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Terapias Biológicas en Cáncer
   Colorectal Metastásico




               Dr. Alejandro Juárez.
             Servicio Oncología Médica
Evolución de los resultados con las opciones de
          tratamiento para el CCyRm
  Meses
  30

  25
                              Supervivencia
                                            (mediana)
  20
  15
  10
    5
    0
                         1980s                                   1990s
                                                  2000s
                         5-FU
                                                             Irinotecan 1
                                                               capecitabina 2
                                                                    Oxaliplatino 3
                                                                    Bevacizumab 4
                                                                        Cetuximab 5, 6
                                                                      Panitumumab 7
   1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003;
     4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 2009
                                                                     7. Van Cutsem, et al. JCO 2007
El equipo multidisciplinario
       “ La elección estratégica determina la opción terapéutica”

Cirujano                                                                  Oncólogo




                             Enfermera
                                                                Patólogo
  Radioterapeuta                      Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
Blancos terapéuticos explorados



   Vías de Angiogénesis

   Bloqueo de los receptores del factor
    de crecimiento epidérmico
Angiogénesis
Tumor pequeño (1-2 mm                                  Tumor más grande
       diámetro)                                               vascular
      Avascular                                             con potencial de
       inactivo                                                metástasis

                 Activación
                Angiogénica
               Resultado de la
              sobrexpresión de
                señales pro-
             angiogénicas, como
                  el VEGF




            Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer
                                           2002;3:401–10
Bevacizumab

Anticuerpo monoclonal
 recombinante humanizado
 que se une al VEGF.

93% humanizado y el 7%
  murino.




                           Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
                           1
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
Sobrevida libre de
       progresión




RG DE 44 VS 34 %
                   N Engl J Med 2004;350:2335-42.
Bevacizumab SG como Tx 1ra Línea
              CCM


                                      Median Survival (Months)
Probability of survival



                            IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs
                           IFL + Bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)
                                   HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)
                                             p<0.001
                                                  IFL + Bevacizumab
                                                      IFL + placebo




                            15.6   20.3

                          Survival (months)
                                                   Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
N Engl J Med 2004;351:337-45.
CRYSTAL: Diseño del estudio
                                                    Cetuximab + FOLFIRI

                                             Cetuximab IV 400 mg/m 2 on day 1,
                                                           then 250 mg/m 2 weekly
   EGFR-expressing                           + irinotecan (180 mg/m 2 )
                                    R        + 5-FU (400 mg/m 2 bolus +
   mCRC
                                                       2400 mg/m 2 as 46-hr
                                                       continuous infusion)
Primary endpoint:                            + FA                   every 2 weeks
      Progression-free survival time (IRC)
                                                              FOLFIRI
Secondary endpoints:
                                              Irinotecan (180 mg/m 2 )
      Overall response rate (IRC)
                                              + 5-FU 400 mg/m 2 bolus +
      Disease-control rate (CR+PR+SD)                  2400 mg/m 2 as 46-h
      Overall survival time                            continuous infusion)
                                              + FA               every 2 weeks
      Quality of life (EORTC QLQ C30)
      Safety

                                              Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
Objetivo primario SLP
               1.0
               0.9
                                                                  Cetuximab + FOLFIR,( n=599)
               0.8
                                                                  FOLFIRI (n=599)
               0.7
                                                        HR 0.851 [ 95% CI 0.726–0.998]
               0.6
                                               8.9 mo
PFS estimate




                                                               Stratified log-rank p=0.0479
               0.5

               0.4                                                         1-year PFS rate:
                                 8.0 mo
               0.3                                                           23% vs 34%

               0.2

               0.1

               0.0
                     0   2   4      6      8      10        12        14        16         18        20
                                        Time (months)

                                                Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
Marcador Pronóstico vs. Marcador
           Predictivo
    Pronóstico
                                  Predictivo
       Provee                       Provee
  información del             información sobre
     resultado                 el resultado con
 independiente de                respecto a la
     la terapia               terapia específica
     empleada



        Algunos marcadores pueden ser tanto
            predictivos como pronósticos
Cetuximab + FOLFIRI en el tratamiento del
  CCyRm: La influencia sobre el resultado de los
         biomarcadores KRAS y BRAF :
       Actualización del estudio CRYSTAL

                       Eric Van Cutsem*,
. Lang, G. Folprecht, M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel
          D. Cunningham, P. Rougier, I. Celik, C.H. Köhne
SLP en pts c/ tumores KRAS no mutado

                        –1.0                                                FOLFIRI             Erbitux + FOLFIRI
                                                              Mediana     8.4 meses                 9.9 meses
                        –0.9                                  SLP
                                                              [95% IC]      [7.4-9.2]                [9.0-11.3]
                        –0.8
                                                              HR [95%                   0.696 [0.558-0.867]
 –Probabilidad de SLP




                                                              IC]
                        –0.7                                                            0.0012 (log-rank)
                                                              Valor – p
                        –0.6

                        –0.5

                        –0.4

                        –0.3

                        –0.2        –Erbitux + FOLFIRI
                                     Erbitux
                                    –FOLFIRI
                                     FOLFIRI
                        –0.1

                        –0.0
                               –0          –4            –8               –12                 –16                   –2
                                                         –Tiempo (meses)                                             0
Supervivencia en pacientes con KRAS no
mutado
               –1.0                                                  FOLFIRI           Erbitux + FOLFIRI
               –0.9
                                                      Mediana S     20.0 meses            23.5 meses
                                                      [95% CI]      [17.4-21.7]            [21.2-26.3]
               –0.8                                   HR [95%                0.796 [0.670-0.946]
                                                      Cl]
               –0.7                                                          0.0093 (log-rank)
                                                      Valor – p
    Supervivencia
    –Probabilidad




               –0.6

               –0.5

               –0.4

               –0.3

               –0.2        –Erbitux + FOLFIRI
                           –FOLFIRI
               –0.1

               –0.0
                      –0   –6         –12       –18        –24     –30     –36      –42       –48      –5
                                                         –Tiempo (meses)                                4
Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y
el estado mutacional BRAF
                           KRAS nm/BRAF nm                KRAS nm/BRAF mutado
                                (n=566)                          (n=59)
                        FOLFIRI             Erbitux     FOLFIRI                Erbitux
                                          +FOLFIRI                            +FOLFIRI
                        (n= 289)           (n= 277)      (n=33)                (n=26)

       Supervivencia       21.6               25.1         10.3                  14.1
       [95% CI]        [20.0–24.9]        [22.5–28.7]   [8.4–14.9]            [8.5–18.5]
       HR [95% CI]         0.830 [0.687–1.004]              0.908 [0.507–1.624]
       Valor – p                  0.0549                          0.7440
       SLP                 8.8               10.9          5.6                   8.0
       [95% CI]         [7.6–9.4]         [9.4–11.8]    [3.5–8.1]             [3.6–9.1]
       HR [95% CI]         0.679 [0.533–0.864]              0.934 [0.425–2.056]
       Valor – p                  0.0016                           0.8656
       (%) Respuesta       42.6               61.0         15.2                  19.2
       [95% CI]        [36.8–48.5]        [55.0–66.8]   [5.1–31.9]            [6.6–39.4]
       Valor – p                    <0.0001                          0.9136


  –nm = no mutado
Estudio OPUS; Actualización de datos
FOLFOX4 ± Cetuximab
C. Bokemeyer,

I. Bondarenko, J.T. Hartmann, F. De Braud, G. Schuch, A. Zubel,
I. Celik, P. Koralewski
OPUS – Updated
Análisis de eficacia




–Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079
Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y
           el estado mutacional BRAF
                          KRAS nm/BRAF nm               KRAS nm/BRAF mutado
                               (n=164)                         (n=11)
                      FOLFOX4             Erbitux      FOLFOX4                 Erbitux
                                        +FOLFOX4                             +FOLFOX4
                        (n= 92)           (n= 72)                               (n=6)
                                                         (n=5)
     (%) Respuesta        35.9               59.7           0                   33.3
        [95% CI]      [26.1–46.5]        [47.5–71.1]   [0.0–52.2]            [4.3–77.7]
        Valor – p                  <0.0029                          0.2207
          SLP             7.2                8.3          1.7                    7.1
        [95% CI]       [5.6–7.4]         [7.3–12.7]    [0.9–7.9]              [4.2–NA]
       HR [95% CI]         0.556 [0.358–0.864]              0.449 [0.087–2.303]
        Valor – p                 0.0083                           0.3255
      Supervivencia       19.5              22.8           4.4                20.7
        [95% CI]      [17.0–23.8]       [19.3–25.8]    [0.9–10.1]         [10.3–30.4]
       HR [95% CI]        0.894 [0.615–1.301]              0.104 [0.011–0.964]
        Valor – p                0.5582                          0.0167


 –nm = no mutado
Quimioterapia + Cetuximab como 1ª
línea de tratamiento para el CCyRm:
Meta-análisis de los estudios CRYSTAL y
OPUS de acuerdo al estado mutacional
KRAS y BRAF

C.H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C.
Bokemeyer, E. Van Cutsem
CRYSTAL y OPUS: Meta-análisis
Análisis final, numero de pacientes evaluables para el estado mutacional KRAS:
              CRYSTAL incremento de 45% (n=540) a 89% (n=1063)
                 OPUS incremento de 69% (233) a 93.5% (n=315)


Cetuximab ±                                                                                         Cetuximab ±
                                        CRYSTAL                                   OPUS
  FOLFIRI                                                                                            FOLFOX4




                                                   Conjunto de datos
                                                     (S, SLP, TR)




               S = Supervivencia
      SLP = Supervivencia libre de progresión
             TR = Tasa de respuesta
                                                  ECetuximab + QT
                                                     vs Qt sola


                                                                       *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
Supervivencia
    Significativamente mayor en pacientes KRAS no mutado que recibieron
Qt + Erbitux comparado contra Qt sola (HR 0.81; 95% CI 0.69–0.94; p=0.0062)


 Estudio                    Población                                   HR [95% CI]

 Análisis del conjunto      KRAS nm                                         0.81
                            (n=845)                                     [0.69–0.94]

19% reducción de riesgo de muerte

 CRYSTAL                    KRAS nm                                         0.80
                            (n=666)                                     [0.67–0.95]

 OPUS                       KRAS nm                                         0.85
                            (n=179)                                     [0.60–1.22]


                                            0.5 0.7   1.0 1.3   2.0

                         Beneficio con Cetuximab + Qt    Beneficio con Qt sola


                                        *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
                                    Supervivencia    KRAS WT

                                                                                          QT        Erbitux + QT
                                  1.0
Probabilidad para supervivencia




                                                                                        (n=447)       (n=398)
                                  0.9
                                                                         Supervivencia 19.5                23.5
                                  0.8
                                                                           [95% CI] [17.8–21.1]        [20.7–25.7]
                                  0.7
                                  0.6
                                                                                 HR (95% CI): 0.81 [0.69–0.94]
                                  0.5                                                 valor – p = 0.0062
                                  0.4
                                  0.3
                                  0.2             FOLFIRI / FOLFOX4
                                  0.1       Cetuximab + FOLFIRI / FOLFOX4
                                  0.0
                                        0      6    12     18       24      30     36      42     48       54        60
                                                                    Tiempo (meses)


                                                                *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
Supervivencia Libre de Progresión KRAS WT


   Reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad en 34%
           (HR 0.66; 95% CI 0.55–0.80; p<0.0001) 7.6 VS 9.6 MESES

 Estudio            Población                                        HR [95% CI]

 Análisis del        KRAS nm                                             0.66
  conjunto           (n=845)                                         [0.55–0.80]

34% reducción en el riesgo para progresión

  CRYSTAL            KRAS nm                                             0.70
                     (n=666)                                         [0.56–0.87]

  OPUS               KRAS nm                                             0.57
                     (n=179)                                         [0.38–0.86]


                                        0.5 0.7    1.0 1.3   2.0

                     Beneficio con Cetuximab+ Qt      Beneficio con Qt sola


                                   *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
                     Tasa de respuesta

  Se incrementa la posibilidad de alcanzar una respuesta en más de 2 veces
          (OR 2.16; 95% CI: 1.64–2.86; p<0.0001) 38.5 VS 57.3 %

Estudio               Población                                    Odds ratio [95% CI]

Análisis del          KRAS nm                                              2.16
 conjunto             (n=845)                                          [1.64–2.86]



CRYSTAL               KRAS nm                                              2.07
                      (n=666)                                          [1.52–2.83]

OPUS                  KRAS nm                                              2.55
                      (n=179)                                          [1.38–4.72]


                          0.5 0.7   1.0 1.3   2.0

                Beneficio con Qt sola Beneficio con Erbitux + Qt


                                    *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
Conclusiones
   Hay un beneficio en SG en pacientes
    con KRAS WT que reciben Cetuximab
    mas QT vs QT sola.

   En esta población mejora la SLP y RG
AVF2107: OS por K-ras

                                        Group: Mutant (N=78)                                                                 Group: Wild-Type (N=152)
                                          HR=0.69; P=0.26                                                                        HR=0.58; P=0.04
                        1.0                                                                                  1.0                                                      Median
                                                                          Median
                                                                          OS (mo)                                                                                     OS (mo)
                                                     IFL + Placebo        13.6                                                                   IFL + Placebo        17.6
                        0.8                                                                                  0.8
                                                     IFL + Avastin        19.9                                                                   IFL + Avastin        27.7




                                                                                      Proportion Surviving
 Proportion Surviving




                        0.6                                                                                  0.6



                        0.4                                                                                  0.4



                        0.2                                                                                  0.2



                        0.0                                                                                  0.0
                              0     5      10      15     20         25          30                                0     5      10      15     20      25        30
                                  Duration of Survival (months)                                                        Duration of Survival (months)


         Ince et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981.
Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.
Estrategias para el
 Tratamiento de las
Metástasis Hepáticas
Estrategias Onco Quirúrgicas en mets hepáticas:
                              De la paliación a la curación
a c n e vi vr e p u S




                                                        Curativo
                        Paliativo



                                          Tiempo
 i
Metástasis hepáticas no resecables :
            20–25% de supervivencia a largo plazo después de
                 quimioterapia de inducción y resección

                                                                       --- BSC
         100
                                                                       — 5-FU
                                                                — FOLFIRI/FOLFOX6
                80                                              --- FOLFOX6/FOLFIRI
                                                             — Mets hepáticas resecables
Sobrevida (%)




                60                                            — Resecables luego de QT
                                                      48%

                40                                                                           30%

                                                    33%
                20
                                                                                             23%

                 0
                     0   1     2       3       4      5       6      7       8      9      10

                                               Tiempo (años)

                                                 Colon Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321:521–52
            Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237; Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–65
% Resección asociado significativamente al
% de Respuesta en CCyRm

                               0.6         Solo metástasis hepáticas

           Tasa de Resección   0.5



                               0.4

                                                               Todos los pacientes
                               0.3


                               0.2



                               0.1


                                0
                                     0.3   0.4     0.5   0.6      0.7     0.8      0.9

                                                 Tasa de respuesta
                                                                  Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319
Estrategia para la 1ª línea para
CCyRm
¿El paciente necesita (o desea) una terapia agresiva?




        SI ~85%                                                         No ~15%

          KRAS                                           5-FU/capecitabina +/- bev




No disponible            No mutado                      mutado




Doblete + bev      Doblete + cetuximab            Doblete + bev
                  Doblete + bevacizumab

                                         Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
Grupos de pacientes en CCyRm

            Grupo 1               Grupo 2                           Grupo 3

      Pacientes con             Pacientes con                Pacientes con
       metástasis               metástasis no              enfermedad menos
     potencialmente           resecables, gran             agresiva o quienes
       resecables              masa tumoral y              no pueden tolerar
                                  síntomas                    QT estándar
                               relacionados al
                                    tumor




                   Terapia agresiva                     Terapia menos
                                                           agresiva
QT=quimioterapia                                  Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
                                             Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
Pacientes con CCyRm:
  Diferentes estrategias de tratamiento


Presentación clínica                         Parámetros          Estrategia de Terapia objetivo




• Mets Hígado (± pulmón)                   Disminución tamaño de             EL tratamiento mas activo
                                                                               Máxima regresión
• Pueden hacerse resecables                         metástasis               tumoral
• Múltiples metástasis
• Rápida progresión                                                          El tratamiento más activo
                                                   Respuesta?                aplicable
• Síntomas relacionados al                                                     Tregresión tumoral ,
                                            Sin toxicidad adicional!
tumor                                                                        al menos control
• (Riesgo de) deterioro
• Múltiples metástasis
                                                                               Aproximación Secuencial
• Sin posibilidad Sargent D. Lancet 2007;370:105–107, Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaNCCN
        –Schmoll H-J, de resección
                                                        PFS
                                                      v3.2009                    Estabilización
• Sin síntomas o riesgo de                        Sin toxicidad
Pacientes con CCRm :
Diferentes estrategas de tratamiento

                                                                                       KRAS wt
                                                                              1. Cetuximab + QT doblete
 Presentación clínica             Parámetros                          Estrategia de terapia QT doblete
                                                                             2. Bevacizumab +  objetivo


                                                                                                KRAS mt
                                                                                     Bevacizumab + doblete de QT
                                                                                            Tripletes de QT
 •Metástasis hepáticas (±                                                         EL tratamiento mas activo
                                 Disminución de las
 pulmón)                                                                          disponible
                                    metásatasis
                                                                                    Máxima regresión
 • Pueden hacerse resecables                                                      tumoral
 • Múltiples metástasis
 • Rápida progresión                                                              El tratamiento mas activo
                                     Respuesta?                                   aplicable
 • Síntomas relacionados al                                                         Regresión tumoral, al
                               Sin toxicidad adicional !
 tumor                                                                            menos control
 • (Riesgo de) deterioro
 • Múltiples metástasis
 • Sin opción de resección                                                        Aproximacón secuencial
                                       Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
                                     Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
                                                          NCCN v3.2009
CELIM


       Pacientes técnicamente no resecables /
≥ 5 metástasis hepáticas sin enfermedad extra hepática



                          Aleatorización


    CETUXIMAB                                                   CETUXIMAB
    + FOLFOX6                                                   + FOLFIRI


                Terapia: 8 ciclos (~4 meses)


Endpoint Primario: Tasa de respuesta



                             Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091
CELIM: Gran respuesta y resección hepática



                        Tasa de respuesta                                  Tasa de respesta R0                                  Tasa de resección
                   80
                                                                                                                                   R0/R1/RFA
                                      70                              80                                                   80
                   70                                                 70                                                   70
                   60                                                 60                                                   60
                   50                                                 50                                                   50
                   40                                                 40                                                   40
                   30                                                 30                                                   30          46
                                                                                                                                       46
) % st n e t a P




                                                   ) % st n e t a P




                                                                                                        ) % st n e t a P
                                                                                     34
                   20                                                 20                                                   20
          i




                                                             i




                                                                                                                  i
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                    RFA=radio frequency ablation

                                                                               Folprecht G, et al. thelancet.com/oncology, online Nov 25, 2009
CCRm grupo 2: Estrategia de
         tratamiento

 Presentación clínica            Parámetros           Estrategia de terapia  objetivo




                                                                El tratamiento más activo
• Hígado(± pulmón)             Disminuciópn de las              disponible
• Pueden hacerse resecables        metástasis                     Máxima regresión
                                                                tumoral
• Multiple metastases
                                                                La terapia mas activa
• Rápida progresión                Respuesta?                   disponible
• Síntomas tumorales          Sin toxicidad adicional!           Regresión tumoral ,
                                                                    al menos control
• (Riesgo de ) deterioro
• Métastasis múltiples
• Sin opción de resección                                       Terapia secuencial
                                                       –Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2 00 7 ;37 0 :10 5– 1 07
                                                        Schmoll
                                        PFS                      Lestabilización
                                                   –E xpert disc us sion at ESM O/ WCGIC June 20 09 , Barcelona
                                                    E

• Sin síntomas o riesgo de         sin toxicidad
Pacientes CCRm grupo 2: Estrategia de
     tratamiento


                                   Parámetros        Estrategia de tratamiento 
 Presentación clínica
                                                    objetivo

                                                                   –KRAS wt
                                                          –1. Cetuximab+ QT doblete
                                                          EL tratamiento más activo
                                                         –2. Bevacizumab + QT doblete
• Hígado(± pulmón)                 Downsizing             disponible  Máxima
• Puede hacerse resecable         of metastases           regresión KRAS mt
                                                                  – tumoral
                                                          –Bevacizumab + QT doblete
• Metástasis múltiples                                            –QT triplete
                                                          El tratamiento más activo
• Rápida progresión                Respuesta?             disponible
• Síntomas tumorales          Sin toxicidad adicional!     Regresión tumoral ,
                                                              al menos control
• (Riesgo de ) deterioro
• Metástasis múltiples
• Sin opción de resección                                   Aproximación secuencial
                                          –Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
                                       –PFS discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
                                        Expert
                                                              Estabilización
• Sin síntomas de riesgo de        sin toxicidad            –NCCN v3.2009
Pacientes de CCRm grupo 3:
     Estrategia de tratamiento


                                      Parámetros          Estrategia de tratamiento 
 Presentación clínica
                                                         objetivo



                                                               El tratamiento más activo
• Hígado (± pulmón)              Disminución de tamaño         disponible
• Pueden hacerse resecables          de metástasis               Máxima regresión
                                                               tumoral
• Múltiples metástasis
                                                               El tratamiento más activo
• Rápida progresión                   Respuesta?               aplicable
• Síntomas tumorales             Sin toxicidad adicional!        Regresión tumoral ,
                                                                   al menos control
• (Riesgo de ) deterioro
• Múltiples metástasis
• Sin posibilidad de resección                                 Abordaje secuencial
                                                   Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
                                          SLPExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
                                                                Estabilización
• Sin síntomas o riesgo de            Sin toxicidad
NCCN 2009
Conclusiones:
   El uso de QT mas Anticuerpos aumenta el
    porcentaje de resecabilidad mets hepáticas.

   Mejora la SG de los pacientes y se reportan
    casos de curación.

   Hasta este momento el mayor % de
    resecabilidad en pacientes CCRM KRAS WT
    se ha obtenido con Cetuximab mas QT
Si puedes curar,
    cura, si no puedes
     curar, calma, y si
    no puedes calmar,
         consuela
     Dr. Augusto Morri
        1841-1932


GRACIAS

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Terapias Biologicas Cancer Colorectal

  • 1. Terapias Biológicas en Cáncer Colorectal Metastásico Dr. Alejandro Juárez. Servicio Oncología Médica
  • 2. Evolución de los resultados con las opciones de tratamiento para el CCyRm Meses 30 25 Supervivencia (mediana) 20 15 10 5 0 1980s 1990s 2000s 5-FU Irinotecan 1 capecitabina 2 Oxaliplatino 3 Bevacizumab 4 Cetuximab 5, 6 Panitumumab 7 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007
  • 3. El equipo multidisciplinario “ La elección estratégica determina la opción terapéutica” Cirujano Oncólogo Enfermera Patólogo Radioterapeuta Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
  • 4. Blancos terapéuticos explorados  Vías de Angiogénesis  Bloqueo de los receptores del factor de crecimiento epidérmico
  • 5. Angiogénesis Tumor pequeño (1-2 mm Tumor más grande diámetro) vascular Avascular con potencial de inactivo metástasis Activación Angiogénica Resultado de la sobrexpresión de señales pro- angiogénicas, como el VEGF Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10
  • 6. Bevacizumab Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une al VEGF. 93% humanizado y el 7% murino. Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9 1
  • 8. Sobrevida libre de progresión RG DE 44 VS 34 % N Engl J Med 2004;350:2335-42.
  • 9. Bevacizumab SG como Tx 1ra Línea CCM Median Survival (Months) Probability of survival IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 IFL + Bevacizumab IFL + placebo 15.6 20.3 Survival (months) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
  • 16. N Engl J Med 2004;351:337-45.
  • 17. CRYSTAL: Diseño del estudio Cetuximab + FOLFIRI Cetuximab IV 400 mg/m 2 on day 1, then 250 mg/m 2 weekly EGFR-expressing + irinotecan (180 mg/m 2 ) R + 5-FU (400 mg/m 2 bolus + mCRC 2400 mg/m 2 as 46-hr continuous infusion) Primary endpoint: + FA every 2 weeks Progression-free survival time (IRC) FOLFIRI Secondary endpoints: Irinotecan (180 mg/m 2 ) Overall response rate (IRC) + 5-FU 400 mg/m 2 bolus + Disease-control rate (CR+PR+SD) 2400 mg/m 2 as 46-h Overall survival time continuous infusion) + FA every 2 weeks Quality of life (EORTC QLQ C30) Safety Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
  • 18. Objetivo primario SLP 1.0 0.9 Cetuximab + FOLFIR,( n=599) 0.8 FOLFIRI (n=599) 0.7 HR 0.851 [ 95% CI 0.726–0.998] 0.6 8.9 mo PFS estimate Stratified log-rank p=0.0479 0.5 0.4 1-year PFS rate: 8.0 mo 0.3 23% vs 34% 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (months) Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
  • 19. Marcador Pronóstico vs. Marcador Predictivo Pronóstico Predictivo Provee Provee información del información sobre resultado el resultado con independiente de respecto a la la terapia terapia específica empleada Algunos marcadores pueden ser tanto predictivos como pronósticos
  • 20. Cetuximab + FOLFIRI en el tratamiento del CCyRm: La influencia sobre el resultado de los biomarcadores KRAS y BRAF : Actualización del estudio CRYSTAL Eric Van Cutsem*, . Lang, G. Folprecht, M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel D. Cunningham, P. Rougier, I. Celik, C.H. Köhne
  • 21. SLP en pts c/ tumores KRAS no mutado –1.0 FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI Mediana 8.4 meses 9.9 meses –0.9 SLP [95% IC] [7.4-9.2] [9.0-11.3] –0.8 HR [95% 0.696 [0.558-0.867] –Probabilidad de SLP IC] –0.7 0.0012 (log-rank) Valor – p –0.6 –0.5 –0.4 –0.3 –0.2 –Erbitux + FOLFIRI Erbitux –FOLFIRI FOLFIRI –0.1 –0.0 –0 –4 –8 –12 –16 –2 –Tiempo (meses) 0
  • 22. Supervivencia en pacientes con KRAS no mutado –1.0 FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI –0.9 Mediana S 20.0 meses 23.5 meses [95% CI] [17.4-21.7] [21.2-26.3] –0.8 HR [95% 0.796 [0.670-0.946] Cl] –0.7 0.0093 (log-rank) Valor – p Supervivencia –Probabilidad –0.6 –0.5 –0.4 –0.3 –0.2 –Erbitux + FOLFIRI –FOLFIRI –0.1 –0.0 –0 –6 –12 –18 –24 –30 –36 –42 –48 –5 –Tiempo (meses) 4
  • 23. Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y el estado mutacional BRAF KRAS nm/BRAF nm KRAS nm/BRAF mutado (n=566) (n=59) FOLFIRI Erbitux FOLFIRI Erbitux +FOLFIRI +FOLFIRI (n= 289) (n= 277) (n=33) (n=26) Supervivencia 21.6 25.1 10.3 14.1 [95% CI] [20.0–24.9] [22.5–28.7] [8.4–14.9] [8.5–18.5] HR [95% CI] 0.830 [0.687–1.004] 0.908 [0.507–1.624] Valor – p 0.0549 0.7440 SLP 8.8 10.9 5.6 8.0 [95% CI] [7.6–9.4] [9.4–11.8] [3.5–8.1] [3.6–9.1] HR [95% CI] 0.679 [0.533–0.864] 0.934 [0.425–2.056] Valor – p 0.0016 0.8656 (%) Respuesta 42.6 61.0 15.2 19.2 [95% CI] [36.8–48.5] [55.0–66.8] [5.1–31.9] [6.6–39.4] Valor – p <0.0001 0.9136 –nm = no mutado
  • 24. Estudio OPUS; Actualización de datos FOLFOX4 ± Cetuximab C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J.T. Hartmann, F. De Braud, G. Schuch, A. Zubel, I. Celik, P. Koralewski
  • 25. OPUS – Updated Análisis de eficacia –Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079
  • 26. Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y el estado mutacional BRAF KRAS nm/BRAF nm KRAS nm/BRAF mutado (n=164) (n=11) FOLFOX4 Erbitux FOLFOX4 Erbitux +FOLFOX4 +FOLFOX4 (n= 92) (n= 72) (n=6) (n=5) (%) Respuesta 35.9 59.7 0 33.3 [95% CI] [26.1–46.5] [47.5–71.1] [0.0–52.2] [4.3–77.7] Valor – p <0.0029 0.2207 SLP 7.2 8.3 1.7 7.1 [95% CI] [5.6–7.4] [7.3–12.7] [0.9–7.9] [4.2–NA] HR [95% CI] 0.556 [0.358–0.864] 0.449 [0.087–2.303] Valor – p 0.0083 0.3255 Supervivencia 19.5 22.8 4.4 20.7 [95% CI] [17.0–23.8] [19.3–25.8] [0.9–10.1] [10.3–30.4] HR [95% CI] 0.894 [0.615–1.301] 0.104 [0.011–0.964] Valor – p 0.5582 0.0167 –nm = no mutado
  • 27. Quimioterapia + Cetuximab como 1ª línea de tratamiento para el CCyRm: Meta-análisis de los estudios CRYSTAL y OPUS de acuerdo al estado mutacional KRAS y BRAF C.H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C. Bokemeyer, E. Van Cutsem
  • 28. CRYSTAL y OPUS: Meta-análisis Análisis final, numero de pacientes evaluables para el estado mutacional KRAS: CRYSTAL incremento de 45% (n=540) a 89% (n=1063) OPUS incremento de 69% (233) a 93.5% (n=315) Cetuximab ± Cetuximab ± CRYSTAL OPUS FOLFIRI FOLFOX4 Conjunto de datos (S, SLP, TR) S = Supervivencia SLP = Supervivencia libre de progresión TR = Tasa de respuesta ECetuximab + QT vs Qt sola *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 29. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia Significativamente mayor en pacientes KRAS no mutado que recibieron Qt + Erbitux comparado contra Qt sola (HR 0.81; 95% CI 0.69–0.94; p=0.0062) Estudio Población HR [95% CI] Análisis del conjunto KRAS nm 0.81 (n=845) [0.69–0.94] 19% reducción de riesgo de muerte CRYSTAL KRAS nm 0.80 (n=666) [0.67–0.95] OPUS KRAS nm 0.85 (n=179) [0.60–1.22] 0.5 0.7 1.0 1.3 2.0 Beneficio con Cetuximab + Qt Beneficio con Qt sola *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 30. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia KRAS WT QT Erbitux + QT 1.0 Probabilidad para supervivencia (n=447) (n=398) 0.9 Supervivencia 19.5 23.5 0.8 [95% CI] [17.8–21.1] [20.7–25.7] 0.7 0.6 HR (95% CI): 0.81 [0.69–0.94] 0.5 valor – p = 0.0062 0.4 0.3 0.2 FOLFIRI / FOLFOX4 0.1 Cetuximab + FOLFIRI / FOLFOX4 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses) *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 31. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia Libre de Progresión KRAS WT Reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad en 34% (HR 0.66; 95% CI 0.55–0.80; p<0.0001) 7.6 VS 9.6 MESES Estudio Población HR [95% CI] Análisis del KRAS nm 0.66 conjunto (n=845) [0.55–0.80] 34% reducción en el riesgo para progresión CRYSTAL KRAS nm 0.70 (n=666) [0.56–0.87] OPUS KRAS nm 0.57 (n=179) [0.38–0.86] 0.5 0.7 1.0 1.3 2.0 Beneficio con Cetuximab+ Qt Beneficio con Qt sola *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 32. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Tasa de respuesta Se incrementa la posibilidad de alcanzar una respuesta en más de 2 veces (OR 2.16; 95% CI: 1.64–2.86; p<0.0001) 38.5 VS 57.3 % Estudio Población Odds ratio [95% CI] Análisis del KRAS nm 2.16 conjunto (n=845) [1.64–2.86] CRYSTAL KRAS nm 2.07 (n=666) [1.52–2.83] OPUS KRAS nm 2.55 (n=179) [1.38–4.72] 0.5 0.7 1.0 1.3 2.0 Beneficio con Qt sola Beneficio con Erbitux + Qt *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 33. Conclusiones  Hay un beneficio en SG en pacientes con KRAS WT que reciben Cetuximab mas QT vs QT sola.  En esta población mejora la SLP y RG
  • 34. AVF2107: OS por K-ras Group: Mutant (N=78) Group: Wild-Type (N=152) HR=0.69; P=0.26 HR=0.58; P=0.04 1.0 1.0 Median Median OS (mo) OS (mo) IFL + Placebo 13.6 IFL + Placebo 17.6 0.8 0.8 IFL + Avastin 19.9 IFL + Avastin 27.7 Proportion Surviving Proportion Surviving 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 Duration of Survival (months) Duration of Survival (months) Ince et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981. Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.
  • 35. Estrategias para el Tratamiento de las Metástasis Hepáticas
  • 36. Estrategias Onco Quirúrgicas en mets hepáticas: De la paliación a la curación a c n e vi vr e p u S Curativo Paliativo Tiempo i
  • 37. Metástasis hepáticas no resecables : 20–25% de supervivencia a largo plazo después de quimioterapia de inducción y resección --- BSC 100 — 5-FU — FOLFIRI/FOLFOX6 80 --- FOLFOX6/FOLFIRI — Mets hepáticas resecables Sobrevida (%) 60 — Resecables luego de QT 48% 40 30% 33% 20 23% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tiempo (años) Colon Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321:521–52 Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237; Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–65
  • 38. % Resección asociado significativamente al % de Respuesta en CCyRm 0.6 Solo metástasis hepáticas Tasa de Resección 0.5 0.4 Todos los pacientes 0.3 0.2 0.1 0 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Tasa de respuesta Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319
  • 39. Estrategia para la 1ª línea para CCyRm ¿El paciente necesita (o desea) una terapia agresiva? SI ~85% No ~15% KRAS 5-FU/capecitabina +/- bev No disponible No mutado mutado Doblete + bev Doblete + cetuximab Doblete + bev Doblete + bevacizumab Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
  • 40. Grupos de pacientes en CCyRm Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Pacientes con Pacientes con Pacientes con metástasis metástasis no enfermedad menos potencialmente resecables, gran agresiva o quienes resecables masa tumoral y no pueden tolerar síntomas QT estándar relacionados al tumor Terapia agresiva Terapia menos agresiva QT=quimioterapia Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
  • 41. Pacientes con CCyRm: Diferentes estrategias de tratamiento Presentación clínica Parámetros Estrategia de Terapia objetivo • Mets Hígado (± pulmón) Disminución tamaño de EL tratamiento mas activo  Máxima regresión • Pueden hacerse resecables metástasis tumoral • Múltiples metástasis • Rápida progresión El tratamiento más activo Respuesta? aplicable • Síntomas relacionados al  Tregresión tumoral , Sin toxicidad adicional! tumor al menos control • (Riesgo de) deterioro • Múltiples metástasis Aproximación Secuencial • Sin posibilidad Sargent D. Lancet 2007;370:105–107, Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaNCCN –Schmoll H-J, de resección PFS v3.2009  Estabilización • Sin síntomas o riesgo de Sin toxicidad
  • 42. Pacientes con CCRm : Diferentes estrategas de tratamiento KRAS wt 1. Cetuximab + QT doblete Presentación clínica Parámetros Estrategia de terapia QT doblete 2. Bevacizumab +  objetivo KRAS mt Bevacizumab + doblete de QT Tripletes de QT •Metástasis hepáticas (± EL tratamiento mas activo Disminución de las pulmón) disponible metásatasis  Máxima regresión • Pueden hacerse resecables tumoral • Múltiples metástasis • Rápida progresión El tratamiento mas activo Respuesta? aplicable • Síntomas relacionados al  Regresión tumoral, al Sin toxicidad adicional ! tumor menos control • (Riesgo de) deterioro • Múltiples metástasis • Sin opción de resección Aproximacón secuencial Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona NCCN v3.2009
  • 43. CELIM Pacientes técnicamente no resecables / ≥ 5 metástasis hepáticas sin enfermedad extra hepática Aleatorización CETUXIMAB CETUXIMAB + FOLFOX6 + FOLFIRI Terapia: 8 ciclos (~4 meses) Endpoint Primario: Tasa de respuesta Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091
  • 44. CELIM: Gran respuesta y resección hepática Tasa de respuesta Tasa de respesta R0 Tasa de resección 80 R0/R1/RFA 70 80 80 70 70 70 60 60 60 50 50 50 40 40 40 30 30 30 46 46 ) % st n e t a P ) % st n e t a P ) % st n e t a P 34 20 20 20 i i i 10 10 10 ( ( ( 0 0 0 RFA=radio frequency ablation Folprecht G, et al. thelancet.com/oncology, online Nov 25, 2009
  • 45. CCRm grupo 2: Estrategia de tratamiento Presentación clínica Parámetros Estrategia de terapia  objetivo El tratamiento más activo • Hígado(± pulmón) Disminuciópn de las disponible • Pueden hacerse resecables metástasis  Máxima regresión tumoral • Multiple metastases La terapia mas activa • Rápida progresión Respuesta? disponible • Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional!  Regresión tumoral , al menos control • (Riesgo de ) deterioro • Métastasis múltiples • Sin opción de resección Terapia secuencial –Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2 00 7 ;37 0 :10 5– 1 07 Schmoll PFS  Lestabilización –E xpert disc us sion at ESM O/ WCGIC June 20 09 , Barcelona E • Sin síntomas o riesgo de sin toxicidad
  • 46. Pacientes CCRm grupo 2: Estrategia de tratamiento Parámetros Estrategia de tratamiento  Presentación clínica objetivo –KRAS wt –1. Cetuximab+ QT doblete EL tratamiento más activo –2. Bevacizumab + QT doblete • Hígado(± pulmón) Downsizing disponible  Máxima • Puede hacerse resecable of metastases regresión KRAS mt – tumoral –Bevacizumab + QT doblete • Metástasis múltiples –QT triplete El tratamiento más activo • Rápida progresión Respuesta? disponible • Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional!  Regresión tumoral , al menos control • (Riesgo de ) deterioro • Metástasis múltiples • Sin opción de resección Aproximación secuencial –Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 –PFS discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona Expert  Estabilización • Sin síntomas de riesgo de sin toxicidad –NCCN v3.2009
  • 47. Pacientes de CCRm grupo 3: Estrategia de tratamiento Parámetros Estrategia de tratamiento  Presentación clínica objetivo El tratamiento más activo • Hígado (± pulmón) Disminución de tamaño disponible • Pueden hacerse resecables de metástasis  Máxima regresión tumoral • Múltiples metástasis El tratamiento más activo • Rápida progresión Respuesta? aplicable • Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional!  Regresión tumoral , al menos control • (Riesgo de ) deterioro • Múltiples metástasis • Sin posibilidad de resección Abordaje secuencial Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 SLPExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona  Estabilización • Sin síntomas o riesgo de Sin toxicidad
  • 49. Conclusiones:  El uso de QT mas Anticuerpos aumenta el porcentaje de resecabilidad mets hepáticas.  Mejora la SG de los pacientes y se reportan casos de curación.  Hasta este momento el mayor % de resecabilidad en pacientes CCRM KRAS WT se ha obtenido con Cetuximab mas QT
  • 50. Si puedes curar, cura, si no puedes curar, calma, y si no puedes calmar, consuela Dr. Augusto Morri 1841-1932 GRACIAS