Terapias Biologicas Cancer Colorectal

  • 3,029 views
Uploaded on

Ponencia de la Sesiòn Médica presentada en el Centro Oncológico Estatal el día Miercoles 02 de Junio 2010. …

Ponencia de la Sesiòn Médica presentada en el Centro Oncológico Estatal el día Miercoles 02 de Junio 2010.

Dr. Horacio Astudillo Vega

Dr. Alejandro Juarez Ramiro

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
3,029
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
104
Comments
0
Likes
0

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. Terapias Biológicas en Cáncer Colorectal Metastásico Dr. Alejandro Juárez. Servicio Oncología Médica
  • 2. Evolución de los resultados con las opciones de tratamiento para el CCyRm Meses 30 25 Supervivencia (mediana) 20 15 10 5 0 1980s 1990s 2000s 5-FU Irinotecan 1 capecitabina 2 Oxaliplatino 3 Bevacizumab 4 Cetuximab 5, 6 Panitumumab 7 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007
  • 3. El equipo multidisciplinario “ La elección estratégica determina la opción terapéutica” Cirujano Oncólogo Enfermera Patólogo Radioterapeuta Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
  • 4. Blancos terapéuticos explorados  Vías de Angiogénesis  Bloqueo de los receptores del factor de crecimiento epidérmico
  • 5. Angiogénesis Tumor pequeño (1-2 mm Tumor más grande diámetro) vascular Avascular con potencial de inactivo metástasis Activación Angiogénica Resultado de la sobrexpresión de señales pro- angiogénicas, como el VEGF Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10
  • 6. Bevacizumab Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une al VEGF. 93% humanizado y el 7% murino. Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9 1
  • 7. Sobrevida libre de progresión RG DE 44 VS 34 % N Engl J Med 2004;350:2335-42.
  • 8. Bevacizumab SG como Tx 1ra Línea CCM Median Survival (Months) Probability of survival IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 IFL + Bevacizumab IFL + placebo 15.6 20.3 Survival (months) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
  • 9. N Engl J Med 2004;351:337-45.
  • 10. CRYSTAL: Diseño del estudio Cetuximab + FOLFIRI Cetuximab IV 400 mg/m 2 on day 1, then 250 mg/m 2 weekly EGFR-expressing + irinotecan (180 mg/m 2 ) R + 5-FU (400 mg/m 2 bolus + mCRC 2400 mg/m 2 as 46-hr continuous infusion) Primary endpoint: + FA every 2 weeks Progression-free survival time (IRC) FOLFIRI Secondary endpoints: Irinotecan (180 mg/m 2 ) Overall response rate (IRC) + 5-FU 400 mg/m 2 bolus + Disease-control rate (CR+PR+SD) 2400 mg/m 2 as 46-h Overall survival time continuous infusion) + FA every 2 weeks Quality of life (EORTC QLQ C30) Safety Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
  • 11. Objetivo primario SLP 1.0 0.9 Cetuximab + FOLFIR,( n=599) 0.8 FOLFIRI (n=599) 0.7 HR 0.851 [ 95% CI 0.726–0.998] 0.6 8.9 mo PFS estimate Stratified log-rank p=0.0479 0.5 0.4 1-year PFS rate: 8.0 mo 0.3 23% vs 34% 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (months) Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
  • 12. Marcador Pronóstico vs. Marcador Predictivo Pronóstico Predictivo Provee Provee información del información sobre resultado el resultado con independiente de respecto a la la terapia terapia específica empleada Algunos marcadores pueden ser tanto predictivos como pronósticos
  • 13. Cetuximab + FOLFIRI en el tratamiento del CCyRm: La influencia sobre el resultado de los biomarcadores KRAS y BRAF : Actualización del estudio CRYSTAL Eric Van Cutsem*, . Lang, G. Folprecht, M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel D. Cunningham, P. Rougier, I. Celik, C.H. Köhne
  • 14. SLP en pts c/ tumores KRAS no mutado –1.0 FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI Mediana 8.4 meses 9.9 meses –0.9 SLP [95% IC] [7.4-9.2] [9.0-11.3] –0.8 HR [95% 0.696 [0.558-0.867] –Probabilidad de SLP IC] –0.7 0.0012 (log-rank) Valor – p –0.6 –0.5 –0.4 –0.3 –0.2 –Erbitux + FOLFIRI Erbitux –FOLFIRI FOLFIRI –0.1 –0.0 –0 –4 –8 –12 –16 –2 –Tiempo (meses) 0
  • 15. Supervivencia en pacientes con KRAS no mutado –1.0 FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI –0.9 Mediana S 20.0 meses 23.5 meses [95% CI] [17.4-21.7] [21.2-26.3] –0.8 HR [95% 0.796 [0.670-0.946] Cl] –0.7 0.0093 (log-rank) Valor – p Supervivencia –Probabilidad –0.6 –0.5 –0.4 –0.3 –0.2 –Erbitux + FOLFIRI –FOLFIRI –0.1 –0.0 –0 –6 –12 –18 –24 –30 –36 –42 –48 –5 –Tiempo (meses) 4
  • 16. Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y el estado mutacional BRAF KRAS nm/BRAF nm KRAS nm/BRAF mutado (n=566) (n=59) FOLFIRI Erbitux FOLFIRI Erbitux +FOLFIRI +FOLFIRI (n= 289) (n= 277) (n=33) (n=26) Supervivencia 21.6 25.1 10.3 14.1 [95% CI] [20.0–24.9] [22.5–28.7] [8.4–14.9] [8.5–18.5] HR [95% CI] 0.830 [0.687–1.004] 0.908 [0.507–1.624] Valor – p 0.0549 0.7440 SLP 8.8 10.9 5.6 8.0 [95% CI] [7.6–9.4] [9.4–11.8] [3.5–8.1] [3.6–9.1] HR [95% CI] 0.679 [0.533–0.864] 0.934 [0.425–2.056] Valor – p 0.0016 0.8656 (%) Respuesta 42.6 61.0 15.2 19.2 [95% CI] [36.8–48.5] [55.0–66.8] [5.1–31.9] [6.6–39.4] Valor – p <0.0001 0.9136 –nm = no mutado
  • 17. Estudio OPUS; Actualización de datos FOLFOX4 ± Cetuximab C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J.T. Hartmann, F. De Braud, G. Schuch, A. Zubel, I. Celik, P. Koralewski
  • 18. OPUS – Updated Análisis de eficacia –Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079
  • 19. Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y el estado mutacional BRAF KRAS nm/BRAF nm KRAS nm/BRAF mutado (n=164) (n=11) FOLFOX4 Erbitux FOLFOX4 Erbitux +FOLFOX4 +FOLFOX4 (n= 92) (n= 72) (n=6) (n=5) (%) Respuesta 35.9 59.7 0 33.3 [95% CI] [26.1–46.5] [47.5–71.1] [0.0–52.2] [4.3–77.7] Valor – p <0.0029 0.2207 SLP 7.2 8.3 1.7 7.1 [95% CI] [5.6–7.4] [7.3–12.7] [0.9–7.9] [4.2–NA] HR [95% CI] 0.556 [0.358–0.864] 0.449 [0.087–2.303] Valor – p 0.0083 0.3255 Supervivencia 19.5 22.8 4.4 20.7 [95% CI] [17.0–23.8] [19.3–25.8] [0.9–10.1] [10.3–30.4] HR [95% CI] 0.894 [0.615–1.301] 0.104 [0.011–0.964] Valor – p 0.5582 0.0167 –nm = no mutado
  • 20. Quimioterapia + Cetuximab como 1ª línea de tratamiento para el CCyRm: Meta-análisis de los estudios CRYSTAL y OPUS de acuerdo al estado mutacional KRAS y BRAF C.H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C. Bokemeyer, E. Van Cutsem
  • 21. CRYSTAL y OPUS: Meta-análisis Análisis final, numero de pacientes evaluables para el estado mutacional KRAS: CRYSTAL incremento de 45% (n=540) a 89% (n=1063) OPUS incremento de 69% (233) a 93.5% (n=315) Cetuximab ± Cetuximab ± CRYSTAL OPUS FOLFIRI FOLFOX4 Conjunto de datos (S, SLP, TR) S = Supervivencia SLP = Supervivencia libre de progresión TR = Tasa de respuesta ECetuximab + QT vs Qt sola *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 22. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia Significativamente mayor en pacientes KRAS no mutado que recibieron Qt + Erbitux comparado contra Qt sola (HR 0.81; 95% CI 0.69–0.94; p=0.0062) Estudio Población HR [95% CI] Análisis del conjunto KRAS nm 0.81 (n=845) [0.69–0.94] 19% reducción de riesgo de muerte CRYSTAL KRAS nm 0.80 (n=666) [0.67–0.95] OPUS KRAS nm 0.85 (n=179) [0.60–1.22] 0.5 0.7 1.0 1.3 2.0 Beneficio con Cetuximab + Qt Beneficio con Qt sola *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 23. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia KRAS WT QT Erbitux + QT 1.0 Probabilidad para supervivencia (n=447) (n=398) 0.9 Supervivencia 19.5 23.5 0.8 [95% CI] [17.8–21.1] [20.7–25.7] 0.7 0.6 HR (95% CI): 0.81 [0.69–0.94] 0.5 valor – p = 0.0062 0.4 0.3 0.2 FOLFIRI / FOLFOX4 0.1 Cetuximab + FOLFIRI / FOLFOX4 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses) *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 24. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia Libre de Progresión KRAS WT Reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad en 34% (HR 0.66; 95% CI 0.55–0.80; p<0.0001) 7.6 VS 9.6 MESES Estudio Población HR [95% CI] Análisis del KRAS nm 0.66 conjunto (n=845) [0.55–0.80] 34% reducción en el riesgo para progresión CRYSTAL KRAS nm 0.70 (n=666) [0.56–0.87] OPUS KRAS nm 0.57 (n=179) [0.38–0.86] 0.5 0.7 1.0 1.3 2.0 Beneficio con Cetuximab+ Qt Beneficio con Qt sola *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 25. CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Tasa de respuesta Se incrementa la posibilidad de alcanzar una respuesta en más de 2 veces (OR 2.16; 95% CI: 1.64–2.86; p<0.0001) 38.5 VS 57.3 % Estudio Población Odds ratio [95% CI] Análisis del KRAS nm 2.16 conjunto (n=845) [1.64–2.86] CRYSTAL KRAS nm 2.07 (n=666) [1.52–2.83] OPUS KRAS nm 2.55 (n=179) [1.38–4.72] 0.5 0.7 1.0 1.3 2.0 Beneficio con Qt sola Beneficio con Erbitux + Qt *C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
  • 26. Conclusiones  Hay un beneficio en SG en pacientes con KRAS WT que reciben Cetuximab mas QT vs QT sola.  En esta población mejora la SLP y RG
  • 27. AVF2107: OS por K-ras Group: Mutant (N=78) Group: Wild-Type (N=152) HR=0.69; P=0.26 HR=0.58; P=0.04 1.0 1.0 Median Median OS (mo) OS (mo) IFL + Placebo 13.6 IFL + Placebo 17.6 0.8 0.8 IFL + Avastin 19.9 IFL + Avastin 27.7 Proportion Surviving Proportion Surviving 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 Duration of Survival (months) Duration of Survival (months) Ince et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981. Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.
  • 28. Estrategias para el Tratamiento de las Metástasis Hepáticas
  • 29. Estrategias Onco Quirúrgicas en mets hepáticas: De la paliación a la curación a c n e vi vr e p u S Curativo Paliativo Tiempo i
  • 30. Metástasis hepáticas no resecables : 20–25% de supervivencia a largo plazo después de quimioterapia de inducción y resección --- BSC 100 — 5-FU — FOLFIRI/FOLFOX6 80 --- FOLFOX6/FOLFIRI — Mets hepáticas resecables Sobrevida (%) 60 — Resecables luego de QT 48% 40 30% 33% 20 23% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tiempo (años) Colon Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321:521–52 Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237; Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–65
  • 31. % Resección asociado significativamente al % de Respuesta en CCyRm 0.6 Solo metástasis hepáticas Tasa de Resección 0.5 0.4 Todos los pacientes 0.3 0.2 0.1 0 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Tasa de respuesta Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319
  • 32. Estrategia para la 1ª línea para CCyRm ¿El paciente necesita (o desea) una terapia agresiva? SI ~85% No ~15% KRAS 5-FU/capecitabina +/- bev No disponible No mutado mutado Doblete + bev Doblete + cetuximab Doblete + bev Doblete + bevacizumab Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
  • 33. Grupos de pacientes en CCyRm Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Pacientes con Pacientes con Pacientes con metástasis metástasis no enfermedad menos potencialmente resecables, gran agresiva o quienes resecables masa tumoral y no pueden tolerar síntomas QT estándar relacionados al tumor Terapia agresiva Terapia menos agresiva QT=quimioterapia Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
  • 34. Pacientes con CCyRm: Diferentes estrategias de tratamiento Presentación clínica Parámetros Estrategia de Terapia objetivo • Mets Hígado (± pulmón) Disminución tamaño de EL tratamiento mas activo  Máxima regresión • Pueden hacerse resecables metástasis tumoral • Múltiples metástasis • Rápida progresión El tratamiento más activo Respuesta? aplicable • Síntomas relacionados al  Tregresión tumoral , Sin toxicidad adicional! tumor al menos control • (Riesgo de) deterioro • Múltiples metástasis Aproximación Secuencial • Sin posibilidad Sargent D. Lancet 2007;370:105–107, Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaNCCN –Schmoll H-J, de resección PFS v3.2009  Estabilización • Sin síntomas o riesgo de Sin toxicidad
  • 35. Pacientes con CCRm : Diferentes estrategas de tratamiento KRAS wt 1. Cetuximab + QT doblete Presentación clínica Parámetros Estrategia de terapia QT doblete 2. Bevacizumab +  objetivo KRAS mt Bevacizumab + doblete de QT Tripletes de QT •Metástasis hepáticas (± EL tratamiento mas activo Disminución de las pulmón) disponible metásatasis  Máxima regresión • Pueden hacerse resecables tumoral • Múltiples metástasis • Rápida progresión El tratamiento mas activo Respuesta? aplicable • Síntomas relacionados al  Regresión tumoral, al Sin toxicidad adicional ! tumor menos control • (Riesgo de) deterioro • Múltiples metástasis • Sin opción de resección Aproximacón secuencial Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona NCCN v3.2009
  • 36. CELIM Pacientes técnicamente no resecables / ≥ 5 metástasis hepáticas sin enfermedad extra hepática Aleatorización CETUXIMAB CETUXIMAB + FOLFOX6 + FOLFIRI Terapia: 8 ciclos (~4 meses) Endpoint Primario: Tasa de respuesta Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091
  • 37. CELIM: Gran respuesta y resección hepática Tasa de respuesta Tasa de respesta R0 Tasa de resección 80 R0/R1/RFA 70 80 80 70 70 70 60 60 60 50 50 50 40 40 40 30 30 30 46 46 ) % st n e t a P ) % st n e t a P ) % st n e t a P 34 20 20 20 i i i 10 10 10 ( ( ( 0 0 0 RFA=radio frequency ablation Folprecht G, et al. thelancet.com/oncology, online Nov 25, 2009
  • 38. CCRm grupo 2: Estrategia de tratamiento Presentación clínica Parámetros Estrategia de terapia  objetivo El tratamiento más activo • Hígado(± pulmón) Disminuciópn de las disponible • Pueden hacerse resecables metástasis  Máxima regresión tumoral • Multiple metastases La terapia mas activa • Rápida progresión Respuesta? disponible • Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional!  Regresión tumoral , al menos control • (Riesgo de ) deterioro • Métastasis múltiples • Sin opción de resección Terapia secuencial –Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2 00 7 ;37 0 :10 5– 1 07 Schmoll PFS  Lestabilización –E xpert disc us sion at ESM O/ WCGIC June 20 09 , Barcelona E • Sin síntomas o riesgo de sin toxicidad
  • 39. Pacientes CCRm grupo 2: Estrategia de tratamiento Parámetros Estrategia de tratamiento  Presentación clínica objetivo –KRAS wt –1. Cetuximab+ QT doblete EL tratamiento más activo –2. Bevacizumab + QT doblete • Hígado(± pulmón) Downsizing disponible  Máxima • Puede hacerse resecable of metastases regresión KRAS mt – tumoral –Bevacizumab + QT doblete • Metástasis múltiples –QT triplete El tratamiento más activo • Rápida progresión Respuesta? disponible • Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional!  Regresión tumoral , al menos control • (Riesgo de ) deterioro • Metástasis múltiples • Sin opción de resección Aproximación secuencial –Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 –PFS discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona Expert  Estabilización • Sin síntomas de riesgo de sin toxicidad –NCCN v3.2009
  • 40. Pacientes de CCRm grupo 3: Estrategia de tratamiento Parámetros Estrategia de tratamiento  Presentación clínica objetivo El tratamiento más activo • Hígado (± pulmón) Disminución de tamaño disponible • Pueden hacerse resecables de metástasis  Máxima regresión tumoral • Múltiples metástasis El tratamiento más activo • Rápida progresión Respuesta? aplicable • Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional!  Regresión tumoral , al menos control • (Riesgo de ) deterioro • Múltiples metástasis • Sin posibilidad de resección Abordaje secuencial Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 SLPExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona  Estabilización • Sin síntomas o riesgo de Sin toxicidad
  • 41. NCCN 2009
  • 42. Conclusiones:  El uso de QT mas Anticuerpos aumenta el porcentaje de resecabilidad mets hepáticas.  Mejora la SG de los pacientes y se reportan casos de curación.  Hasta este momento el mayor % de resecabilidad en pacientes CCRM KRAS WT se ha obtenido con Cetuximab mas QT
  • 43. Si puedes curar, cura, si no puedes curar, calma, y si no puedes calmar, consuela Dr. Augusto Morri 1841-1932 GRACIAS