatoria, espontánea) o antece-caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (venosas dentes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea).y arteriales), complicaciones obstétricas (abortos o pérdidas fe- - Hipertensión arterial no controlada (crisis hipertensiva).tales recurrentes) y alteraciones hematológicas (trombocitopenia - Cirugía ocular o del sistema nervioso central reciente.o anemia hemolítica) asociados a la presencia de anticuerpos - Trombocitopenia inducida por heparina.antifosfolípidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los fosfolípidos, - Insuficiencia renal: las HBPM están contraindicadas en estospor lo que son las plaquetas las que se encargan de activar la co- casos porque su eliminación es renal.agulación, produciendo fenómenos trombóticos (y no hemorra-gias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anticardiolipina, la Efectos secundariosb2glicoproteína y el anticoagulante lúpico. El SAF puede ser pri- - Sangrado por exceso de dosis (es el más frecuente): puedemario o asociarse a otras patologías inmunes, en especial al aparecer en cualquier localización (en el retroperitoneo pro-lupus eritematoso sistémico. duce un cuadro de dolor lumbar con sudoración, palidez, hi- potensión y taquicardia). - Trombopenia: la trombopenia inducida por heparina (TIH) es un efecto secundario raro (1-5% de los pacientes tratados con heparina) que aparece a la semana (5-7días) de iniciar el tra- tamiento. Se produce una trombopenia severa debido a la for- mación de anticuerpos Anti-Heparina-FP4, que producen sangrado asociado a trombosis arterial o venosa. El trata- miento consiste en retirar la heparina y cambiarla por otro in- hibidor de la trombina del grupo de los heparinoides: la Huridina (MIR 07, 117). - Trombosis y trombopenia: se producen cuando hay una trombopenia por agregación plaquetaria inducida por la hepa- rina. Las plaquetas liberan factor plaquetario 4, que inhibe a la heparina, produciéndose la trombosis. - Otros: osteoporosis, necrosis cutánea (en el lugar de inyec- ción), alopecia, hipersensibilidad, hipoaldosteronismo,... El antídoto de la heparina sódica es el sulfato de protamina. En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba some-52 ] ANTICOAGULANTES [
  • 48. H e m a t o l o g í aterse a una intervención: TEMA 20 TRASPLANTE DE - Intervención programada: suspender la heparina al menos 6 horas antes de la intervención (MIR 02, 118). PROGENITORES - Intervención urgente: suspender heparina y administrar sul- fato de protamina (en caso de heparina sódica). HEMATO- POYÉTICOS (TPH)19.2.- Anticoagulantes orales ENFOQUE MIRGeneralidades En los últimos años están preguntando cada vez más sobre esteLos anticoagulantes orales (ACO) producen una inhibición de la tema. Ya verás como es un tema sencillo.vitamina K, que actúa sobre determinados factores de la coagu-lación vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, proteínas C y S.El control de la anticoagulación oral se realiza a través del Conceptotiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse entre El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) puede1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se utiliza el INR tener dos objetivos diferentes:-índice normalizado internacional del TP-). - Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcial-Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR 98, mente defectuosa, insuficiente o neoplásica.96; MIR 97, 34) excepto en caso de prótesis cardíacas mecáni- - Permitir un tratamiento antineoplásico a dosis muy elevadas,cas, anticoagulante lúpico o trombosis de repetición que estarán que produciría una mielodepresión prolongada o definitiva.entre 2,5-3,5 ó 3-4.En pacientes en tratamiento con ACO que estén excesivamente Clasificaciónanticoagulados podemos encontrar un alargamiento tanto del - Según el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos deTP como del TTPa (MIR). trasplantes: • Autogénico o autólogo: los progenitores hematopoyéticosTratamiento son del propio paciente. Éstos se obtienen tras movilización conLos ACO tardan unos días en alcanzar la anticoagulación y, tras G-CSF, cuando el paciente está en remisión de su enfermedad.su suspensión, son necesarios unos días hasta alcanzar un • Singénico: el donante y el receptor son genéticamentetiempo de coagulación normal. idénticos (ej., gemelos univitelinos).Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se admi- • Alogénico:nistran conjuntamente durante unos días heparina y ACO, - Donante emparentado: el donante y el receptor son gené-puesto que las heparinas actúan en horas. Cuando el ACO al- ticamente diferentes pero sus antígenos del sistema HLAcanza el nivel de anticoagulación esperado (INR óptimo) se retira son compatibles (ej., padre-hijo, hermano-hermana). Pri-la heparina (MIR). mero se analiza el sistema HLA de los familiares para ver siEn el caso de que un paciente anticoagulado deba someterse a hay alguno histocompatible y, si no se encuentra ninguno,una intervención con riesgo de sangrado: se recurre a: - Intervención programada: suspender el ACO 3-4 días antes - Donante no emparentado: se localiza un donante no em- y sustituirlo por heparina (MIR 00F, 128). parentado en el registro internacional de donantes de pro- - Intervención urgente: suspender ACO, administrar vitamina genitores hematopoyéticos que sea HLA compatible. K y, si no se puede esperar las 6-8 horas, que tarda en hacer Sistema HLA (en el cromosoma 6): pueden existir 4 haplo- efecto ésta, administrar además plasma fresco congelado tipos diferentes (dos del padre y dos de la madre). (aporta los factores de la coagulación vitamina K-dependientes - Actualmente existe una modalidad de transplante alogé- que estaban inhibidos). nico -emparentado o no- en el que se utiliza acondiciona-Hay muchos fármacos que pueden inhibir o potenciar el efecto miento reducido, buscando más un efecto inmuno-de los anticoagulantes orales (AINEs, metronidazol, cotrimoxa- modulador que un efecto quimiotóxico. Son los "transplan-zol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anti-conceptivos orales tes de intensidad reducida" o "Mini-alogénicos" que per-inhiben la acción de los ACO (MIR). miten aumentar la edad del receptor ya que producen menos toxicidad sistémica. Actualmente están siendo muyEfectos secundarios utilizados para realizar transplante alogénico a pacientes - Sangrado por exceso de actividad (es el más frecuente). mayores de 50 años. - Necrosis cutánea: como consecuencia de la trombosis de ca- pilares en el tejido celular subcutáneo. Se observa con mayor frecuencia en individuos con déficit de proteína C y/o S (MIR).El antídoto es la vitamina K y, si existe sangrado activo o es unaurgencia, se administra plasma fresco congelado. Figura 1. Células madre de cordón umbilical. ] TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH) [ 53
  • 49. Manual A Mir www.academiamir.com - Según la procedencia de los PH: • Crónica: afectación de múltiples órganos con lesiones simi- • Médula ósea. lares a las observadas en las colagenopatías. • Sangre periférica. • En los pacientes trasplantados que presentan EICH son más • Cordón umbilical (MIR 02, 111; MIR 01, 104): presenta frecuentes las curaciones por el efecto “injerto contra leuce- menor incidencia de enfermedad injerto contra huésped mia”, sobre todo en aquellos con leucemia mieloide crónica (EICH). (MIR 97, 35). Se producen más recidivas de la enfermedad de base en el trasplante autólogo por ausencia de efecto in-Indicaciones munológico sobre la leucemia (MIR 07, 115; MIR 05, 111). - Enfermedades genéticas: talasemia mayor, drepanocitosis, - Infecciones: sobre todo durante el período de neutropenia. inmunodeficiencias, síndrome de Blackfan-Diamond,... Sólo se - Síndrome de obstrucción sinusoidal del hígado (antes lla- podrán realizar trasplantes alogénicos. mada enfermedad venooclusiva hepática): consecuencia de la - Enfermedades adquiridas: toxicidad hepática del tratamiento de acondicionamiento y del • Neoplásicas: propio trasplante. - Hematológicas: leucemias, linfomas, mieloma múltiple, - Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH cró- síndromes mielodisplásicos,... nica). - Sólidas: tumores de células germinales, sarcoma Ewing. • No neoplásicas: aplasia medular grave, hemoglobinuria paroxística nocturna.El tipo de trasplante (autólogo o alogénico) viene determinadopor múltiples factores (edad, estado general, tipo enferme-dad,...). La edad máxima para el TPH suele ser 60-65 años, de-bido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre hay TEMA 21 TRANSFUSIÓNque individualizar cada caso.Etapas del TPH La transfusión de hemoderivados es habitual en los pacientes he- - Acondicionamiento: administración de altas dosis de qui- matológicos. La transfusión de componentes sanguíneos está in- mioterapia, radioterapia o ambas, para eliminar las células ne- dicada únicamente para corregir déficits transitorios del oplásicas del receptor, crear un espacio medular para los PH transporte de oxígeno (concentrados de hematíes) o una reduc- que se trasplantan e inmunodeprimir al paciente para que no ción de los componentes celulares o plasmáticos (factores de la presente un rechazo del injerto (en caso de alotrasplante). coagulación). - Obtención de los PH: • Autólogos: se obtienen previamente y conservan congela- Indicaciones dos hasta el día del trasplante (infusión). - Anemia aguda: está indicada la transfusión de concentra- • Alogénicos: se suelen obtener del donante el mismo día de dos de hematíes cuando la concentración de hemoglobina sea la infusión. <7-8 g/dl, aunque en pacientes con peor tolerancia a la ane- - Infusión de los PH (a través de un catéter endovenoso, pre- mia hay que mantener cifras superiores de hemoglobina (Ej. via descongelación de los PH). >65 años, enfermedad respiratoria o cardiovascular,...). - Fase aplásica: se da tratamiento de soporte con transfusio- - Anemia crónica: la transfusión está indicada cuando la ane- nes de hematíes y plaquetas. Se administran antibióticos y fac- mia sea sintomática o refractaria al tratamiento etiológico tores de crecimiento granulocíticos -G-CSF- (MIR 97, 33) o (MIR 03, 69). En pacientes asintomáticos y sin factores de granulomonocíticos -GM-CSF-, con muy buenos resultados en riesgo no está indicada la transfusión si Hb >7-9 g/dl. En estos cuanto a la prevención de infecciones. casos hay que dar tratamiento para corregir la anemia (ej. hie- - Fase de recuperación hematológica: a los 10-14 días de la rro oral) (MIR 07, 118). infusión pueden evidenciarse células hematopoyéticas en la médula ósea y comienza el ascenso de las cifras de leucocitos Efectos secundarios y plaquetas en sangre periférica. - Inmediatos: • Reacción hemolítica aguda: esta es la complicación másComplicaciones grave ya que puede causar la muerte del paciente. Ocurre al - Rechazo del injerto (sobre todo en las aplasias medulares). trasfundir hematíes frente a los que el receptor tiene anti- - Enfermedad injerto contra huésped (EICH): principal compli- cuerpos, generalmente frente al grupo ABO o Rh (Ejemplo: cación del trasplante alogénico (MIR 03, 63), la celularidad paciente grupo A que recibe sangre B). Se produce una he- inmunocompetente derivada del injerto produce un efecto an- mólisis inmediata y masiva que produce insuficiencia renal titumoral (acción de los linfocitos T del injerto contra el recep- aguda y coagulación intravascular diseminada. Clínicamente tor). Se trata con esteroides, ciclosporina y otros cursa con dolor lumbar, fiebre, escalofríos y hematuria, pos- inmunosupresores. Ya que la EICH se debe a la acción de los teriormente oligoanuria y CID, shock y muerte (MIR 08, 118). linfocitos T del donante sobre el receptor, una forma de pre- El tratamiento se ha de realizar en UVI y precisa diálisis. venirlo es eliminar los linfocitos T del producto a transplantar • Reacción febril no hemolítica: es el efecto secundario más (Depleción de células T del injerto). Dado que los linfocitos T frecuente. No es grave. Tratamiento: antitérmico. del donante también destruyen a las células tumorales (efecto • Reacción alérgica: es la segunda más frecuente, especial- injerto contra tumor), en aquellos casos en los que no se con- mente tras plasma o plaquetas. Cursa con eritema prurigi- sigue controlar la enfermedad tras el transplante alogénico, se noso que cede con antihistamínicos. En algunos casos raros pueden administrar linfocitos T del donante al receptor pos- se produce un shock anafiláctico, y en estos casos hay que transplante (Infusión de Linfocitos del Donante), buscando au- descartar un déficit de IgA con anticuerpos anti-IgA en el re- mentar el efecto injerto contra tumor (también suele aumentar ceptor. la EICH). Puede ser de dos tipos: • Otras: sepsis, lesión pulmonar aguda (muy rara pero muy • Aguda: afectación cutánea (la más frecuente, presentan grave, letal)… eritema en palmas), digestiva (diarrea, dolor abdominal) y he- - Tardíos: pática (elevación de enzimas hepáticas) (MIR 06, 111). • Infección: viral por VHC, VHB, VIH y transmisión de CMV.54 ] TRANSFUSIÓN [
  • 50. H e m a t o l o g í a • Hemólisis retardadas. • Hemosiderosis postransfusional. • EICH postransfusional en grandes inmunosuprimidos (de ahí la necesidad de radiar los componentes sanguíneos en algunos casos). INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA (MIR 02, 115; MIR 01, 103) Pacientes con cáncer y anemia secundaria Pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis Síndromes mielodisplásicos En algunos pacientes que van a ser sometidos a cirugía, para facilitar la recuperación posterior o como alternativa a la transfusiónTabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO. ] TRANSFUSIÓN [ 55
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