Zarski Antiviraux, Cytokines

1,464
-1

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
1,464
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
38
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Zarski Antiviraux, Cytokines

  1. 1. ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS • Antiviraux purs – Analogues nucléosidiques et nucléotidiques – Anti-protéase et anti-polymérase • Cytokines – Interféron alpha (recombinant et pegylé) – Interleukines • Immunomodulateurs – Agonistes des Tolk-like recepteurs • Vaccination
  2. 2. ANTI-VIRAUX PURS • Hépatite B – Lamivudine, Entécavir, Telbivudine – Adéfovir, Ténofovir – Emtricitabine, Truvada® • Hépatite C – Ribavirine – Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polymérase, anti-IRES, ARN interférant
  3. 3. INTERFERONS . Protéines ou glycoprotéines . Spécifiques de l’espèce . Agissant sur la cellule cible (récepteur) . Expression de certains gènes : → synthèse des ARNm et protéines
  4. 4. INTERFERONS Caractéristiques α IFNα β INFβ γ IFNγ Cellules Leucocytaire Fibroblastique Lympho T (lympho T et B macrophage) Structure G20 Kda GP 20 Kda GP 17 Kda 165 AA 165 AA 146 AA Chromosome 9 p 21 9 p 21 12 Inducteurs virus, virus, Antigènes polyribonucléotides polyribonucléotides Mitogènes des lympho T
  5. 5. INTERFERONS Récepteurs . Spécifiques présent à la surface des cellules . α et β # γ . Haute constance d’affinité . Nombre de sites récepteurs faible
  6. 6. INTERFERON α Récepteur α/β (IFNAR) β + IFN ⇒ IFN IFN IFNAR2 IFNAR1 IFNAR1 = 110 -130 Kd Intermédiaire IFNAR2 = 55 - 95 Kd
  7. 7. INTERFERON α Mécanisme d’action P Tyk-2 STAT-1 STAT-1 STAT-1 IFNα P P P STAT-2 STAT-2 48 STAT ISRE Jak-1 Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  8. 8. INTERFERONS 1° Expression induite : ) - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF 2° Expression inhibée ) - c-myc, c-fos - collagène
  9. 9. INTERFERON Action des principales enzymes induites : 1° 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : ) - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine - oligomères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2° Protéine kinase P 1 ) - Sérine thréonine kinase - ↓ initiation de la synthèse protéique
  10. 10. VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) ppp(A) + pA pA (2 ’pA) n 2 ’ phosphodiestérase phosphatase pppA (2 ’pA) n Endonucléase Endonucléase inactive active Dégradation des ARN S pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
  11. 11. ACTIVATION DE LA PKR α IFNα el F2i P P + PKRi PKRa P ARN double brin ATP transcription Mg++ el F2a Mn++
  12. 12. α IFNα NS5A ISDR PKR PKR P α α elF-2 β β elF-2 ARN cellule hôte Ribosome Synthèse protéique traduction Réplication virale Réplication virale
  13. 13. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur HLA II IFN IL12 Th0 rIL12 IFN Th1 Th2 Activation Activation CTL NK Cellule B Prolifération IFN IFN IFN HLA I Anticorps
  14. 14. INTERFERON ALPHA • Effet anti-fibrosant – In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) • Effet anti-oncogénique – Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique – Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
  15. 15. HCV RNA Decline to IFN α 14 • Presumably caused by 3 MU a direct antiviral effect 12 5 MU of IFN α. x 106 copies/mL 10 10 MU 8 • Acute response to IFN α is dose-dependent. 6 • First phase of HCV RNA 4 decline occurs also in IFN α 2 non-responders. 0 0 24 48 Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231 Hours
  16. 16. HCV Dynamics Effect of Pegylation 14 IFN TIW 12 IFN + RBV 10 PEG IFN Daily IFN 8 6 4 2 0 0 24 48 Time
  17. 17. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG PEG-IFN α2a PEG-IFN α2b • Taille: 40kDa • Taille: 12kDa • Structure: branché • Structure: linéaire • Dose fixe • Dose adaptée au poids • Clairance hépatique • Clairance rénale
  18. 18. Albumine-IFN-α IFNα−2b pégylé Albumine-IFNα−2b
  19. 19. Albuferon® et VHC • Protéine 85,7 KDa Diminution de la charge virale chez 6 malades • IFN α recombinant + albumine humaine après injection d’une dose unique de 500 µg 6,0 • Demi-vie : 145 heures Charge virale (logUI/ml) • Étude phase I/II – Effets indésirables : 5,5 • Érythème site injection (33 %) • Céphalée (36 %) 5,0 • Fatigue (26 %) • Myalgie (20 %) • Arthralgie (23 %) 4,5 • Neutropénie (40-60 %) 4,0 0 1 2 4 7 10 14 Jours V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A.
  20. 20. Albinterféron (Alb-IFN) • Étude de phase III comparant Alb-IFN + RBV versus PEG-IFN + RBV • Patients naïfs, génotypes 2/3 RVS selon ou génotype 1 (n = 1 331) Taux de (n = 933) les différents bras thérapeutiques (%) 100 Génotypes 2/3 (abstract 1042) Génotype 1 (abstract 1041) 84,8 PEG-IFN α2a 180 µg/sem. + RBV 79,8 80,0 Alb-IFN 900 µg/2 sem. + RBV 51,0 48,2 Alb-IFN 1 200 µg/2 sem. + RBV* 47,3 50 0 * Bras Alb-IFN 1200 + RBV supprimé en cours d’essai § Une association non inférieure à la bithérapie pégylée mais des effets indésirables pulmonaires (1 décès par fibrose interstitielle) EASL 2009 - D’après Zeuzem S et al. (Allemagne), abstract 1041, actualisé, et Nelson D et al. (États-Unis), abstract 1042, actualisé
  21. 21. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides Guanine Phosphonates de nucléosides acycliques . Entécavir . Adéfovir, Ténofovir Analogues de pyrophosphates Adénine . Foscarnet . Ara-MP Analogues lévogyres de nucléosides Analogues fluorés . Lamivudine (Cytidine) . FIAU (Uracyl) . L-FMAU ou Clévudine (Uracyl) . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
  22. 22. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité • Bonne captation cellulaire • Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri- phosphate) • Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires • Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
  23. 23. INITIATION Clévudine G Entécavir A T ε A AAA 5’ 3’
  24. 24. TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir POL AATG AAA 5’ DR1 3’
  25. 25. LAMIVUDINE . 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC . inhibition nucléosidique de la RT du VIH . puissant inhibiteur du VHB (rapide) . per os, 100 mg/j . tolérance : excellente enzymes pancréatiques . 2 problèmes : durée du traitement mutation d'échappement
  26. 26. CINETIQUE VIRALE 1/2 vie = 110 jours Hepatocytes 1/2 vie = 1 jour Hepatocytes VHB + - 7% Nbre cellules infectées/jour Lamivudine Elimination virale > 1 an
  27. 27. TP spacer RT RNaseH Y63 YMDD a.a. 1 832 A B C D E 421 600 LAMIVUDINE I388S M539I F501L M539V DOMAIN C V508L V542I L515M DOMAINE B L564V V515M S588T T519S A535V Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
  28. 28. MUTANTS YMDD 80% 66% 60% 49% 38% 40% 24% 20% 0% 1 2 3 4 Years of Lamivudine Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A.
  29. 29. ADEFOVIR DIPIVOXIL . Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine) . Monophosphorylé . Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine . Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire) . Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine . Dose : 10mg/j
  30. 30. ADN VHB LAM-RESISTANTS 1 0 LAM 0.0 Log10 copies/mL -1 -2 -3 ADV 10 mg + LAM -3.6* -4 -4.0* ADV 10 mg -5 Baseline 8 16 24 32 40 48 Weeks *p<0.001 compared to LAM.
  31. 31. SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H Lamivudine resistance mutations I L D or 73 80M MD 04V 1 V1 L1 Y M2 344 F G A B C D E A181V or T K318Q N236T K241E Observed in ADV-treated patients
  32. 32. INCIDENCE DES MUTATIONS 80% ADV (N236T/A181V) étude 438a LAM (M204V/I)b 70% 70% Incidence de la Resistance 60% 53% 50% 42% 40% 29% 30% 24% 20% 18% 11% 10% 3% 0% 0% 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687
  33. 33. ENTECAVIR • Analogue de la guanine O N • Inhibiteur sélectif et puissant NH du VHB (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM) OH CH2 N N NH2 • Agit à 3 niveaux de la polymérase: OH – Priming – DNA-dependent synthesis – Reverse transcription
  34. 34. ENTECAVIR : Essai phase II HBV DNA (Chiron Assay) Dosing Mean log HBV DNA (MEq/mL) 3,5 3 2,5 Placebo 2 0.05 mg 0.1 mg 1,5 0.5 mg 1 1.0 mg 0,5 0 0 1 2 3 4 6 8 Weeks
  35. 35. ENTECAVIR Décroissance de la charge virale 10 8 ADN moyen du VHB Lamivudine (N=313) (log copies/ml) 6 -4,5 log copies / ml 4 * * * Baraclude (N=325) *p<0,001 vs lamivudine 2 300 copies par ml -5,0 log copies / ml ** Inclusion 12 24 36 48 Semaines de traitement Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20
  36. 36. ENTECAVIR LAM-RESISTANTS Réponse Entécavir Entécavir Lamivudine 1,0mg 0,5mg 100mg (n=42) (n=47) (n=45) ∆Log S24 ± -4,21±0,26 -3,75 ±0,30 ± -0,95±0,25 ∆Log S48 ± -5,06±0,25 ± -4,46±0,32 ± -1,37±0,42 ADN VHB<400 S24 39% 59% 21% ADN VHB<400 S48 68% 59% 6% Séroconversion Hbe 4% 3% 6% Chang et al, Gastroenterology 2005
  37. 37. Résistance à l’entécavir (ETV) • Séquençage à partir des sérums des patients inclus dans les essais d’enregistrement de l’ETV • Recherche des mutations ETV (T184, S202, M250) et LAM-R (M204 I/V ± L184M) Probabilité cumulée d’échappement virologique (↑ ≥ 1 log/nadir) (%) 100 Cohorte naïfs de nucléosides Cohorte LAM-R 80 60 50 41 43 40 27 20 11 0,2 1 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0 1 2 3 4 5 6 Années n/N 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29 § Sujets naïfs : haute barrière génétique de l’ETV maintenue à 6 ans § Sujets LAM-R : probabilité cumulée de 50 % à 6 ans d’échappement virologique La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue EASL 2009 - D’après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé
  38. 38. TELBIVUDINE (LdT) Inhibiteur spécifique de la polymerase du VHB O HN CH 3 Non actif contre le VIH O N OH O Une prise par jour Essais de phase II: OH • Diminution rapide de la charge virale après 4 β-L-2’-deoxythymidine (LdT, telbuvidine) semaines: 3.4 – 3.8 log10 avec 400 – 800 mg/j • Excellente tolérance
  39. 39. TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE 0 Lamivudine -1 Telbivudine 400 Telbivudine 600 Serum -2 Telbivudine 400 + Lamivudine HBV DNA Telbivudine 600 + Lamivudine Reduction -3 (Median Log10 -4 Reduction from Baseline) -5 -6 -7 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Weeks of Treatment
  40. 40. TELBIVUDINE 56 Mutations de résistance à 2 ans AgHBe+ AgHBe- Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine Per-protocole 17,8 % 30,1 % 7,3 % 16,6 % >1 log (NADIR) 21,6 % 35 % 8,6 % 21,9 % Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001) • Risque de résistance à 2 ans: – ADN-VHB > 3 log : 80 % – ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+) . Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé
  41. 41. TENOFOVIR • Analogue nucléotidique • Utilisé dans le VIH depuis 2000 • Inhibe l’ADN Polymérase • Terminateur de chaine • Plus efficace que l’Adéfovir • Aucune mutation de résistance à 3 ans • Tolérance rénale bonne mais: – Clairance à surveiller – Hypophosphorémie
  42. 42. TENOFOVIR Ag HBe(+) • Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique Schéma de l’étude Résultats à S48 p < 0,001 Double aveugle 100 NS 90 RANDOMISATION 2:1 76 Tenofovir 300 mg 80 74 (n = 176) 68 70 Patients (%) 60 Adefovir 10 mg 50 (n = 90) 40 30 20 13 10 0 PBH S48 Amélioration ADN-VHB Prétraitement PBH histologique < 400 c/ml TDF ADV AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6
  43. 43. TENOFOVIR Ag HBe(-) • Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique Patients et méthodes % ADN VHB < 400 copies/ml % 100 Traitement 5 ans TDF (n = 250) Double aveugle Ouverte ADV (n = 125) 93 % 80 p < 0,001 63 % Tenofovir 300 mg RANDOMISATION 2:1 (n = 250) Tenofovir 300 mg 60 Adefovir 10 mg (n = 125) 40 20 PBH S48 S240 Prétraitement PBH PBH 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2
  44. 44. TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants ADV Tenofovir 100% 100% 94% 78% 80% 60% 44% 44% 44% 40% 33% 22% 20% 0% 12 24 36 48 HBV-DNA <400 copies/ml Weeks Van Bommel et al 2004
  45. 45. EMTRICITABINE (FTC) • Analogue de la cytosine • Structure similaire à la Lamivudine • Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH •Mutations de résistance dans le motif YMDD
  46. 46. EMTRICITABINE Median HBV DNA Change from Baseline 0 -1 Log10 HBV DNA -2 -3 Off drug Double-blind Open-label all 200 mg QD -4 0 4 8 12 16 20 24 36 48 56 64 72 84 96 100 104 112 120 Week 25mg 100mg 200mg 77 HBeAg + and 21 HBeAg - Gish R, Hepatology 2002;36:372A
  47. 47. EFFICACITE ANTI-VIRALE PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF AgHBe + - + - + - + - + 0 + -1 ADN VHB (Log cop/mL) -2 -2,35 -2,3 -3 -4 -3,9 -4,4 -4,4 -5 -5 -5,5 -6 -7 -6,6 -6,6 -6,9 Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;
  48. 48. MUTATIONS DE RESISTANCE Terminal spacer Pol/RT RNaseH protein 1 183 349 692 845 a.a. (rt1) (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD I(G) II(F) A B C D E V173L LAM / FTC L180M M204I/V ADV A181V N236T ETV T184G S202I M250V LdT M204I Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  49. 49. Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée Lamivudine1 Telbivudine5 Entecavir4 Adefovir3 Tenofovir6 Wild-type S S S S S S= Sensitive M204l R R R S S R= Resistant I= Intermediate L180M + M204V R R I S S A181 T/V I S S R S N236T S S S R I I169T + V173L + M250V* R R R S S T184G + S202lI/G * R R R S S *: (+ L180M + M204I/V). 1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007
  50. 50. PEG – α 2a Réponse soutenue 28 % 27 % 30 (N=46) (N=49) 25 19 % (N=48) 20 12 % % réponse 15 (N=51) 10 5 0 IFNalpha PEG PEG PEG 2a 4.5 MIU 90 µg 180 µg 270 µg Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.105 copies/ml, ALT < N
  51. 51. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe 12 Traitement Suivi ADN VHB moyen (log10 cp/ml) 10 Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) 8 6 -3,8 log10 cp/ml Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 4 10 000 cp/ml -5,84 log10 cp/ml 2,30 log10 cp/ml 2 Période de Survenue Séroconversion HBe et HBs 33 % 33 % 29 % 29 % 38 % 38 % à S72 séroconversion HBe 0 (n = 8) 0 12 24 36 48 60 72 Semaines EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
  52. 52. IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-) 0 Pré S/S HBs (N = 52) (N = 57) (N = 48) 6 mois 3% 20 % 22 % 12 mois 30 % 25 % 35 % Pol et al, AFEF 1998 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
  53. 53. VACCIN ADN VHB M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation 10 patients Ag : HBs+, HBe+ • Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répondeurs, ALAT ≥ 2 x N • 1mg: préS2+S • Bonne tolérance, pas d’effet indésirable • Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml • ADN VHB (-): 2 patients • Anti-Hbe: 2 patients Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004
  54. 54. RIBAVIRINE • Analogue nucléosidique de la purine • Forme active: ribavirine triphosphate • Effet anti-viral: – Réplication virale: faible ( 0,3 Log) – 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron – Inhibition de l ’IMPDH – Réduction de synthèse de GTP – Mutations possibles (NS5b)
  55. 55. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA Ribavirine IMP (Inosine monophosphate) Ribavirine - MP XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP
  56. 56. RIBAVIRINE Mecanismes d’action
  57. 57. HCV Dynamics Mono vs. Combination Therapy 14 IFN TIW 12 IFN + RBV 10 8 6 4 2 0 0 24 48 Time
  58. 58. RIBAVIRINE Effets indésirables • Anémie hémolytique • Arret ≈ 10 - 20 % • Tératogénicité • Réduction de dose ≈ 7 - 9 % • Toux et dyspnee • Contraception • Rash et prurit • Contre-indications • Insomnie • Anorexie Rebetron Package Insert
  59. 59. EFFETS INDESIRABLES IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV 24s-800mg/j 24s-1000mg/j 48s-800mg/j 48s-1000mg/j Céphalées 49% 49% 52% 55% Fievre 39% 41% 43% 40% Insomnie 33% 35% 40% 33% Irritablité 29% 27% 27% 26% Prurit 27% 21% 22% 25% Dépression 21% 15% 22% 24% Alopécie 26% 26% 29% 21ù
  60. 60. EFFETS INDESIRABLES IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV 24s-800mg/j 24s-1000mg/j 48s-800mg/j 48s-1000mg/j Ev.indé.sévères 22% 23% 32% 32% Ev.indé.graves 3% 7% 9% 10% Ev.indé.graves 1% 3% 4% 3% liées au Trt Arret de Trt 5% 5% 16% 15% prématuré Réduction de dose: IFN-Peg 30% 26% 33% 36% RBV 19% 27% 28% 38%
  61. 61. ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE O NH.HCl O N H2 N N H2N H2N N N HO N N HO O N N N O O OH HO OH HO OH HO OH Ribavirine Lévovirine Viramidine
  62. 62. Taribavirine • Étude de phase II, randomisée, ouverte, chez 275 patients naïfs de génotype 1, stratifiée sur la charge virale et le poids ( ≤ ou > 75 kg) 50 RVS (S12), rechute et anémie 50 Épisodes de diarrhée Patients (%) Patients (%) 40 40 34,5 32,9 31,3 32,4 30 28,4 27,9 30 24,3 23,8 24,3 20,6 21,4 21,7 20 15,0 20 15,7 15,7 9 10,3 10 14,9 15,7 10 1,4 4,5 4,4 0 1,4 0 0 1,4 0 0 0 20 mg/kg 25 mg/kg 30 mg/kg RBV TBV 20 mg/kg TBV 25 mg/kg TBV 30 mg/kg RBV TBV RVS Rechute Anémie Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 EASL 2009 - D’après Poordad F et al. (États-Unis), abstract 14, La Lettre de l’Hépato- gastroentérologue
  63. 63. 43 Les inhibiteurs de protéase Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique 1565 Telaprevir (Vx-950) Inhibiteur protéase NS3/4 194 66 (Janssen,Tibotec) Boceprevir (SCH503034) Inhibiteur protéase NS3/4 62 (Schering Plough) 1563 TMC 435350 Inhibiteur protéase NS3/4 (Tibotec Medivir) ITMN-191 R7227 Inhibiteur protéase NS3/4 193 (Intermune, Roche) BI 201335 Inhibiteur protéase NS3/4 LB16 LB3 (Boehringer) MK 7009 Inhibiteur protéase NS3/4 63 (Merck) LB4 SCH 900518 Inhibiteur protéase NS3 1555 (Schering Plough) AVL-181 Inhibiteur protéase NS3 1587 (Avila) AASLD 2009 – N° abstract
  64. 64. 44 Les inhibiteurs de polymérase Nom Classe thérapeutique Pré-clinique Phase I Phase II Phase III R7128 Inhibiteur Nuc polymérase NS5b (Roche, Pharmaset) 193 GS9190 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b (Gilead) HCV-796 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b (Wyeth) VCH-916 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b (ViroChem pharma) BI 207127 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b 1599 (Boehringer ) ANA 598 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b 1586 (Anadys) G1b > G1a MK-3281 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b 1568 >G3 (Merck) VCH-222 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b (ViroChem pharma) IDX-184 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b AASLD 2009 – N° abstract (Idenix)
  65. 65. 45 Les inhibiteurs de polymérase Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique ABT-333 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b LB6 (Abbott) ABT-072 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b (Abbott) PF-00868554 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b Filibuvir (Pfizer) LB16 PSI-7851 Inhibiteur Nuc polymérase (Pharmaset) AASLD 2009 – N° abstract
  66. 66. 46 Les autres molécules Nom Classe thérapeutique Pré-clinique Phase I Phase II Phase III 1595 SCY-635 Analogue cyclosporine (Scynexis) Debio-025 Analogue cyclosporine (Debiopharm) NIM-811 Analogue cyclosporine ( Novartis) PRO-206 Inhibiteur entrée (Progenics) 1560 JTK-652 Inhibiteur entrée (Amsterdam) 1596 ANA 773 Agoniste TLR 7 (Anadys) EP-CyP282 Inhibiteur cyclophilline (Enanta) AASLD 2009 – N° abstract
  67. 67. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  68. 68. HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
  69. 69. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up 0,5 Change in HCV RNA (log) 0 Placebo (n=16) -0,5 100mg BID (n=12) 200mg BID (n=12) -1 400mg BID (n=11) 400mg TID (n=10) -1,5 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Days After Treatment Start
  70. 70. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NR: ALAT 10 Dosing Follow-up ALT Change from baseline (U/L) 0 -10 Placebo, n=16 -20 100 mg BID, n=12 200 mg BID, n=12 -30 400 mg BID, n=11 -40 400 mg TID, n=10 -50 -60 0 4 8 12 16 20 24 28 Days
  71. 71. µ SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5µg/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs 0 HCV RNA Levels Change -0,5 -1 PEG-INTRON® Alone (n=22) PEG-INTRON® +200 mg -1,5 TID SCH503034 (n=12) PEG-INTRON® + 400 mg -2 TID SCH503034 (n=10) -2,5 -3 0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13 Days After the Start of Treatment
  72. 72. RESULTATS INDIVIDUELS Treatment N Maximum HCV RNA Reduction (Log10) 0 to 1 >1 to >2 to >3 Negative 2 3 Peg-Intron 22 13 7 2 0 0 alone Peg-Intron + 12 0 6 2 4 1 PI 200 mg TID Peg-Intron + 10 0 1 5 4 4 PI 400 mg TID
  73. 73. Telaprevir (VX-950)
  74. 74. PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain: 50-800mg 1000 50 MG 100 MG 200 MG • Capsule 400 MG 600 MG 100 SCH 503034 in plasma (ng/mL) • Rapidement absorbé 800 MG – Tmax ~1-2 hr 10 • T1/2: 7-15 hr 1 • Cmax and AUC augmentées en fonction 0,1 de la dose 0 4 8 12 16 20 24 Hours
  75. 75. VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Placebo 1 0 0.0 Evolution de l’ARN VHC (médiane, Log10 IU/mL) -1 * -1.0 -2 -2.0 -3 -3.0 -4 -4.0 -5 -5.0 -6 -6.0 -7 -7.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Jour Reesink et al. DDW. 2005.
  76. 76. α VX-950/Peg IFNα-2a Patients naïfs VHC-1 8 HCV RNA (Log 10 IU/mL) 7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml Peg-IFN (n = 4) 0 0 VX-950 (n = 8) 1 1 VX-950/Peg-IFN (n = 8) 6 4 Reesink et al. EASL. 2006
  77. 77. VX-950/PEG IFN 2a/RBV Patients naïfs VHC-1 PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h) n = 12 ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml S1 6 2 S2 11 3 S3 12 9 S4 12 12 *COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagnostics • Aucun rebond observé Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 2006
  78. 78. BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS3/4A • BI 201 335 anti-protéase anti NS3/4 A • Étude de phase II multicentrique randomisée, contrôlée chez 420 patients de génotype 1 naïfs Schéma de l’étude n = 70 Placebo + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV n = 140 240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV n = 140 240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV n = 70 120 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV J1 J4 S24 S48 S12 S12 Analyse intermédiaire J1 : dose de charge 240 à 480 mg de BI 201335 Période de 3 jours de prétraitement par PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) et ribavirine (1000-1200 mg/j) Nouvelle randomisation 1:1 à S24 (24 sem. vs 48 sem.) chez les patients ayant une RVR à S4 AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract LB3 actualisé
  79. 79. 62 BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS3/4A Réponse virologique S4 : ARN < 25 UI/ml S12 : ARN < 10 UI/ml) 100 92 90 91 84 84 82 Réponse virologique (%) 75 50 42 25 16 71 143 146 69 71 143 146 69 0 PEG-IFN 240 mg/j 240 mg/j 120 mg/j PEG-IFN 240 mg/j 240 mg/j 120 mg/j RBV pré T pré T RBV pré T pré T AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract LB3 actualisé
  80. 80. 63 MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A Schéma de l’étude n = 16 MK-7009 300 mg x 2/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS n = 19 MK-7009 600 mg x 2/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS n = 16 MK-7009 600 mg/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS n = 17 MK-7009 800 mg/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS n = 18 Contrôle : PEG-IFNα-2a + RBV (P+R) RVS S0 S4 S12 S48 S72 Analyse primaire Première hypothèse : % RVR pour au moins un bras MK-7009 > contrôle AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé
  81. 81. MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A Réponse virologique Groupe Patient avec Patient avec MK-7009 RVR / patients % RVR RVPc / patients % RVPc traités traités 300 mg x 2/j 12 / 16 75* 12 /15 80 600 mg x 2/j 15 / 19 79* 16 / 18 89 600 mg /j 11 / 16 69* 14 / 16 88 800 mg/j 14 / 17 82* 13 / 17 76 Placebo 1 / 18 6 9 / 15 60 * Tous les groupes MK-7009 sont supérieurs au placebo à la semaine 4 (p < 0,0001) AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé
  82. 82. MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A Résistance virale • 8 patients recevant du MK-7009 étaient en échec virologique • 4 /8 avaient une charge virale suffisante pour détecter les mutations de résistances Génotype Résultats Résultats MK-7009 Patient 1 sous doses Semaine 4 Semaine 12 types C 300 mg x2/j 1A R155K/D168V R155K B 300 mg x2/j 1B D168T/I/A/V D168T F 600 mg/j 1A N/A R155K H 800 mg/j 1A R155K R155K Aucune mutation détectée en pré thérapeutique AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé
  83. 83. MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A Données individuelles chez les patients en échec sous MK-7009 avec les détections des mutations de résistance jusqu’à S12 8 A : 300 mg x 2/j 7 D168T Log10 ARN VHC B : 300 mg x 2/j R155K 6 R155K C : 300 mg x 2/j R155K D : 600 mg x 2/j 5 E : 600 mg x 2/j F : 600 mg/j 4 R155K D168V Limite D168T/I/A/V R155K G : 600 mg/j inférieure 3 pour le H : 800 mg/j séquençage 2 LIQ 1 LID 0 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 Jours AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé
  84. 84. RESISTANCE Inhibiteurs de protéase 36 54 155 156 168 170 Valine Threonine Arginine Alanine Aspartate Valine Sauvage (Valine V) Threonine (T) (T) Arginine (R) Alanine (A) Aspartate (D) Valine (V) (V) (R) (A) (D) (V) Telaprevir V36A/M V36A/M T54A T54A R155K/T R155K/T A156V/T A156V/T Boceprevir T54A T54A A156S/T A156S/T V170A V170A ITMN-191 A156S/V A156S/V D168A/V/E D168A/V/E Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
  85. 85. Cibles Thérapeutiques RdRp site NNI A site NNI C site NNI B site NNI D Site catalytique (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
  86. 86. Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique* • Analogues nucléosidiques • Inhibiteurs non nucléosidiques • Valopicitabine (NM283, Idenix & • HCV-796 (ViroPharma & Wyeth) Novartis) • GS-9190 (Gilead) • R1626 (Roche) • PF-00868554 (Pfizer) • R7128 (Pharmasset & Roche) • ANA-598 (Anadys • BMS-790052 (BMS) Pharmaceuticals) • LDI-133 (Genelabs) • IDX 375 (Idenix) • Inhibiteurs de la cyclophyline B • DEBIO-025 *Data publiés ou présentés à des réunions scientifiques
  87. 87. Analogues nucléosidiques
  88. 88. R7128 (Pharmasset & Roche) 0.0 -0,1 log Placebo Réduction de l’ARN du VHC -1.0 -0,9 log 750 mg /j -1,5 log 1500 mg /j -2.0 -2,1 log 750 mg x 2/j -2,7 log 1500 mg x 2/j -3.0 Traitement Suivi 0 5 10 15 20 25 30 Jours Reddy et al, AASLD 2007)
  89. 89. R-7128 +PEG-IFN α-2a plus RBV 0 Placebo R7128 500mg BID plasma HCV RNA (log10 IU/mL) Mean change from baseline in R7128 1500mg BID -1 -2 -3 -4 -5 -6 0 5 10 15 20 25 30 Study day
  90. 90. R7128 1500mg BID + PEG-IFN α-2a plus RBV 100 Placebo mean HCV RNA <15 IU/mL 85 % Patients with plasma R7128 500mg BID 80 75 R7128 1500mg BID 60 45 40 30 20 20 10 10 10 0 0 1 2 3 4 Semaines
  91. 91. Inhibiteurs non nucléosidiques
  92. 92. CARACTERISTIQUES • Plusieurs cibles identifiées • La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation de la synthèse de l’ARN • Dépendant du génotype / sous type VHC • Efficacité peut dépendre aussi du polymorphisme naturel • Sélection rapide de souches résistantes
  93. 93. HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale 1 Traitement Suivi Réduction ARN du VHC 0 -1 Placebo 50 mg 100 mg 250 mg -2 500 mg 1000 mg 1500 mg -3 -1 2 5 8 11 14 1 7 20 23 26 29 Jours (Chandra et al, DDW 2006) al, 2006)
  94. 94. GS-9190 (Gilead) Traitement 0.10 -0.05 -0.20 -0.35 Placebo Réduction ARN du VHC -0.50 Cohorte 1 (40mg) 40mg) -0.65 Cohorte 2 (120mg) 120mg) -0.80 -0.95 -1,4 log10 -1.10 -1.25 -1.40 -1.55 -1.70 -1,7 log10 -1.85 -2.00 -2.15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours) Jours) (Jacobson et al., AASLD 2007) al. 2007)
  95. 95. Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon Anti-viral additif SCH 503034 + HCV -796 Diminution des résistances Anti-viral additif SCH 503034 + NM 107 Diminution des résistances Diminution des VX-950 + R1479 résistances au Vx-950 en présence de R1479 EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432 2007- Kenilworth, USA, EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793 2007 - Kenilworth, USA, EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790 2007- Alto, USA,
  96. 96. 0
  97. 97. RG 7128+RG 7227 Diminution médiane de la charge virale Réponse virologique 7 à J14 Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml) % 100 6 88 RG7227 + PEG-IFN + RBV 5 RG7227/RG7128 (naïfs) 80 RG7227/RG7128 (NRC) 63 4 60 50 3 40 25 20 Naïfs Naïfs 2 NRC NRC LID 1 0 0 1 3 5 7 9 11 13 < 15 UI/ml < 43 UI/ml Jours RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12 AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 193 actualisé
  98. 98. Debio 025 Schéma de l’étude • Patients VHC+ génotype 1, non répondeurs à PEG-IFN + RVB (n = 50) • Étude ouverte de phase IIa, 5 bras parallèles Debio 025 400 mg/j PEG-IFN + Debio 025 400 mg/j PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg/j Évaluation de la tolérance PEG-IFN + RBV Suivi RVS PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg/j PEG-IFN + RBV + Debio 025 800/400 mg/j Fin de traitement : - 48 sem. en cas de RVR Traitement : 4 semaines - 72 sem. en cas de RV lente EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé
  99. 99. Debio 025 37 Évolution de la charge virale durant le traitement 0,5 0,0 -0,5 5 10 15 20 25 30 -1,0 Log UI/ml -1,5 -2,0 Debio 025 400 mg PEG-IFN + Debio 025 400 mg -2,5 PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg -3,0 avec dose de charge pendant 7 jours PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg -3,5 Jours EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×