Thabut Dialysé Greffé Vhc Vhb

VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal Dr Dominique Thabut AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Plan
Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
Traitement du VHC en pré et en post-greffe
F aut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?

Plan
Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?

Introduction
Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale
Faible niveau de preuve scientifique

N IVEAU DE PREUVE SCIE NTIFIQUE FOURNI PAR LA LITTERATURE G RADE DES RECOMMANDATIONS Niveau A - Essais c omparatifs randomisés de forte puissance - Méta - analyses d’essais comparatifs randomisés - Analyse de décision basée sur des études bien menées 1 Preuve scientifique établie Niveau B - Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Etudes compa ratives non randomisées bien menées - Etudes de cohorte 2 Présomption scientifique Niveau C - Etudes cas - témoins Niveau D - Etudes comparatives comportant des biais importants - Etudes rétrospectives - Séries de cas - Etudes épidémiologiques descri ptives (transversale, longitudinale) 3 Faible niveau de preuve scientifique

Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Bang Hanafusa Mathurin Année 1995 1998 1999 % AgHBs+ 14% 3,2% 24,2% 9,1% TR<1982 TR>1982 N - 280 834

Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Année 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2002 PCR-VHC+ - - 64% - - - - NC Ac anti-VHC+ 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 7,8% N 343 - 241 346 339 280 834 - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Année 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2002 PCR-VHC+ - - 64% - - - - NC Ac anti-VHC+ 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 7,8% N 343 - 241 346 339 280 834 - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération Mode de contamination: DIALYSE En diminution ? Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004

VHC Greffe rein Cirrhose Récidive post-TH VHC Greffon hépatique + immunosuppression Greffe foie Hépatite +/- sévère Surmortalité hépatique ? Greffon rénal + immunosuppression Greffe rein Greffe rein Pas d’hépatite Hépatite peu sévère Greffon cardiaque+ immunosuppression Greffe coeur Dialyse

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
Menaces sur le pronostic vital
Menaces sur le pronostic rénal

Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Morales, Transplant Proc 1993 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Péjoratif Legendre, Transplantation 1997 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999 Long suivi

Mathurin , Hepatology 1999 Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière

Impact des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénale

Mathurin , Hepatology 1999 Impact de des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C

Cirrhose (+++)
Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
Réactivation virale B
CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997)
Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?

Fornairon , Transplantation 1996 Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale

Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale
3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype)
Transplantés rénaux (Toulouse)
Hémodialysés (Toulouse)
Contrôles (Pitié-Salpêtrière)
Alric et al, Gastroenterology 2002 Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale

Alric, Gastroenterology 2002 ** ** * * 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 VPF (U Metavir/an) Estimation d'après la 1ere biopsie Estimation d'après la 2e biopsie Transplantés rénaux Hémodialysés Contrôles * p<0,05 ** p<0,05 Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale

Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Pas ou peu de fibrose Hépatite peu sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cirrhose Surmortalité hépatique VHC Greffon rénal + immunosuppression Greffe rein

DEATH Intérêt des techniques non-invasives +++

Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Varaut et al. Transplantation 05 Dialysis n = 50 Tx n = 60 Total n = 110 Score < 0.2 NPV (F  1) 21 0.71 14 0.86 35 0.77 Score > 0.6 PPV (F2-4) 4 0.75 13 0.69 17 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic accuracy 72 78 75

1 - Specificity 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Varaut et al. Transplantation 05

Cirrhose (+++)
Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
Réactivation virale B
CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997)
Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

Menaces sur le pronostic rénal
Glomérulopathie liée au VHC ( Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997 ) : récurrente et de novo +++, ou au VHB
Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète ( Bruchfeld, Transplantation 2004 )
Hépatotoxicité de l’azathioprine ( Pol, Transplantation 1996 )

Survie du greffon après transplantation rénale Mathurin , Hepatology 1999

« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon »
UpToDate 2008 Traiter AVANT la transplantation +++

Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire
Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives
Envisager transplantation foie+rein si F4
Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit être traité pour son VHC +++

Plan

L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé
Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe
Traiter le malade le + tôt possible, AVANT la greffe, indications larges
Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée
Traitement VHB Traitement VHC

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé
Préhistoire
Interféron alpha
Vidarabine (toxique)
Vaccinothérapie (inefficace)
Ganciclovir
Traitements déjà obsolètes
Lamivudine
Adéfovir
Famciclovir
Traitements actuels
Entécavir
Telbivudine
Ténofovir
Totalement abandonnés Représentent 90% des articles publiés à ce jour Peu de données

Indications et Posologies du traitement anti-VHB
Insuffisants rénaux/dialysés
Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 ou MEH
Ne pas traiter un malade en attente de greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue
Posologies adaptées à la clairance de la créatinine
Entecavir
Greffés rénaux
Réactivations sévères post greffe
Traitement PREEMPTIF
Ou Traitement PREVENTIF ?
Posologies classiques

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine
Ancien traitement de première intention
100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000)
Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)
Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)
Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

Echappement à la Lamivudine Fontaine, Transplantation 2000

Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé Fontaine, Transplantation 2005 -5,5 Log

Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique
10 malades (8 greffés rénaux)
9 ADV-R, 1 LAM-R
50% négativation PCRHBV
Aucun effet 2aire néphrologique
Kamar, Transplantation 2008

Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace Survie globale Survie du greffon Chan, Hepatology 2002

Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace
Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ?
Pas d’essai
Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV

Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé
Traitement classique avant la greffe
Traitement systématique après la greffe, préventif ?
Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation
La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de confirmation factuelle)

Plan

VHC en pré-greffe: Les traitements du passé
IFN en monothérapie: 32-71% de SVR
PEG interféron en monothérapie: 14-75% de SVR
IFN-Ribavirine: 17-55% de SVR (doses faibles de Riba)

PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] PEGASYS ® Conc. [ng/mL] Martin et al. AASLD 2000 Group 1: Clcr  100 (n=5) Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80  Clcr >60 (n=5) Group 4: 60  Clcr >40 (n=6) Group 5: 40  Clcr >20 (n=3)

PegIFN-α2a (PEGASYS ® )
Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat
Utilisation de doses standard de PegIFN possible
Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A

Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) et ribavirine Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007 Bruchfeld 2006 Carriero 2008 Van Leusen 2008 Rendina 2007 Patients (n) 6 12 7 35 PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135 Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400 EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000 Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5 End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97 SVR (%) 50 28 71 97

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 23 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a - PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice * qualitative PCR negative at week 4 , ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients % *** ** *

Side effects Deltenre, et al. Hepatology 2006:44;329A * after 1 and 4 months, ** after 2 months First 14 patients Transfusion (n) 7/14 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 Discontinuation of therapy (n) severe asthenia* (n) retinal hemorrhage** (n) 3/14 2/14 1/14 Death (n) 0/14

2 periods of treatment
First 14 patients
Increase in EPO > HB fall
HB targeted: 10 gr/dl
Last 9 patients
Increase in EPO from the start of the treatment
HB targeted: 11 gr/dl

Variation in median EPO doses* during treatment * Equivalent of r-HuEPO α or β : r-HuEPO α or β (Eprex® or Neorecormon®) doses = darbepoietin α (Aranesp®) doses x 200)

Changes in median hemoglobin levels during treatment

p=0.01 * after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment Side effects First 14 patients Last 9 patients Transfusion (n) 7/14 0/9 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9 Discontinuation of therapy (n) severe asthenia* (n) retinal hemorrhage** (n) 3/14 2/14 1/14 0/9 0/9 0/9 Death (n) 0/14 1/9 ***

Coopération hépatologue/néphrologue +++
Ne pas diminuer les doses
Monitorage Hb/EPO

Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur Hanafusa Ichikawa Izopet Monteon Rostaing Tokumoto Thervet N 10 1 15 2 16 6 13 Schéma 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem 9MU/j 2 sem puis 9MUx3/sem 22 sem 3 MUx3/sem 6 mois 5 MUx3/sem 4 mois 3 MUx3/sem 6 mois 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem 3-5MUx3/sem % réponse virologique 20 0 0 0 0 50 0 Rejet 5% 100% 33% 0% 29% 33% 15% Retour en dialyse NC NC 13% 0% 19% 50% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR

« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon »
UpToDate 2008

Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
Efficacité biochimique mais pas virologique
Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 1997 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004

Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale Fontaine et al. Transplantation 2004 29% redeviennent F2 25% réversion de cirrhose

Avant traitement :
- protéinurie patente :
5/12 ( > 1g/jour)
Après traitement :
- 1/5 :  protéinurie
- 3/5 : microalbuminurie
- 1/5 : pas microalbuminurie
Ribavirin impact on renal function Kamar et al. Transplantation 2003

Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
Efficacité biochimique mais pas virologique
Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004 Avis d’expert: AUCUNE indication

Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???

Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation
Bon candidat à l’éradication virale +++
En pratique, difficultés liées à :
Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)
Détransplanter le malade

(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003)
1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J Hepatol 2003)
4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine
3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale
2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee Transplantation 07)

2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C :
17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?)
27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004)
L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué

Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?

Glomérulonéphrites associées à l’HCV
Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose

Récurrence possible post-greffe, liée au statut HCV
Indication à une bithérapie
Cruzado, Am J Transplant 2003 Alric, Am J Kid Dis 2004

Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose
Alternative à la greffe hépatique ?…

Plan
F aut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?

2 questions en une …
Qu’est-ce qu’un non-répondeur ?
Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 2012 ???

Traitement Anti-VHC 1986-2002 Adapté de Strader et al. Hepatology. 2004;39(4):1147-1171. RVS (%) IFN 6 mois IFN+RBV 6 mois PEG+RBV 12 mois IFN 12 mois IFN+RBV 12 mois PEG IFN 12 mois 1986 1998 2001 2002 6 16 34 42 39 54-56 0 20 40 60 80 100 Problème pour GT1

Molécules en Développement Phase 1 Phase 3 Phase 2 Protease Inhibitors Polymerase Inhibitors • Telaprevir (Vertex) • Boceprevir (Schering Plough) Novel Mechanisms of Action
• ITMN-191 (Intermune/Roche)
MK-7009 (Merck)
• GS-9190 (Gilead)
• BMS-790052 (BMS)
PF-00868554 (Pfizer)
ANA598 (Anadys)
BILB 1941 (Boehringer Ingelheim)
• Bavituximab (Peregrine)
• TMC435350 (Medivir/Tibotec)
BI 201335
(Boehringer Ingelheim)
• R7128 (Pharmasset/Roche) • DEBIO-025 (Debiopharm) • NIM811 (Novartis) • Nitazoxanide (Romark) • Celgosivir (Migenix)

Telaprevir (750 mg/8h) PROVE1 & PROVE2: GT1 Naifs McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4 * Significatif vs PR PROVE-1 (USA) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVS (%) 67% 41% * * 79 79 17 75 PROVE-2 (Europe) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVS (%) 48% RVS 12 * 36% Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58 81 82 78 82 TVR + PR 12 S,puis PR 36 S TVR + PR 12 S puis PR 12 S 61% 35% 62% 68% TVR + PR 12 S PR 48 S TVR + P 12 S (Pas de RBV)

TELAPREVIR: PROVE 3: GT1 Non Naifs TVR+ PR 12 S + PR 12 S Vertex Pharmaceuticals. Press release June 09 2008 52% 41% 73% 44% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Total NR Rechuteurs Echapeurs RVS S 12

TMC435350: HCV GT1 Naifs Manns MP, et al. AASLD 2008. 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV Cohort 1 (G1 naive) Cohort 2 (G1 naive) 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV Cohort 1 (G1 naive) Cohort 2 (G1 naive) 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV

Conclusions
HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue
TRAITER au maximum AVANT la greffe … ça va changer …
Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul

Perspectives
Traiter certains greffés par Peg-IFN ?…

Thabut Dialysé Greffé Vhc Vhb

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