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  • Familia Características (Sustrato) Distribución tisular primaria Acción del inhibidor IFD1 Estimulada por Ca ++ /calmodulina (cAMP, cGMP) Cerebro, cardiomiocitos, células musculares lisas vasculares (VSMC) Inhibe la proliferación de VSMC, fatiga olfativa, accion inotrófica positiva IFD2 Estimulada por cGMP (cAMP, cGMP) Cardiomiocitos, células endoteliales vasculares, glándulas suprarrenales, cerebro, hígado ? IFD3 Inhibida por cGMP (cAMP>>cGMP) Cardiomiocitos, vasos sanguíneos, plaquetas, adipocitos, hígado, músculo liso Inotrópico positivo en el corazón, dilata los vasos sanguíneos, inhibe la proliferación de las VSMC, antiplaquetario IFD4 Específica de cAMP Insensible a cGMP Cerebro, glóbulos sanguíneos Inhibe débilmente la proliferación de VSMC IFD5 Específica de cGMP Pulmones, plaquetas Vasodilatación, inotrópico positivo
  • Inclusion criteria during the course of development was primarily based on the following: An age greater than or equal to 40 A history of having peripheral arterial disease greater than 6 months. An ankle brachial index less than or equal to 0.90 At least a 10 mmHg drop in ankle pressure following exercise and A stable treadmill performance during screening. .
  • During the development program, the exclusion criteria underwent very few modifications. Of particular interest in defining the population are the following: Critical limb ischemia Uncontrolled blood pressure either treated or untreated; Clinically significant bleeding within the past year; Unstable angina pectoris; Myocardial infarction, angioplasty or CABG within 6 months; Symptomatic cardiac arrhythmias, or unexplained syncopal episodes; Patients were also excluded if, during screening, they presented with an exercise limiting condition other than claudication. Examples of this include: CHF, angina pectoris, and arthritis.
  • The efficacy of cilostazol was assessed by the absolute claudication distance or ACD. The ACD is the the maximal distance that patients can walk on a treadmill. Prior to each treadmill test, patients were instructed to, “walk to the point that normally makes you stop”. Thus, this measurement represents a clinically relevant assessment of the symptoms experienced by patients in their day to day living.
  • As you are aware, a MET is a measurement of energy expenditure or work rate. One MET is the energy expenditure at rest. A work rate of 2.5 METs is equivalent to expending 2.5 times the amount of energy expended at rest. The treadmill test required that patients initially walk at 2 mph on a zero percent grade. Every 3 minutes the grade increased 3.5% while the speed was maintained at 2 mph. Subjects were instructed to indicate when they initially felt leg pain and to continue to walk to the point where they normally would stop. Normal walking speed for this population is about 1.0 to 2.0 mph on level ground. This translates to about 2 to 2.5 METs. As you will see, cilostazol treated patients not only increased their walking distance, but accomplished this at a greater intensity than they normally walked. Speed=2.0 mph
  • The treadmill test for study 92-202 required patients to walk at 2 mph on a constant 12.5% percent grade. This treadmill test required that patients walk at an intensity equal to 6 METs or an intensity 2 to 3 times greater than their normal walking. An improvement under these conditions would likely underestimate the true improvement in distance seen under normal walking conditions.
  • One study of particular note is a large 24-week study comparing 50 mg and 100 mg bid doses of cilostazol with placebo in 516 patients. 1 This study was performed on a constant load treadmill. The clinical and statistical superiority of both cilostazol doses over placebo was noticeable as early as week 4, with continued improvement at all subsequent time points. After 24 weeks, patients who received cilostazol 100 mg bid had a 51% geometric mean improvement in maximal walking distance (p<0.001 vs placebo); those who received cilostazol 50 mg bid had a 38% geometric mean improvement in maximal walking distance (p<0.001 vs placebo). This equates to a mean increase in distance walked, from 130 m at baseline to 259 m at week 24 for the cilostazol 100 mg bid group, and from 132 m to 199 m for the cilostazol 50 mg bid group. 1. Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al . A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999; 159 : 2041–50.
  • Pain-free walking distance also increased by 59% (p<0.001 vs placebo) in the cilostazol 100 mg bid group, and 48% (p<0.001 vs placebo) in the cilostazol 50 mg bid group. However, it is important to note that the treadmill test for this study required patients to walk at 2 mph on a constant slope of 12.5%, walking at an intensity equal to 6 metabolic equivalents (METs) or an intensity two to three times greater than their normal walking. Any improvement measured under these conditions would be likely to underestimate the true improvement in distance that would occur under normal walking conditions. 1. Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al . A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999; 159 : 2041–50.
  • Measured in METs – metabolic equivalents Increased work load from 3.5 METs to 4.5 METs = 29% increase in the output 1 Met is equal to an oxygen use of 3.5 mL O 2 /minute/kg body weight METs are used to estimate the energy expenditure of various activities Jogging at 5 mph = 7-8 METs Endurance athletes perform at 16-20 METs
  • Another important 24-week study in 698 patients compared cilostazol 100 mg bid with oxpentifylline 400 mg tid and placebo, using a variable load treadmill . 1 From week 4 onwards, patients treated with cilostazol showed a significantly greater improvement in maximal walking distance than patients treated with oxpentifylline. The difference between treatments continued to increase over the course of the study. At week 24, patients treated with cilostazol 100 mg bid had increased their maximal walking distance by 107 m, compared with 64 m for patients treated with oxpentifylline and 65 m for patients treated with placebo. Thus, at week 24 cilostazol 100 mg clinically and statistically (p<0.001) increased walking distance. In contrast, the effect of oxpentifylline on walking distance in this study was not significantly different to placebo. 1. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR et al . A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000; 109 : 523–30.
  • In one of the centres that participated in this study, 45 patients were placed on a single-blind placebo at the conclusion of the study. 1 Patients previously treated with cilostazol showed a highly significant decrease in their maximal walking distance over the six weeks after cilostazol was withdrawn. In contrast, substitution of placebo for oxpentifylline had no effect on maximal walking distance. This confirms the finding in the double-blind phase of this study that oxpentifylline was no more effective than placebo. 1. Dawson DL, DeMaioribus CA, Hagino RT, et al . The effect of withdrawal of drugs treating intermittent claudication. Am J Surg 1999; 178 : 141–6.
  • Patients diagnosed with intermittent claudication are severely impaired in their ability to walk Cilostazol is a new treatment option that significantly increases the maximal walking distance in patients with intermittent claudication Cilostazol is generally well tolerated with most adverse events of mild to moderate severity
  • Patients diagnosed with intermittent claudication are severely impaired in their ability to walk Cilostazol is a new treatment option that significantly increases the maximal walking distance in patients with intermittent claudication Cilostazol is generally well tolerated with most adverse events of mild to moderate severity
  • Transcript

    • 1. CILOSTAZOL A t a iz c c u l a ión M r o2 1 az 0 0
    • 2. CILOSTAZOL • Mecanismo de Acción • Farmacocinética • Ensayos clínicos • Evaluación de la eficacia (distancia recorrida) • Eficacia en distancia recorrida • Evaluación de la mejoría general (calidad de vida) • Eficacia en la mejora de la calidad de vida • Reacciones adversas • Seguridad de cilostazol • Consideraciones prácticas (ficha técnica) • Conclusiones
    • 3. CILOSTAZOLMECANISMO DE ACCIÓN
    • 4. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE CILOSTAZOLInhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III) Clasificación y distribución de las isoenzimas fosfodiesterasas Células Músculo Células ML Tejido Endotelio Plaquetas Riñones Neutrófilos (Tejidos) cardíaco vasculares adiposo vascular Dominante III III III III IV IV IV Subordinado II V I II IV IV I II I II Selectividad de cilostazol1 Familia de PDE I PDE II PDE IIIA PDE IIIB PDE IV PDE V PDE CI50(µM) > 100 45,2 0,2 0,38 88,0 4,4Concentración plasmática terapéutica de cilostazol = 3-5 µM2 1. Biochemical Pharmacology. 2000;59:347-356 2.Thromb Res. 1999;93:137-143
    • 5. ACCIÓN DE LA ADENOSINA A2 Cardiocito GS CML vascular AC A1 + cAMP AMP Gi PKA _ AC relajación cAMP ↑Adenosina AMP A2 _ PKA GS AC Contractilidad + cAMP AMP PKA Inhibición Plaqueta Sheng Wang et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2001;38:775-783
    • 6. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DEL CILOSTAZOL Inhibición de la fosfodiesterasa-III (IFD-3)/Inhibición de captación de adenosina Inhibición de la agregación plaquetaria/inhibición de la trombosis Vasodilatación Menor respuesta inotrópica y cronotrópica que con la milrinona (debido a la selectividad de IFD-3 y a la inhibición de captación de adenosina) Efectos beneficiosos adicionales• Inhibición de la proliferación de células musculares lisas• Metabolismo lipídico (triglicéridos colesterol HDL )
    • 7. CILOSTAZOLFARMACOCINÉTICA
    • 8. FARMACOCINÉTICA Se absorbe bien con escaso metabolismo de primer paso. Tmáx = 2,7 h. Fijación a proteínas plasmáticas alrededor de 95 -98%. Se metaboliza extensamente, principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C19. Dos metabolitos activos. Tiempo de vida media 10,5 h. Se elimina en forma de metabolitos: 74% vía renal, resto por secreción biliar. Sin diferencias por razones de edad o sexo. La farmacocinética en pacientes con enfermedad arterial periférica es similar a la de voluntarios sanos.
    • 9. FARMACOCINÉTICA Cilostazol 3,4 Dehidrocilostazol 4’- Trans- hidroxicilostazol Concentración plasmática (ng/ml) Tiempo (horas)
    • 10. CILOSTAZOLENSAYOS CLÍNICOS
    • 11. RESUMEN DE LOS 8 ENSAYOS DE FASE IIITodos los estudios son aleatorizados, multicéntricos, y controlados conplacebo.Dos estudios con control activo: Pentoxifilina 400 mg 3 v/día.Criterio principal de valoración: Distancia máxima recorrida en cintaergométrica.Criterio secundario de valoración: Distancia recorrida sin dolor.5 estudios con carga constante en cinta ergométrica (12,5% de pendiente en4, 10% de pendiente en 1), 3 estudios con carga variable en cintaergométrica.Seguimientos de entre 12 y 24 semanas.
    • 12. RESUMEN DE LOS 8 ENSAYOS DE FASE III Todos los estudios: 100 mg 2 v/día. Dos estudios incluyeron 50 mg 2 v/día. Un estudio incluyó 150 mg 2 v/día. CdV: SF-36 y WIQ en 6 estudios.
    • 13. CRITERIOS DE INCLUSIÓN EN LOS 8 ENSAYOS DE LA FASE IIIHombres y Mujeres ≥ 40 años.Diagnóstico de CI moderada o grave, secundaria a arteriopatía periféricadurante ≥ 6 meses y estable durante ≥ 3 meses antes de aleatorización.Índice Tobillo/Brazo (ITB) ≤ 0,90.Descenso de la presión arterial en el tobillo ≥ 10 mmHg en el primerminuto después de la prueba en la cinta ergométrica.Rendimiento en la cinta estable en repetidas pruebas durante el periodode selección.
    • 14. CRITERIOS DE EXCLUSIÓNIsquemia crítica de las extremidades.Presión arterial > 200/100 mmHg.Obesidad grave (> 60% del peso ideal).Hemorragia clínicamente significativa en el último año.Angina de pecho inestable.IAM, repermeabilización (ACTP), o cirugía de derivación coronaria (CABG) en losúltimos 6 meses.Episodios de síncope en los últimos 3 meses.Arritmias sintomáticas resistentes al tratamiento farmacológico.Otra enfermedad que limite la capacidad de esfuerzo que no sea CI, como laICC y la angina de pecho.
    • 15. NÚMERO DE PACIENTES POR ESTUDIO Cilostazol Placebo 50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d 150 mg 2 v/d Pentoxifilina 400 mg 3 v/d90-201 25 5292-202 140 139 14093-201 89 8694-201 125 128 12494-203 111 10894-301 122 123 11895-201 66 60 5396-202 226 205 212
    • 16. CILOSTAZOLEVALUACIÓN DE LA EFICACIA(distancia recorrida)
    • 17. CRITERIO PRINCIPAL DE VALORACIÓN DE LA EFICACIA PRUEBA EN CINTA ERGOMÉTRICA Distancia máxima recorrida: MWD, ACD Distancia libre de dolor: PFWD, ICD
    • 18. PRUEBAS EN LA CINTA CON PENDIENTE PROGRESIVA (Prueba utilizada en 3 estudios) 14,0 6,4 MET Velocidad = 3,2 Km/h 10,5 5,4 METGrado Porcentual 7,0 4,5 MET 3,5 3,5 MET 0,0 2,5 MET 0 3 6 9 12 15 Minutos
    • 19. PRUEBAS EN LA CINTA CON PENDIENTE CONSTANTE(Prueba utilizada en 5 estudios)Grado Porcentual Velocidad = 3,2 Km/h 12,5 6,0 MET 0 Distancia
    • 20. CILOSTAZOLEFICACIA EN DISTANCIARECORRIDA
    • 21. RESUMEN DE LA EFICACIA Cambio porcentual respecto al valor basal al final del tratamiento en 8 ensayos controlados Placebo Placebo Pletal¨ 100 mgmg/12 h Cilostazol 100 2 v/d 100,0 * Pletal¨ 50 mgmg/12 h Cilostazol 50 2 v/d Pletal ¨ 150 mg 2 v/d h Cilostazol 150 mg/12 80,0 Pen 400 mg 3400 mg/8 h Pentoxifilina v/d * ∞ * 60,0 * *‡ 40,0 * al valor basal * 20,0 Cambio porcentual respecto 0,0 90-201 92-202 93-201 94-201 94-203 94-301 95-201 96-202 -20,0 Semanas 12 24 12 24 16 24 12 24* Cilostazol 50 mg o 100 mg 2 v/día significativamente superior al placebo‡Cilostazol 100 mg 2 v/día significativamente superior a pentoxifilina∞Cilostazol 150 mg 2 v/día significativamente superior a cilostazol 100 mg/12h o al placebo
    • 22. ESTUDIOS SELECCIONADOS Estudio 92-202: Dosis-respuesta Cilostazol, n = 516 (Beebe et al, 1999) Cilostazol 100 mg 2 veces/día Cilostazol 50 mg 2 veces/día Placebo Ejercicio en cinta andadora con carga constante Estudio 96-202: Comparación de pentoxifilina, n = 698 (Dawson et al, 2000) Cilostazol 100 mg 2 veces/día pentoxifilina 400 mg 3 veces/día Placebo Ejercicio en cinta andadora con carga variable Períodos de tratamiento de 24 semanas en ambos estudios
    • 23. ESTUDIO DOSIS-RESPUESTA del efecto del Cilostazol en la distancia máxima recorrida 260 * * 240 * p < 0,001 frente a 220 * placebo 200 * * * * Metros 180 * 160 * * 140 Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 140) 120 Cilostazol 50 mg 2 v/d (n = 139) 100 Placebo (n = 140) 80 20 Semanas de tratamiento 60 0 40 0 4 8 12 16 20 24Beebe et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–50.
    • 24. ESTUDIO DOSIS-RESPUESTA del efecto del Cilostazol en la distancia recorrida sin dolor 160 * p < 0,01 frente a placebo 140 * 120 * * * * * 100 * Metros * 80 * 60 Cilostazol 100 mg v/d (n = 140) Cilostazol 50 mg v/d (n = 139) 40 Placebo (n = 140) Semanas de tratamiento 20 4 8 12 16 20 24 0Beebe et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–50.
    • 25. RESULTADOS DE LA PRUEBA EN LA CINTA ERGOMÉTRICA Dawson et al. 14,0 Velocidad = 3,2 349,9 m 6,4 MET Km/h (2,0 mph) 10,5 307,9 m 5,4 METGrado Porcentual 299,6 m 7,0 4,5 MET Cilostazol 100 mg / 12 h(n = 227) 3,5 Pentoxifilina 400 mg / 8 h (n =232) 3,5 MET Placebo (n = 239) 0,0 2,5 MET 0 3 6 9 12 15 MinutosDawson et al, Am J Med 2000; 109: 523 - 530
    • 26. CILOSTAZOL FRENTE A PENTOXIFILINA 70 Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 227) *p < 0,05 Cambio respecto del valor basal (%) Pentoxifilina 400 mg 3 v/d (n = 232) 60 * Distancia máxima recorrida Placebo (n = 239) * 50 * 40 * * 30 * 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 Semanas de tratamientoDawson et al. Am J Med 2000; 109: 523–30.
    • 27. CONVERSIÓN DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO a una pendiente de 0% 180 Placebo (n = 226) 164 Pentoxifilina (n = 212) 160 Pletal 100 mg 2 v/d (n = 205) CLZ 140 120 109 98 100 92 80 65 70 60 Distancia (metros) 40 20 0 con pendiente en superficie plana 3,2 km/h con pendiente 3,2 km/h con 0% de pendienteDawson et al, Am J Med 2000; 109: 523 - 530
    • 28. METAANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOSEstudio Tratamiento Pacientes Total Duración Cinta Incluidos (n) Ergométrica1 Cilostazol, 50 mg (2/día) 171 516 24 Pendiente Constante Cilostazol, 100mg (2/día) 175 24 Pendiente Constante Placebo 1702 Cilostazol, 50 mg (2/día) 132 394 24 Pendiente Constante Thompson PD et al. Am J Cardiol, 2002; 90:1314-19 Cilostazol, 100mg (2/día) 133 Placebo 1293 Cilostazol, 100mg (2/día) 123 370 24 Pendiente Constante Pentoxifilina, 400mg (3/día) 123 Placebo 1244 Cilostazol, 100mg (2/día) 227 698 24 Pendiente Variable Pentoxifilina, 400mg (3/día) 232 Placebo 2395 Cilostazol, 100mg (2/día) 119 239 16 Pendiente Variable Placebo 1206 Cilostazol, 100mg (2/día) 54 81 12 Pendiente Constante Placebo 277 Cilostazol, 100mg (2/día) 95 189 12 Pendiente Variable Placebo 948 Cilostazol, 100mg (2/día) 72 215 12 Pendiente Constante Cilostazol, 150mg (2/día) 73 Placebo 70
    • 29. ANÁLISIS PRINCIPAL DE LA ACD Y METAANÁLISIS AGRUPADOEstimaciones puntuales del efecto del EFECTO ESTIMADO DEL TRATAMIENTO E IC DEL 95% SOBRE LA ACD AL FINAL DEL TRATAMIENTO EN (LOG (ACD EN LA ÚLTIMA VISITA/ACD BASALtratamiento en la distancia máximarecorrida en cinta ergométrica(Cilostazol frente a placebo)CONCLUSIÓN E S TEl efecto del tratamiento es: U D I O- robusto y reproducible- estadísticamente significativo AGRUPADOS- clínicamente relevanteDescrito en las normas establecidas:ACC/AHA, TASC, SIGN, etc. ÍNDICE DE MEDIAS GEOMÉTRICAS Superior para placebo Superior para Cilostazol
    • 30. ANÁLISIS PRINCIPAL DE LA ICD Y METAANÁLISIS AGRUPADOEstimaciones puntuales del efecto del EFECTO ESTIMADO DEL TRATAMIENTO E IC DEL 95% SOBRE LA ICD AL FINAL DEL TRATAMIENTO EN (LOG (ICD EN LA ÚLTIMA VISITA/ICD BASALtratamiento en la distancia máximarecorrida en cinta ergométrica(Cilostazol frente a placebo) E CONCLUSIÓN S T U D IEl efecto del tratamiento es: O- robusto y reproducible AGRUPADOS- estadísticamente significativo- clínicamente relevante ÍNDICE DE MEDIAS GEOMÉTRICAS Superior para placebo Superior para Cilostazol
    • 31. ANÁLISIS DE SUBGRUPOS (24 semanas) Analizando los resultados del subgrupo de ensayos clínicos a 24 semanas de seguimiento se obtienen las siguientes mejorías: 62% incremento de MWD 86% incremento de PFWD Thompson PD et al. Am J Cardiol, 2002;90: 1314-9
    • 32. ACD POR SUBGRUPOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO Conjunto de todos los estudios doble ciego de fase III y uno de fase IV Hombre Cilostazol 100 mg 2 v/d frente a placebo Mujer < 65 añosSubgrupo ≥ 65 años Caucásicos No caucásicos No fumadores Fumadores 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 Superior para placebo Superior para Cilostazol
    • 33. ACD POR SUBGRUPOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO Conjunto de todos los estudios doble ciego de fase III y uno de fase IV Betabloqueantes Cilostazol 100 mg 2 v/d frente a placebo Sin betabloqueantes CalcioantagonistasSubgrupo Sin calcioantagonistas Diabéticos No diabéticos PAD ≥ 5 años PAD ≤ 5 años 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 Superior para placebo Superior para Cilostazol
    • 34. EVIDENCIA 1A Grado máximo de evidencia según la guía de la AHA “ 1A” (Hirsch AT et al. Circulation 2005) Recomendado en las guías internacionales de tratamiento de claudicación intermitente: - Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference: peripheral arterial disease - American Diabetes Association. Diabetes Care, 2003 - Norgren L et al. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007 (TASC II)
    • 35. EFECTOS DE LA SUSPENSIÓN DE LA MEDICACIÓN Suspensión de la medicación 400 350 Maximal walking distance 300 250 Metros (metres) 200 150 Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 16) 100 Pentoxifilina 400 mg 3 v/d (n = 13) Placebo (n = 16) 50 0 4 8 12 16 20 24 26 28 30 0 Semanas de tratamientoDawson et al. Am J Surg 1999; 178: 141–6.
    • 36. CILOSTAZOLEVALUACIÓN DE LA MEJORÍAGENERAL (calidad de vida)
    • 37. HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN DE LA CdVCuestionario de deterioro en la marcha (WIQ) – Puntuación de distancia recorrida – Puntuación de velocidad de la marcha – Gravedad de la claudicación – Capacidad para subir escalerasFormulario breve de la encuesta de salud de Medical Outcomes (SF-36)sobre calidad de vida – Puntuación del componente físico – Puntuación del componente mental
    • 38. PUNTUACIONES EN SF-36 EN ESTADOS DE SALUD Y ENFERMEDAD Claudicación Migraña Migraña intermitente grave leve Adulto Adulto Enfermedad ICC pulmonar sanoNº de personas promedio crónica promedio 30 34 36 38 41 49 50 55 Puntuación resumida del componente físico Adaptado de Ware JE. Ann Rev Pub Health. 1995;16:327-54.
    • 39. CILOSTAZOLEFICACIA EN LA MEJORA DE LACALIDAD DE VIDA
    • 40. CALIDAD DE VIDAComparación estadística entre Cilostazol y placebo para evaluar el cambio entre la situación basal y elfinal de tratamiento en los parámetros del cuestionario de deterioro en la marchaParámetro Valor inicial Valor FDTa ∆ Periodo N Cilostazol/ Efecto del pc basal N placebo tratamiento (95% IC)b Puntuación de distancia recorridaCLZ 50 mg 2 v/d 31,0 41,6 10,6 281/277 5,9 (3,5, 8,2) 0,0001CLZ 100 mg 2 v/d 31,4 50,0 14,6 878/876 9,5 (5,0, 13,9) 0,0001Placebo 28,9 34,6 5,6 - - - Puntuación de velocidad de marchaCLZ 50 mg 2 v/d 37,9 45,6 7,7 280/276 5,2 (3,0, 7,3) 0,0001CLZ 100 mg 2 v/d 37,7 49,2 11,5 872/874 8,8 (4,6, 13,1) 0,0001Placebo 36,2 39,5 3,3 - - - Capacidad para subir escalerasCLZ 50 mg 2 v/d 45,8 51,4 5,6 113/101 4,3 (1,4, 7,2) 0,2014CLZ 100 mg 2 v/d 55,9 62,4 6,5 665/663 4,9 (-2,6, 12,5) 0,0035Placebo 44,3 46,5 2,2 - - - Dolor de claudicaciónCLZ 50 mg 2 v/d 40,6 54,9 14,3 281/277 6,3 (3,9, 8,7) 0,0001CLZ 100 mg 2 v/d 38,5 56,3 17,8 878/876 7,6 (3,2, 11,9) 0,0006Placebo 38,1 47,5 9,4 - - -a FDT (fin de tratamiento) hace referencia a la última visita programada, b Media de las diferencias entre cilostazol y placebo en el cambio respecto del valor basal, c Nivel de significación
    • 41. CALIDAD DE VIDA Efecto estimado del tratamiento sobre la CdV Datos procedentes de 6 ensayos estadounidenses agrupados Componentes mentalesFunción emocionalFunción social CILOSTAZOL 100 mg 2 v/d frente a placeboSalud mentalVitalidadComponente mental -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Superior para placebo Superior para Cilostazol
    • 42. CALIDAD DE VIDA Efecto estimado del tratamiento sobre la CdV Datos procedentes de 6 ensayos estadounidenses agrupados Componentes físicosDolor corporal CILOSTAZOL 100 mg 2 v/d frente a placeboFunción físicaActividad físicaResumen del componentefísico -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Superior para placebo Superior para Cilostazol
    • 43. RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN MATERIA DE EFICACIACilostazol aumenta de forma significativa la distancia máxima y ladistancia recorrida sin dolor en pacientes con CI El aumento medio porcentual de la distancia máxima recorrida, con respecto del basal: Cilostazol 100 mg bid: entre 28% y 100% Placebo: entre 10% y 30% El aumento medio porcentual de la distancia recorrida sin dolor, con respecto del basal: Cilostazol 100 mg bid: entre 45% y 96% Placebo: entre 9% y 50%
    • 44. RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN MATERIA DE EFICACIACilostazol demostró su eficacia en varias subpoblaciones, incluyendolas definidas por edad, tabaquismo, presencia o ausencia de diabetesmellitus, duración de la arteriopatía periférica y uso concomitante debetabloqueantes o calcioantagonistas.Cilostazol mejoró los aspectos físicos de la calidad de vida.
    • 45. CILOSTAZOLREACCIONES ADVERSAS
    • 46. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (%) Estudios controlados de fase III Cilostazol Cilostazol 50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d Placebo N=303 N=998 N=973El cuerpo en su totalidad Dolor abdominal 4 5 3 Dolor de espalda 6 7 6 Cefaleas 27 34 14 Infección 14 10 8Cardiovasculares Palpitaciones 5 10 1 Taquicardia 4 4 1Digestivos Heces anómalas 12 15 4 Diarrea 12 19 7 Dispepsia 6 6 4 Flatulencia 2 3 2 Náuseas 6 7 6
    • 47. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (%) Estudios controlados de fase III Cilostazol Cilostazol 50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d Placebo N=303 N=998 N=973Metabólicos y nutricionales Edema periférico 9 7 4Musculoesqueléticos Mialgia 2 3 2Nerviosos Mareos 9 10 6 Vértigo 3 1 1Respiratorios Aumento de la tos 3 4 3 Faringitis 7 10 7 Rinitis 12 7 5
    • 48. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS QUE LLEVAN AL ABANDONO DEL TRATAMIENTO (%)Estudios controlados de fase III Cilostazol Cilostazol 50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d Placebo N=303 N=998 N=973 Cefáleas 1,3 3,5 0,3 Trastorno vascular perif. 1,7 0,8 0,8 Palpitaciones 1,0 1,0 0,1 Infartos de miocardio 1,0 1,1 0,7
    • 49. DATOS ANALÍTICOS No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las anomalías analíticas de los pacientes que recibieron cilostazol y los que recibieron placebo. Se observaron los siguientes efectos sobre los lípidos en el estudio 93-201 (cambio respecto al valor basal, media (DE), de 12 semanas de duración: Cilostazol 100 mg 2 v/d Placebo n=95 n=94 p C-HDL (mg/dl) 4,3 (7,2) 0,3 (6,6) 0,0001 Triglicéridos (mg/dl) -28,1 (42,0) -1,8 (58,2) 0,0003Elam, MB Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:1942-1947
    • 50. CILOSTAZOLSEGURIDAD
    • 51. CASTLECilostazol: Estudio de efectos a largo plazo
    • 52. ESTUDIO CASTLECompromiso de fase IV con la autorización de la FDA en 1999La FDA solicitó información sobre la seguridad a largo plazode Cilostazol en pacientes con CI
    • 53. CASTLE – Objetivo y diseño del estudioObjetivo Comparación entre los efectos a largo plazo de cilostazol y placebo en pacientes con CI secundaria a arteriopatía periférica en cuanto a la muerte por cualquier causa, la morbimortalidad vascular periférica y el perfil de acontecimientos adversos.Criterio principal  Mortalidad por cualquier causade valoraciónCriterios •Mortalidad cardiovascular::secundarios de definida como IM e ictus mortales y muerte súbita.valoración •Morbilidad cardiovascular: compuesta por episodios coronarios, cerebrovasculares y vasculares periféricos.EstimacionesPoblación del  Basado en llegar a 185 muertes (tasa anual de mortalidad del 4,5% )estudio  1439 hombres y mujeres adultos con CI  Exclusión de los pacientes con ICCDuración del  Aproximadamente 3 años (periodo de inclusión de 2 años )estudio
    • 54. CASTLE: mortalidad por cualquier causa Mes del Muertes Pacientes Muertes Pacientes estudio (acumulado) en riesgo (acumulado) en riesgo 0 0 721 0 718 6 7 706 9 707 Cilostazol 12 23 671 21 673 Placebo n = 721 18 33 572 30 585 n = 718 24 39 406 42 404 30 48 252 48 237 36 49 12 52 16Cociente de riesgos Cilostazol frente a placebo0,939 (IC: 0,633; 1,392)
    • 55. CASTLE: curva de mortalidad (fallecimiento por cualquier causa) Tiempo hasta el fallecimiento por cualquier causa: Gráfico de Kaplan-Meier Muestra por intención de tratarProbabilidad desupervivencia Valor de p, prueba de rangos logarítmicos = 0,751 Tiempo (meses)
    • 56. CASTLE: morbimortalidad cardiovascular* Episodios Número en Episodios Número Mes Mes (acumulados) riesgo (acumulados) en riesgo 0 0 721 0 0 718 6 65 535 6 60 587 Cilostazol 12 97 419 Placebo 12 95 455 18 117 313 18 124 324 24 127 206 24 138 201 30 133 107 30 150 94 36 135 12 36 153 12* Mortalidad CV: IM, ictus (ACV e IC) y muerte súbita Morbilidad CV: compuesta por episodios coronarios, cerebrovasculares y vasculares periféricosCociente de riesgos Cilostazol frente a placebo0,934 (IC: 0,741, 1,178)
    • 57. CASTLE: curva de morbimortalidad cardiovascular Tiempo hasta la morbimortalidad cardiovascular: Gráfico de Kaplan-Meier Muestra por intención de tratarProbabilidad de no experimentarmorbimortalidad cardiovascular Tiempo (meses)
    • 58. CILOSTAZOLCONSIDERACIONESPRÁCTICAS (ficha técnica)
    • 59. INDICACIONESCilostazol está indicado para mejorar la distancia máxima y exenta dedolor que pueden caminar pacientes que padecen de claudicaciónintermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que nopresentan indicios de necrosis tisular periférica (estadio II de la clasificaciónde Fontaine de enfermedad arterial periférica).
    • 60. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓNLa dosis recomendada de Cilostazol es 100 mg dos veces al día..Cilostazol debe tomarse 30 minutos antes o dos horas después deldesayuno y de la cena.El tratamiento durante 16 a 24 semanas puede resultar en una mejoríasignificativa de la distancia a caminar. Puede observarse un efectofavorable después de 4 a 12 semanas de tratamiento.
    • 61. CONTRAINDICACIONESHipersensibilidad conocida al Cilostazol o a alguno de sus excipientes.Insuficiencia renal grave: Aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.Insuficiencia hepática moderada o grave.Insuficiencia cardiaca congestiva.Embarazo.Predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras péptica activas, hemorragiacerebral, etc.).Arritmias graves.Prolongación del intervalo QTc
    • 62. PRECAUCIONES/INTERACCIONESInhibidores del citocromo p450 3A4: antibióticos macrólidos (eritromicina, etc.), antifúngicos azólicos (ketoconazol, etc.), inhibidores de proteasa (indinavir, etc.) Diltiazem 2C19: inhibidores de la bomba de protones; omeprazolSustratos de enzimas del citocromo p450: Lovastatina, simvastatina.Fármacos de margen terapéutico estrecho (cisaprida, p.e.)
    • 63. PRECAUCIONES/INTERACCIONES Aspirina. Otros antiagregantes Anticoagulantes Intervenciones quirúrgicas, extracciones dentales u otras acciones que comporten riesgos hemorrágicos Focos ectópicos. Fibrilación o flutter auricular Asociación con fármacos antihipertensivos
    • 64. CILOSTAZOLCONCLUSIONES
    • 65. CONCLUSIONES Cilostazol es un inhibidor de fosfodiesterasa III, con capacidadvasodilatadora, antiagregante, reguladora del perfil lipídico e inhibidora de la proliferación de células musculares lisas. Cilostazol está indicado en claudicación intermitente (Fontaine, grado II) para aumentar la distancia recorrida.
    • 66. CONCLUSIONES Cilostazol se ha mostrado superior a placebo y a pentoxifilina en el aumento de la distancia máxima recorrida por los pacientes con enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente.Cilostazol mejora las puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida WIQ y SF-36.
    • 67. CONCLUSIONES Los efectos adversos más frecuentes de cilostazol son la cefalea y la diarrea o heces blandas. Otras reacciones adversas relativamente frecuentes: molestias digestivas (dispepsia), palpitaciones, vértigos, edemas, astenia.Cilostazol cuenta con un estudio de seguridad a largo plazo (CASTLE) en el que se demuestra no incremento de mortalidad con respecto a placebo.
    • 68. CONCLUSIONES Cilostazol cuenta con el grado máximo de recomendación de la AHA “1A” Hirsch AT et al. Circulation 2005 Guia de la AHAy también se recomienda en el resto de guías-Canadian cardiovascular society consensus conference: peripheral arterialdisease-American Diabetes Association. Diabetes Care, 2003;-Norgren L et al. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007 (TASC II)y revisiones sistemáticas de claudicación intermitente, como la de BibliotecaCochrane Plus, 2007

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