Antiepilépticos[1]

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Antiepilépticos[1]

  1. 1. República Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiológicas Cátedra de Farmacología Dra. Ana Graciela Siso de Serrano Abril de 2.009 Drogas antiepilépticasLa epilepsia es el segundo trastorno neurológico más frecuente después de loseventos vasculares cerebrales.Aproximadamente 1% de la población mundial padece epilepsia, permitiendo eltratamiento estándar, el control de las convulsiones en un 80% de los pacientes.El tratamiento de la epilepsia es sintomático, ya que las drogas disponibles inhibenlas convulsiones, pero no existe cura o profilaxis totalmente efectiva.La epilepsia es un trastorno crónico de la función cerebral, caracterizado porconvulsiones recurrentes.Convulsiones son alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva, sensorial,psíquica, autonómica) debidas a descargas anormales de grupos de neuronascerebrales.Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la corteza cerebral,hablamos de epilepsia parcial o focalizada y cuando se inicia en forma dispersa einvolucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio, epilepsia generalizada.Se considera que un paciente es epiléptico cuando ha presentado dos o más crisisepilépticas separadas entre sí por más de 24 horas y que padece de epilepsia activacuando ha presentado una o más crisis en los últimos cinco años. Clasificación de las epilepsias:Convulsiones parciales:Parcial simple, donde el paciente característicamente permanece consciente y lasmanifestaciones conductuales están determinadas por el sitio de la corteza en dondese origina la convulsión (manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psíquicasautonómicas).Duración aproximada: 20-60 segundos.Parcial compleja, con pérdida de la conciencia, asociada frecuentemente conmovimientos estereotipados. Duración aproximada: 30 segundos a 2 minutos.
  2. 2. 2Parcial con convulsión secundariamente generalizada tónico-clónica,caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tónicas) en todo el cuerpo,seguidas de períodos de contracción alternando con períodos de relajación (clonos).Típicamente persisten por 1 a 2 minutos.Convulsiones generalizadas:Crisis de ausencia (Pequeño mal), con súbita alteración de la conciencia, asociadocon mirada fija y cese de las actividades que estuviese realizando. Duración típica de30 segundos.Convulsión mioclónica, caracterizada por una muy breve contracción muscular, quepuede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada.Convulsión tónico-clónica generalizada (Gran mal). Igual a la secundariamentegeneralizada, pero no está precedida de una crisis parcial. Clasificación de las drogas antiepilépticasLos antiepilépticos pueden clasificarse en:Antiepilépticos clásicos o convencionales de primera generación:Fenobarbital, Fenitoína, Primidona y Etosuximida.Antiepilépticos clásicos de segunda generación:Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas.Nuevos antiepilépticos:Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgode efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas.Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitoína, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato yLevetiracetam.Nuevos antiepilépticos de uso restringido:Felbamato y VigabatrinaNuevos antiepilépticos no comercializados:Losigamona, Pregabalina, Remacemida, Retigabina, Soretolida y Zonisamida.Otros antiepilépticos:Acetazolamida, ACTH y corticoides.También pueden agruparse de acuerdo a su utilidad terapéutica (clasificación demayor utilidad práctica) según el tipo de crisis epilépticas contra la cual son eficaces:Fármacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas ysecundariamente generalizadas):Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitoína, Fosfenitoína, Fenobarbital, Primidona,Valproato, Benzodiacepinas, Gabapentina, Vigabatrina, Tiagabina, Lamotrigina,Levetiracetam, Topiramato, Felbamato, y ZonisamidaSe recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial:Oxcarbazepina, Topiramato o LamotriginaFármacos utilizados en convulsiones generalizadasAusencias, Mioclonicas, Atónicas, Tónicas y Espasmos infantiles:Etosuximida, Ácido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, VigabatrinaConvulsiones tónico-clónicas generalizadas Fenobarbital Fenitoína,Carbamazepina, Ácido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Felbamato, Zonisamida
  3. 3. 3 Mecanismos generales de acción de los antiepilépticosEn general los fármacos antiepilépticos actúan poco sobre el foco epiléptico, sino masbien impidiendo la propagación de la descarga a estructuras normales vecinas.Las drogas efectivas contra las formas más frecuentes de convulsiones epilépticas,parciales y tónico-clónicas generalizadas parecen operar por uno de tresmecanismos de acción: 1) Limitar la descarga neuronal sostenida y repetitiva al prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes, luego de un potencial de acción. Este es el principal mecanismo de acción de Fenitoína, Carbamazepina y Lamotrigina y contribuye en los efectos de Fenobarbital, Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida. 2) Incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA por : -Potenciación de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas, barbitúricos y probablemente Topiramato) -Incrementando la síntesis de GABA (Valproato) -Inhibición de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa o GABA-T (Vigabatrina) -Inhibición de la recaptación de GABA (Tiagabina y Estiripentol) -Promover la liberación de GABA de la terminación presináptica, probable mecanismo de acción de Gabapentina. 3) Inhibición de la transmisión glutamatérgica: -Al reducir la liberación de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepiléptico de las benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitoína. -Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital y Topiramato. -Por bloqueo del receptor NMDA, que contribuye al efecto de Remacemida. -Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) o bloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato)Por otro lado, las drogas efectivas contra las crisis de ausencia limitan la activaciónde los canales de calcio (Ca2+) con activación dependiente de voltaje, inhibiendo portanto las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talámicas, ocorrientes T, principal mecanismo de acción de Etosuximida, Trimetadiona yValproato.
  4. 4. 4 FármacosFenitoína (Dilantin Epamin)Principales usos terapéuticos:Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y epilepsias parciales.Principal mecanismo de acción propuesto:Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Casi completa absorción oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para su efectomáximo de 3-12 horas. Los alimentos no solo no interfieren, sino que inclusiveincrementan su absorción.Es importante destacar que tanto la velocidad como el grado de absorción de lasdiferentes presentaciones comerciales, varían de acuerdo al tamaño de laspartículas y los aditivos farmacéuticos, por lo que no son bioequivalentes.Dada su escasa hidrosolubilidad, su absorción a partir de la vía intramuscular, eserrática, ya que precipita en el músculo, pudiendo causar necrosis tisular Por víaendovenosa también puede precipitar, además de provocar irritación venosa local,debido a lo alcalino de la formulación parenteral de la droga (PH 12) por lo que debenextremarse las precauciones, prefiriéndose a tal fin, la más hidrosoluble Fosfenitoína.La presentación Parenteral viene formulada con Propilen-glicol y Etanol,ajustada a un PH 12 que no debe diluirse en soluciones glucosadas.Se une en elevada proporción (90%) a las proteínas plasmáticas, principalmentealbúmina, correspondiendo su concentración en LCR con la concentración plasmáticalibre (10%), por lo que pequeñas variaciones en su porcentaje de unión a la albúmina,afectan dramáticamente la cantidad de droga libre (activa).Es evidente un incremento de la proporción de droga libre en neonatos, pacientesurémicos o con hipoalbuminemia.Eliminación por hidroxilación en el microsoma hepático (citocromo P450, isoformaCYP2C9/10 y en menor extensión CYP2C19) generando metabolitos inactivos. Estemetabolismo es saturable a concentraciones plasmáticas de 10 g /ml, por lo que esdependiente de la dosis, con una cinética de primer orden, a dosis muy bajas y decero orden a dosis mas elevadas, por lo que en este caso tarda más tiempo enalcanzarse el estado estacionario (De 2 a 4 semanas) y se prolonga la vida mediade eliminación de la droga que de 12-36 horas aumenta a 72 horas o masEfectos adversos:Depende de la vía de administración, tiempo de exposición y dosis administrada.Administradas rápidamente por vía endovenosa (Fenitoína y Fosfenitoína) puedenprovocar arritmias cardíacas (En parte a causa del propilen-glicol) hipotensión y/odepresión del SNC.La extravasación a los tejidos vecinos provoca una severa reacción tisular (Síndromedel guante púrpura)Una sobredosis aguda por vía oral o endovenosa provoca signos y síntomas dedisfunción cerebelosa y vestibular (nistagmo, diplopía, ataxia, etc.)
  5. 5. 5Efectos adversos crónicos:Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/ml), ataxia(30g/ml) y letargo (40g/ml).Cambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasia gingival (20%de los pacientes). Rasgos faciales toscos (Alteraciones del tejido conjuntivo)Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblástica. Incremento del metabolismo de lavitamina k.Efectos adversos serios en piel, médula ósea e hígado se consideran reacciones dehipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho más serias y ameritan el retirodel fármaco. Tenemos por ejemplo: Erupción morbiliforme (2-5%) Síndrome deStevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistémico, Necrosis hepática, Reaccioneshematológicas que incluyen neutropenia, trombocitopenia y aplasia de células rojas,linfadenopatías, etc.Concentraciones plasmáticas:Existe una buena correlación entre la concentración plasmática total de Fenitoína ysus efectos clínicos. El control de las convulsiones se logra con concentraciones porencima de 10 g/ml, con efectos tóxicos como el nistagmo, cerca de los 20 g/ml.Interacciones medicamentosas:Antiácidos y calcio reducen su absorciónFenitoína puede inducir la velocidad de degradación de otras drogas que sonmetabolizadas por el sistema microsomal hepático (SMH) y por lo tanto reducir susniveles séricos, tales como otros antiepilépticos (Carbamazepina, Etosuximida,Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato) anticonceptivos orales,corticoides, anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc.Carbamazepina y Fenobarbital inducen el metabolismo de Fenitoína, reduciendo suconcentración en plasma.Fenitoína puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto inhibir el metabolismo yen consecuencia aumentar las concentraciones de Fenobarbital o viceversa.Salicilatos, sulfonamidas y Ácido Valproico pueden desplazar a Fenitoína de su sitio deunión a la albúmina plasmática, por lo que incrementa la concentración de Fenitoínalibre, que es la activa.Dada su afinidad por la globulina fijadora de Tiroxina, altera las pruebas de funcióntiroideaOtros usos:Tratamiento de algunas arritmias cardíacas, migraña, neuralgia del trigémino ymioclonías.Fosfenitoína (Cerebyx )Es una pro-droga soluble en agua que es convertida en Fenitoína por fosfatasas enhígado y eritrocitos con una vida media de conversión de 8-15 minutos. Suhidrosolubilidad permite una más fácil y rápida administraciónAunque no está clara la razón, es un hecho que controla las convulsiones másrápidamente que Fenitoína.Por otro lado se presentan menos efectos adversos cardiovasculares y no sereporta daño tisular con esta droga.
  6. 6. 6De elección para administración endovenosa en el tratamiento de emergencia delEstado epiléptico, en lugar de Fenitoína, aunque es más costosa desde el punto devista monetario. La administración intramuscular podría considerarse en un medio nohospitalario o cuando la administración endovenosa no es posible.Fenobarbital (Genéricos, Gardenal)La presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace delFenobarbital un barbitúrico selectivamente antiepiléptico, dentro de un cierto margende dosis.Principales usos terapéuticos:Epilepsia generalizada tónico-clónica, crisis parciales y algunas mioclonías.Por su relativa baja toxicidad y bajo costo es todavía una de las drogasantiepilépticas más utilizadas. Sin embargo dado que da lugar a déficit cognitivos yen pacientes predispuestos, a depresión, el surgimiento de drogas como Lamotriginaque mejora el estado de ánimo de pacientes deprimidos y en lugar de provocarsedación o somnolencia, incrementa el estado de alerta, ha sido en parte desplazadoen su uso como droga de elección en el tratamiento del Gran mal y epilepsiasparciales o focalizadas.Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epiléptico, seconsidera droga de tercera línea en su tratamiento, por su perfil de serios efectosadversos: Depresión respiratoria y del nivel de conciencia, así como hipotensión porvasodilatación y disminución de la contractilidad cardíaca.Principal mecanismo de acción propuesto:Es un modulador alostérico positivo de GABA que al unirse a un sitio de fijacióndistinto al de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, provoca entonces incrementodel tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado por GABA) peroademás puede provocar por si mismo la apertura del ionóforo de cloro, dando lugar auna inhibición central potencialmente mayor que las benzodiacepinas.También bloquea la liberación de Glutamato y antagoniza su acción a nivel de losreceptores AMPACaracterísticas cinéticas de importancia:Completa pero lenta absorción a partir de su administración por vía oralExisten preparados para administración endovenosa, intramuscular o rectal, pero lalentitud de su absorción, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia. Aúndespués de su administración endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar elnivel pico cerebral y actividad antiepiléptica.Se une en un 40%-60% a las proteínas plasmáticas.Se elimina por excreción renal (PH dependiente), sin cambios por la orina, hasta un25% de la dosis administrada, por lo que alcalinizar la orina acelera su eliminación.El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal Hepático (SMH)(Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1)Efectos adversos:Sedación es el más frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo deltratamiento, porque pronto se establece tolerancia a dicho efecto.En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad paraconcentrarse.
  7. 7. 7En niños produce en ocasiones irritabilidad e hiperactividad, así como agitación yconfusión en ancianos.Aún cuando aparentemente se tolere bastante bien, crónicamente produce efectossecundarios, como alteraciones cognitivas y retraso psicomotorErupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos.Efectos adversos más severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia.Durante el tratamiento crónico puede ocurrir anemia megaloblástica por alteración delmetabolismo de los folatos y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo delcalcio y la vitamina K, como con Fenitoína.Incrementa el riesgo de osteoporosis.Concentraciones plasmáticas:Aunque no existe una precisa correlación entre las concentraciones plasmáticas y losresultados terapéuticos y tóxicos (por las diferencias existentes entre los pacientes quehan desarrollado tolerancia y los que no) se recomienda mantenerse entre 15g/l. y30g/l.Interacciones medicamentosas:Fenobarbital es un inductor del SMH y por lo tanto puede provocar disminución de lasconcentraciones plasmáticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas,como por ejemplo, los anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes.La administración concurrente de Valproato puede elevar hasta en un 40% lasconcentraciones plasmáticas de Fenobarbital, ya que compite con él por lasenzimas hepáticas. Algo similar ocurre con Fenitoína.Primidona (Mysoline):Luego de su administración oral, es convertida en dos metabolitos activos:Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y laT1/2 de Fenobarbital es de 4-5 días, por lo que ambos metabolitos activos tienden aacumularse durante la administración crónica del fármaco, siendo Fenobarbitalresponsable de la mayor parte de las acciones farmacológicas de Primidona. Sinembargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente.Carbamazepina (Tegretol, GaboxTanfedin):Principales usos terapéuticos:Epilepsias parciales y tónico-clónicas generalizadas.Neuralgia del trigémino y glosofaríngeo. Dolor neuropático. Trastorno bipolarPrincipal mecanismo de acción propuesto:Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ haciendo más lenta larecuperación de la despolarización y por tanto reduciendo la posibilidad de queaparezcan potenciales de acción repetitivos.Bloqueo de receptor NMDACaracterísticas farmacocinéticas de mayor importancia:Dada su limitada hidrosolubilidad, presenta una absorción lenta y errática despuésde su administración por vía oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas pico,solo al cabo de 4-8 horas.
  8. 8. 8Es metabolizada por el sistema microsomal hepático, dando lugar a un metabolitoactivo el 10,11- epóxido de carbamazepina.Induce su propio metabolismo por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentarla dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horas y se logra el estadoestacionario en 3 días.Efectos adversos:Intoxicación aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresiónrespiratoria.Efectos adversos a largo plazo:Neurotóxicos: Somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa, convulsiones.Se desarrolla tolerancia a estos efectos.Gastrointestinales: Nauseas y vómitos.Trastornos pancreáticos y hepáticos con elevación transitoria de las enzimashepáticas en un 5% a 10% de los pacientes.Síndrome de secreción inapropiada de ADH con hiponatremia generalmente nosintomática y que responde a restricción hídrica.Toxicidad hematológica:Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente seresuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo.Leucopenia persistente, que requiere retiro del fármaco.Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzodel tratamiento.Agranulocitosis y anemia aplásica en uno de cada 200.000 pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía yesplenomegalia.Interacciones medicamentosas:Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, así comola UDP-glucuroniltransferasa, por lo que induce el metabolismo de las drogasdegradas por estas enzimas, como por ejemplo los anticonceptivos orales,Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles séricos deFelbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato. Por otro lado, fármacos como Valproato, Propoxifeno, Cimetidina, macrólidos,antagonistas de los canales de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben sumetabolismo, aumentando los niveles séricos de Carbamazepina.Oxcarbazepina (Trileptal):Antiepiléptico de nueva generación, similar a Carbamazepina, solo que menospotente y con un mejor perfil de toxicidad ya que se comunican menos reaccionesde hipersensibilidad con oxcarbazepina y además no induce las enzimas hepáticascomo Carbamazepina, por lo que tiene menos interacciones medicamentosas.Muy bien tolerada.Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina.Indicaciones: Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en niños yadultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.La FDA aprobó su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.Mecanismo de acción: Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igualque Carbamazepina, pero también modula los canales de calcio en el SNC.
  9. 9. 9Características farmacocinéticas de mayor importancia:Excelente biodisponibilidad por vía oral que no se altera por la ingestión concomitantede alimentos. Cinética linear. Interacciones mínimas con otros antiepilépticosFunciona como una prodroga ya que prácticamente es inmediatamente transformadaen su principal metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormentees conjugado con ácido glucurónido y eliminado por excreción renal con una T1/2 de8-10horas.Efectos colaterales:Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopía.Menos frecuentes pero más serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones dérmicas (Síndrome de StevenJhonson y necrosis epidérmica tóxica)Valproato sódico y ácido valproico (Depakine, Valcote, Valpron):Principales usos terapéuticos:Antiepiléptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tónico-clónicasgeneralizadas, ausencias y mioclonías.Es considerado droga de segunda línea en el tratamiento del Estado epiléptico,como una opción en pacientes hemodinamicamente inestables, que no toleranbien el efecto hipotensor de otros antiepilépticos. En este caso se administra por víaendovenosa, aunque la vía rectal es una alternativa cuando no existe una vía venosadisponible.Principal mecanismo de acción propuesto:Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ y reducción de lascorrientes T. Además estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (ácidoglutámico-descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasay deshidrogenasa del semialdehído succínico) Se desconoce si este incremento delos niveles de GABA se relaciona con su actividad antiepiléptica.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Rápida y completa absorción luego de su administración oral. Se logranconcentraciones plasmáticas pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser demoradomuchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entérica o con las comidas.Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hígado, aunque solominoritariamente por el sistema microsomal hepático.Cinética lineal con vida media de aproximadamente 15 horasEfectos adversos:Los más frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como náuseas, vómitos, dolorabdominal, pirosis.Otros: Aumento de apetito y de peso corporal así como caída del cabello.Toxicidad idiosincrásica: Hepatotoxicidad que puede conducir a la muerte dentrode los primeros cuatro meses de tratamiento. Se recomienda vigilancia cuidadosade la función hepática ya que la toxicidad hepática puede ser reversible al suspenderel tratamiento. Se presenta especialmente en niños con politerapia.TrombocitopeniaEmbarazada: Mayor incidencia de espina bífida, así como anomalías cardiovasculares,orofaciales y de los dedos en el producto de la gestación.
  10. 10. 10Interacciones medicamentosas:Inhibe el metabolismo de diversos fármacos tales como Fenobarbital, Fenitoína yCarbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmáticas.Desplaza e Fenitoína de su unión a la albúmina plasmática, incrementando laconcentración de Fenitoína libre.Etosuximida (Zarontin):Principales usos terapéuticos:Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de elección porqueEtosuximida puede desencadenar convulsiones tónico-clónicas en algunos pacientes.Principal mecanismo de acción propuesto:Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronastalámicas.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Absorción completa a partir de su administración por vía oral, con concentracionesplasmáticas pico dentro de las 3 primeras horas.Un 25% se excreta sin cambios por la orina, el resto sufre metabolismo hepático.Vida media plasmática de 40-50 horas.Efectos adversos:Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (náusea, vómito, anorexia, dispepsia, ehipo) y somnolencia.Se han reportado síntomas tipo parkinson, reacciones de hipersensibilidad en piel, asícomo toxicidad hematológica.Concentraciones plasmáticas deseables: Entre 40 a 60 g/ml.Interacciones medicamentosas:Carbamazepina, Fenitoína y Fenobarbital reducen sus concentraciones plasmáticas.Valproato incrementa sus niveles séricos.Etanol potencia sus efectos sedantes.Benzodiacepinas:En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epiléptico seutilizan por vía endovenosa Diacepam (Valium, Talema) Lorazepam (Ativan) yMidazolam (Doricum®)La administración temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y generalmenteefectiva.Diacepam tiene un comienzo de acción más rápido que Lorazepam, pero a causa desu alta liposolubilidad, es redistribuido rápidamente a los depósitos grasos periféricos,lo que limita su efectividad clínica a 20-30 minutos y explica la alta frecuencia derecurrencia de las convulsiones. Por esta razón si utilizamos Diacepam en eltratamiento del Estado epiléptico, su administración debe ir seguida de un segundoagente antiepiléptico como Fenitoína o Fenobarbital.Lorazepam tiene una duración de acción más prolongada luego de suadministración endovenosa (Hasta 12 horas) y para algunos autores mayorefectividad con un mejor perfil de seguridad con el menor riesgo de hipotensión delgrupo.
  11. 11. 11A diferencia de Diacepam se absorbe bien a partir de su administración intramuscular,porque es más hidrosoluble. Se absorbe bien también por vía sublingual y rectal.Midazolam tiene unas características únicas. A PH 4, la imidazo-benzodiacepina tieneun anillo abierto, que la hace soluble en agua y por lo tanto apta para suadministración por vía intramuscular, oral y endovenosa. Al PH fisiológico de 7,4 elanillo se cierra, haciéndola extremadamente liposoluble, lo que permite una rápidapenetración cerebral.Midazolam tiene una muy corta duración de acción, con una consiguiente altafrecuencia de recurrencia de las convulsiones, sin embargo la posibilidad de seradministrado efectivamente por rutas alternativas a la endovenosa (Intramuscular,sublingual, nasal) la hacen un agente ideal fuera del hospital o cuando el accesoendovenoso no puede ser obtenido.Se utilizan como antiepilépticos en el tratamiento crónico de la epilepsia, las siguientesbenzodiacepinasbbbbClonazepam (Rivotril ) :Principales usos terapéuticos: Crisis de ausencia, convulsiones mioclónicas yespasmos infantiles.Cloracepato di potásico (Tranxen ):Principales usos terapéuticos: Coadyuvante en el tratamiento de las convulsionesparciales complejas.Nitracepam (Onirema ):Principales usos terapéuticos: Espasmos infantiles y convulsiones mioclónicas.Clobazam (Frisium )Su eficacia como antiepilépticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia.Principal efecto colateral, sedación. Nuevos antiepilépticosSe caracterizan por tener una cinética lineal, lo que facilita su uso, ya que no sepresentan “sorpresas” al incrementar la dosis de estos fármacos como si ocurre conmuchos de los antiepilépticos “clásicos” como Fenitoína, Carbamazepina y Valproato,cuya cinética no es lineal.Lamotrigina es una excepción, con una cinética de eliminación no lineal, aunque estose observa solo a dosis muy elevadas, con una mayor eliminación a dosis máselevadasGabapentin (Neurontin):Principales usos terapéuticos:Epilepsias parciales y parciales posteriormente generalizadas (Como coadyuvante ycomo monoterapia en adultos y niños mayores de 12 años) migraña, dolor crónico ydesorden bipolar.Principal mecanismo de acción propuesto:Desconocido.
  12. 12. 12Puede promover la liberación, no sináptica, de GABA a través de un mecanismo malcomprendido.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Cinética lineal, no se une a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza, ni induceenzimas hepáticas. Se excreta sin cambios por vía renal, con una vida media de 5-8horas.Efectos adversos:Somnolencia, vértigo, ataxia, cefalea y temblor.Interacciones medicamentosas: Ninguna.Lamotrigina (Epifon Lamictal):Principales usos terapéuticos:Epilepsia parcial y tónico-clónica generalizada en adultos. Ausencias. Síndrome deLennox-Gastaut en niños y adultos.Antiepiléptico de amplio espectro.La FDA aprobó el cambio de cualquier antiepiléptico, a Lamotrigina, en monoterapiaen el tratamiento de epilepsia parcialRecientemente fue aprobado su uso en el tratamiento de la depresión en pacientescon enfermedad bipolar.Principal mecanismo de acción propuesto:Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ e inhibición de la liberaciónde Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Completa absorción a partir de la vía oralMetabolismo hepático por glucuronidación. No metabolitos activos. Cinética no lineal,con eliminación (Depuración) dependiente de la dosis.Vida media de aproximadamente 24-35 horas.Efectos adversos:Muy bien tolerado. No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alertay el estado de ánimo de pacientes deprimidos.Vértigo, ataxia, visión doble o borrosa, náusea, vómito y erupciones cutáneas. Elriesgo de erupciones severas en niños es sustancial, mayor que en los adultos, sobretodo a elevadas dosis.El riesgo de alteraciones cutáneas severas como síndrome de Stevens-Jhonson yNecrosis epidérmica tóxica es probablemente similar al riesgo con Fenitoína o conCarbamazepina, cuando se utilizan dosis terapéuticas no elevadas.El riesgo de erupciones no serias es de un 5% y la incidencia de alteraciones cutáneasseveras, a dosis bajas, es de 1x 3.000 hasta 1x 5.000 pacientes tratados.Parece ser seguro en el embarazo en monoterapia.Interacciones medicamentosas:Reduce las concentraciones plasmáticas de valproato en un 25%, pero Valproatoincrementa considerablemente su vida media de eliminación y concentracionesplasmáticas.Incrementa la generación del 10,11 epóxido de Carbamazepina, incrementando losefectos de Carbamazepina, ya que el epóxido es un metabolito activo.
  13. 13. 13Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotriginaa aproximadamente 15 horas.Valproato incrementa considerablemente sus niveles séricos y vida media alinhibir su glucuronidación.Topiramato (Topamax):Principales usos terapéuticos:Convulsiones parciales y tónico-clónicas generalizadas en adultos. Como terapiacoadyuvante en niñosTambién es de utilidad en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaud, síndromede West y hasta en las ausencias.Se ha demostrado que también es útil en el tratamiento profiláctico de la migraña.Antiepiléptico de amplio espectro.Mecanismo de acción: Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. Moduladorpositivo de receptores GABA-A, inhibición de la recaptación de GABA, bloqueo dereceptores AMPA y KAINATO, además de hiperpolarizar la membrana actuando sobrecanales de K+Características farmacocinéticas de mayor importancia:Rápidamente absorbido luego de su administración oral.Cinetica lineal. Excretado principalmente por la orina sin cambios.Vida media de cerca de 1 día.Efectos adversos:En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a lasdosis más elevadas.Dificultades en el habla, trastornos cognitivos y glaucoma (doloroso, pero reversible)Somnolencia, fatiga, pérdida de peso y nerviosismo.Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibiciónde la anhidrasa carbónica.Interacciones medicamentosas:Reduce las concentraciones plasmáticas de estradiol, pudiendo interferir con la acciónde los anticonceptivos oralesCuando es administrado en monoterapia, los efectos adversos disminuyendramáticamente al compararlos con los observados en polifarmacia.Tiagabina:Principales usos terapéuticos: Crisis parciales, en adultos y niños mayores de 12años, como coadyuvante.Principal mecanismo de acción propuesto: Inhibición del transportador de GABA,GAT-1.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Buena absorción oral.Extensiva unión a las proteínas plasmáticas.Metabolismo hepático predominantemente por la isoenzima CYP3A.Vida media de cerca de 8 horas.Efectos adversos: Vértigo, somnolencia y temblor.Interacciones medicamentosas:
  14. 14. 14Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vidamedia.Levetiracetam:Principales usos terapéuticos: Como coadyuvante en el tratamiento de lasepilepsias parciales refractarias en el adulto.Principal mecanismo de acción propuesto: Desconocido.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Absorción rápida y completa por vía oral.Dos tercios del fármaco se excretan sin cambios por la orina.Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas, pero el efectofarmacodinámico de Levetiracetam es más prolongado que su vida media, lo quepermite su administración dos veces al día.Efectos adversos: Somnolencia, astenia y vértigo. Antiepilépticos de uso restringidoVigabatrina (-vinil-GABA):Principales usos terapéuticos:Convulsiones parciales, espasmos infantiles y síndrome de West refractarios.Principal mecanismo de acción propuesto:Inhibición irreversible y suicida de la GABA transaminasa.Puede también facilitar la liberación de GABA y bloquear su recaptación por inhibiciónde los transportadores.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Buena absorción por vía oral.No se une a las proteínas plasmáticas.Eliminación por excreción urinaria de forma inalterada (>80%)Semivida de eliminación de 5-8 horas.Efectos adversos:Frecuentes: Somnolencia, mareos y aumento de peso.Menos frecuentes: Agitación, confusión, agresividad y psicosisA largo plazo se desarrollan alteraciones del campo visual, que pueden no serreversibles.Interacciones medicamentosas:Reduce en un 25% los niveles de Fenitoína por mecanismos desconocidos.Felbamato (Taloxa):Principales usos terapéuticos:Epilepsia parcial y secundariamente generalizadas refractarias y en pacientes consíndrome de Lennox-Gastaut como coadyuvante.Principal mecanismo de acción propuesto:Bloqueo del receptor NMDA del Glutamato en el sitio de la Glicina.También bloquea los canales de Na+ y facilita la acción gabaérgica.
  15. 15. 15Características farmacocinéticas de mayor importancia:Absorción rápida y completa por vía oral.Un 50% se elimina por metabolismo hepático y el otro 50% en forma inalterada por laorina.Su vida media de eliminación es de unas 20 horas.Efectos adversos:Los más frecuentes: Diplopía, insomnio, cefalea, vértigo y pérdida de peso.Reacciones idiosincrásicas graves como anemia aplásica (1:5.000) yhepatotóxicidad (1:7.000), por lo que la FDA recomendó su retiro y solo se justificasu uso en casos refractarios, como droga de tercera línea.Interacciones medicamentosas:Numerosas.Aumenta las concentraciones plasmáticas de Fenobarbital, Fenitoína y Valproato,requiriendo reducir sus dosis. Es el único antiepiléptico que incrementa los nivelesséricos de Valproato.Por otro lado Carbamazepina, Fenobarbital y Fenitoína reducen las concentracionesde Felbamato, siendo necesario incrementar su dosis. Antiepilépticos no comercializadosZonisamida:Principales usos terapéuticos: Convulsiones parciales refractarias en el adulto comocoadyuvante.Antiepiléptico de amplio espectro.Principal mecanismo de acción propuesto:Prolonga la inactivación de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+ tipo T.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Buena absorción oralVida media prolongada de cerca de 63 horas.Excreción renal del fármaco inalterado de un 30%.Interacciones medicamentosas:Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina disminuyen la proporción concentraciónplasmática / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa.Efectos adversos:Hipertermia y oligohidrosis.Disminución de peso corporal.Sedación y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas.Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan cálculos renales.Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atención a la aparición deerupciones.Remacemida:Principales usos terapéuticos propuestos: Crisis parciales y tónico-clónicasgeneralizadas.Principal mecanismo de acción propuesto: Antagonismo no competitivo deGlutamato sobre el receptor NMDA.Características farmacocinéticas de mayor importancia:Rápida absorción por vía oral.
  16. 16. 16Eliminación por metabolismo hepático, generándose un metabolito activo con una vidamedia de dicho metabolito de 12-24 horas.Interacciones medicamentosas:Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina reducen sus niveles séricos en un 70-80% ydel metabolito activo en un 18-30%.Efectos adversos: Aturdimiento, vértigo y trastornos gastrointestinales.PregabalinaAnálogo de Gabapentin cinco veces más potente que este último en modelos deepilepsia y dolor neuropático.Cinética: Buena absorción oral, excretada por vía renal, con una T1/2 de 6 horasLosigamona Amplio espectro, cinética lineal con una T1/2 de 4 horas.Retigabina Activa canales de K y puede potenciar el tono gabaérgico Amplio espectro

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