1. DU HÉPATITES VIRALES
MERCREDI 15 JANVIER 2014
Infection par le virus de l'hépatite B :
risques de réactivation et prévention.
Dr Dominique THABUT
USI d’hépato-gastroentérologie
AP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
marika.rudler@psl.aphp.fr
2. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamideRituximab) 8 cycles
• HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère
avec asthénie majeure
3. • Interrogatoire:
–
–
–
–
–
Pas de notion d’hépatopathie chronique
Pas de prise d’alcool, drogue
Prise de paracétamol 2g/jour
Pas de notion d’infection chronique au VHB
Pas de notion de vaccination anti-VHB
• Examen clinique:
– Pas d’astérixis, pas de confusion
– Pas de signes de localisation neurologiques
– Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique
4. • Explorations complémentaires:
–
–
–
–
TP=29%, V=22%
Groupe O+
AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +
PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de
détection 20 UI/mL)
– IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0
– Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique
– Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …
5. Quel diagnostic retenez-vous ?
•
•
•
•
Une réactivation virale B sévère
Une réactivation virale B non sévère
Une hépatite liée à la chimiothérapie
Une hépatite au paracétamol
6. Quel diagnostic retenez-vous ?
•
•
•
•
Une réactivation virale B sévère
Une réactivation virale B non sévère
Une hépatite liée à la chimiothérapie
Une hépatite au paracétamol
9. « Un ictère avec cytolyse +/insuffisance hépatique et charge
virale B élevée chez un malade
sous immunosuppresseurs »
« Une
augmentation/repositivation de la
charge virale B/ AgHBs chez un
malade asymptomatique »
10. Statut sérologique
HBsAg(-) and
anti-HBc(+),
anti-HBs(+) and
HBV DNA(-)
HBsAg(-) and
anti-HBc(+),
anti-HBs(-) and
HBV DNA(-)
HBsAg(+) and
HBV DNA(-)
HBsAg(+) and
HBV DNA(+)
Stade de fibrose
F0
F1
F2
F3
F4
Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:22742.
11. Prevalence of HBsAg
High ≥ 8%
Intermediate 2% to 7%
Low < 2%
Infection chronique: 350 millions, 2 milliards ayant rencontré le
VHB
PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine
World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information
for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.
15. Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie
pour K du sein
Hépatite aiguë VHB: 21%[1]
Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB:
41%[2]
Of those who flare[2]:
35% chemotherapy interruption
35% premature termination of chemotherapy
1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243.
2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.
16. 100 patients with NHL undergoing CHOP; 27 HBsAg positive, 70
100
Anti-HBs Ab positive
Patients (%)
80
AgHBs+
Ac anti-HBs+
67
60
40
20
14
22
2
0
4
HBV
Jaundice
Nonfatal
Reactivation
Liver Failure
Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.
4
Death
17. • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
pour lymphome (2000-2005)
• 62% anti-HBc +
• Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%)
Chimio
thérapie
HBVDNA
(2log)
Lau, Gastroenterology 2006
AgHBs+
(sero
10 sem reversion)
ALT
8 sem
18. Type de tumeur
LMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+
Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+
Type de chimiothérapie
Prednisone, anthracyclines, rituximab
Degré d’immunosuppression
HBV DNA
HBV DNA > 3 × 105 copies/mL
Sexe
Masculin > féminin
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
19.
Ac monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)
Diminue le nb de LB et la production d’Ac
De + en + utilisé (R-CHOP)
Risque augmenté de réactivations virales B, même
si Ac anti-HBc isolés
Séroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients
AgHBs- en raison de la disparition du contrôle
immunitaire
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.
20. • Patients ayant un lymphome B à grandes cellules
– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP
Proportion of
Anti-HBc Positive,
HBsAg-Negative
Patients (%)
40
30
CHOP (n = 25)
CHOP-R (n = 21)
24
20
10
5
0
0
HBV Reverse
Seroconversion
0
HBV-Related
Death
Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés
Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.
21. Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)
Traités par chimiothérapie incluant Rituximab
antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51)
antiHBc + (n = 16)
antiHBs + (n = 8)
antiHBc + et
antiHBs + (n = 27)
Réactivation
3 / 16
Réactivation
0/8
Réactivation
3 / 27
Niitsu et al J Clin Oncol 2010
23. Agent causal
Pas de comparaison directe entre les médicaments
Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et
adalimumab que etanercept
Risque plus fort si immunosuppression plus profonde +++
Rituximab
Durée du traitement
Risque augmenté si traitement au long cours
Cas rapportés après une seule dose
Profil VHB
AgHBs+>> Ac anti-HBc isolés
HBV DNA positif au début du traitement
24. Revue littérature: 257 pts
sous anti-TNF
Réactivation:
39% des pts AgHBs+ (4
décès)
5% des pts Ac anti-HBc+
(1 décès)
Infliximab +++
Enquête en cours SFR/AFEF
Lan JN, Ann Rheum Dis 2011.
Perez-Alvarez R, Medecine 2011.
26. • Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de
greffe de moelle:
– Europe: 3.5%
– Asie (Hong-Kong) 10%
• Immunosupression en préparation à la greffe,
en entretien après allogreffe, chimiothérapie
ponctuelle pour complications de la greffe
• Statut VHB du donneur
1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469.
3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591.
28. Survival Free From Hepatitis Due
to HBV Reactivation
Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses
Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande”
100
Preemptive LAM
75
50
P = .002 by log-rank test
On-demand LAM
(if HBV DNA increased)
25
0
0
Pts at Risk, n
Preemptive LAM
On-demand LAM
10
20
Wk
30
40
15
15
12
13
10
10
9
4
6
2
Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.
29. Odds ratio (IC 95 %)
LAM pré-emptif
p
0,56 (0,21-15,0)
0,733
0,25 (0,01-6,8)
0,408
0,086 (0,01-1,1)
0,058
0,26 (0,01-4,8)
0,366
0,41 (0,02-11)
0,597
0,33 (0,013-8,4)
Lee 2003
Dai 2004
Jia 2004
Yeo 2004
Yeo 2005
Jang 2006
0,505
0,25 (0,071-0,85)
vs. LAM différée
Lim 2002
Leaw 2004
Nagamatsu 2004
0,027
0,08 (0,004-1,6)
0,096
0,38 (0,02-7,4)
0,526
0,11 (0,005-2,5)
0,166
0,15 (0,026-0,87)
0,01
0,1
En faveur LAM pré-emptif
1
0,034
0,21 (0,076-0,57)
vs. pas de LAM
GLOBAL
0,002
10
En faveur contrôle
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
30. • Patients AgHBs + et traités pour Lymphome
• Traitement pré-emptif durant et 6 mois après
la fin de chimiothérapie
• ETV (n = 34) et LAM (n = 89), non randomisé
ETV
LAM
p
Dépend:
Hépatite du traitement immunosuppresseur 0,007
5,9 %
27,0 %
Durée
Charge virale
Réactivation VHB
12,4 % 0,024
Intensité maladie hépatique
Arrêt de chimiothérapie
5,9 %
20,2 % 0,042
Li HR et al. J Viral Hepat 2010
31. • 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu
au moins 2 cures rituximab pour lymphome
– groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique
pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement)
– groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à
2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et
séroconversion de l’AgHBs
Prophylaxie
Contrôle
Incidence
Réactivation VHB (%)
30
p = 0,011
18,8 %
20
10
0%
0
Prophylaxie
(n = 0/33)
Huang YH, EASL 2012, Abs. 516
Contrôle
(n = 6/32)
32. Réactivation VHB sous rituximab
chez les patients anti-HBc+
•
•
•
Etude prospective chez les patients anti-HBc+/AgHBs- débutant un traitement par rituximab
Suivi mensuel pendant au moins 2 ans
Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml traitée par entecavir
Taux cumulatif de réactivation VHB
Cohorte des patients sous rituximab
252 patients ont commencé le rituximab
40
221 (87,7 %)
AgHBs-
67 (30,3 %)
AgHBsanti-HBc+
Exclus :
2 avec un ADN VHB détectable
à l’inclusion
3 ont commencé
ETV en pré-emptif
154 (69,7 %)
AgHBsanti-HBc-
62 patients
ont été recrutés pour l’étude
Probabilité de réactivation VHB (%)
31 (12,3 %)
AgHBs+
Toutes les réactivations observées
dans les 9 premiers mois
(86,7 % dans les 6 premiers mois)
ALT restent normales
pendant la réactivation
30
20
Incidence cumulée :
29,3 %
10
0
0
La réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc+ est fréquente
et précoce sous rituximab
Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34, actualisé
12 24 36 48 60 72 84 96
Semaines
33. Réactivation VHB sous rituximab
chez les patients anti-HBc+
• 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+
Réactivation VHB et Ac anti-HBs
Réactivation VHB et taux d’Ac anti-HBs
p = 0,015
Probabilité de réactivation VHB (%)
60
Anti-HBs-
(%) 100
Titre anti-HBs
(mUI/ml)
75
40
> 300
p = 0,019
100 à < 300
50
Anti-HBs+
20
10 à < 100
< 10
20
0
0
0
20
40
60
80
100
Réactivation VHB
Pas de réactivation
Semaines
L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à la réactivation VHB chez les patients Ac
anti-HBc sous rituximab
Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34, actualisé
34. 1) Quand et combien de temps traiter ?
2) Quel antiviral utiliser ?
3) Qui traiter ?
39. TOUS les patients devant recevoir un traitement
immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent
être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)
La vaccination est fortement recommandée (A1)
EASL, J Hepatol 2012
40. Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et
doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à
12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)
La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un
HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte
d’immunosuppression est prévue (B1)
Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles
prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec
une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF)
(C1)
EASL, J Hepatol 2012
41. Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un
dosage d’HBVDNA (C1)
Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités
comme les patients AgHBs+ (C1)
Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des
dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et
doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1)
EASL, J Hepatol 2012
42. Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les
patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie
pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans
Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA
(C2)
Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les
malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de
cellules souches (C2)
EASL, J Hepatol 2012
43. Self-Reported HBV Screening
Practices of 131 US Oncologists[1]
HBV Screening (%)
100
Chart Review
of Actual Screening
(208 Pts at Single
Institution)[2]
80
62
60
40
24
14
20
0
None
High Risk
14
All
Actual
Screening
Rate
Dépistage systématique TRES RARE
1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.
44. Proportion of Oncologists (%)
100
80
Knowledge About HBV Screening
Among Oncologists
60
40
20
0
Recognize Country
of Origin as No. 1
Risk Factor
Aware of HBV
Guidelines
Dépister uniquement les populations à risque exige de les
reconnaître !
Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.
45. Réactivation du VHB : on peut améliorer
le dépistage du VHB par les oncologues !
• Implémentation d’un algorithme de dépistage du VHB et de
prévention
de la réactivation sur Intranet
Algorithme de dépistage du VHB et de prévention de la réactivation
Pour tout patient devant recevoir : une chimiothérapie anti-cancéreuse
Dose de stéroïdes cumulative > 80 mg (10 mg/j pendant 8 j, 20 mg/j pendant 4 jours, ou 80 mg en une dose)
Faire : AgHBs et Ac anti-HBc. Si positif faire ADN VHB
Conduite
à tenir ?
AgHBs et ADN VHB négatifs
Ac anti -HBc positif
AgHBs négatif et
Ac anti-HBC négatif
Rituximab
ou greffe
moelle?
AgHBs positif ou
ADN VHB positif
Débuter entecavir 0,5 mg/j
Pas d’autre test et pas de contrôle sauf
si indication clinico-biologique
Non
Pas de traitement VHB
prophylactique
Oui
Surveillance ADN VHB tous
les 3 mois
Traitement poursuivi
pendant toute la durée de la chimiothérapie et au moins
6 mois après son arrêt
Sammons MK, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 848, actualisé
46. Réactivation du VHB : on peut améliorer
le dépistage du VHB par les oncologues !
Nombre de cas dépistés
(mai 2009-août 2013)
Adhérence au dépistage VHB
100
22 377
nouveaux
patients en
chimiothérapie
Adhérence (%)
80
60
16 776
patients
dépistés
40
20
Mois
16 776 (75 %)
dépistés
07/2013
05/2013
03/2013
11/2012
01/2013
09/2012
07/2012
05/2012
03/2012
11/2011
01/2012
09/2011
07/2011
05/2011
03/2011
01/2011
11/2010
09/2010
07/2010
05/2010
03/2010
11/2009
01/2010
09/2009
07/2009
05/2009
03/2009
01/ 2009
0
On peut améliorer le dépistage du VHB en oncologie
Sammons MK, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 848, actualisé
5 601 (25 %)
non dépistés
109
AgHBs+
(0,7 %)
1 440
Ac anti-HBc+
(8,6 %)
47. Réactivation VHB sous rituximab :
le dépistage des sujets à risque est-il fait ?
•
Recommandations de dépistage VHB avant traitement par rituximab discordantes entre sociétés
savantes
–
–
•
AASLD : recherche AgHBs et Ac anti-HBc
ASCO : recherche AgHBs. Ac anti-HBc que dans certaines populations
Etude des pratiques dans un centre de référence
586 patients traités par rituximab
62 % ont bénéficié d’une recherche VHB pré-RTX
Tous les patients AgHBs+ ont reçu un
traitement prophylactique
25 patients Ac anti-HBc+ :
20 % ont bénéficié d’une recherche AgHBs + Ac anti-HBc
o
Hématologie
439 patients
Néphrologie
74 patients
Rhumatologie
61 patients
Autres
12 patients
o
o
Recherche VHB pré-RTX
61 %
Recherche VHB pré-RTX
92 %
Recherche VHB pré-RTX
21 %
Recherche VHB pré-RTX
67 %
Recherche AgHBs + Ac anti-HBc
21 %
Recherche AgHBs + Ac anti-HBc
32 %
Recherche AgHBs + Ac anti-HBc
3%
15 ont reçu un traitement prophylactique
10 n’ont pas reçu de traitement
prophylactique
3/10 ont eu une réactivation VHB avec
élévation ALAT 2/3
Recherche AgHBs + Ac anti-HBc
8%
Le dépistage VHB chez les patients débutant un traitement par rituximab doit être amélioré
Robertson M, Australie, AASLD 2013, Abs. 846, actualisé
48. • Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale
française de Med Interne (21% réponses)
• Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies
Praticiens considérant ces situations
comme étant à risque
100%
80%
60%
40%
20%
0%
89% des praticiens
MAL INFORMES
Porteur inactif
Terrier B, Rev Med Int 2012
Guéri
49. • PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc
• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A
RISQUE
• Traiter largement
• Appeler les hépatologues/virologues !
50. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles
• HDM:
– 8j après dernier cycle:
•
•
•
•
ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170
AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml
Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+
Mise sous TDF + ETV
– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile
de greffe …
• Happy end …
Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs
If you look at the agents that have been reported to cause HBV reactivation in the nononcology setting, probably the most number of reports are with anti-TNF agents, infliximab, adalimumab and etanercept. It’s also been reported with antimetabolites like methotrexate, less commonly with purine analogs like azathioprine and 6-MP, with long-term steroid use, prednisone and maybe even budesonide. And then as I’ve mentioned with rituximab, which is now also being used outside of the oncology arena, as well as with cyclosporine.
If you look at the agents that have been reported to cause HBV reactivation in the nononcology setting, probably the most number of reports are with anti-TNF agents, infliximab, adalimumab and etanercept. It’s also been reported with antimetabolites like methotrexate, less commonly with purine analogs like azathioprine and 6-MP, with long-term steroid use, prednisone and maybe even budesonide. And then as I’ve mentioned with rituximab, which is now also being used outside of the oncology arena, as well as with cyclosporine.
If you look at the agents that have been reported to cause HBV reactivation in the nononcology setting, probably the most number of reports are with anti-TNF agents, infliximab, adalimumab and etanercept. It’s also been reported with antimetabolites like methotrexate, less commonly with purine analogs like azathioprine and 6-MP, with long-term steroid use, prednisone and maybe even budesonide. And then as I’ve mentioned with rituximab, which is now also being used outside of the oncology arena, as well as with cyclosporine.
In terms of risk factors, because the data is somewhat scant, it’s a little bit hard to make strong identifications of risk factors. However, some suggestions at least come from the literature that suggests that if you look at the agents, although there are no direct comparisons with the anti‑TNF drugs, there are at least more reports with infliximab and adalimumab than with etanercept. And in general, the same idea as with oncology applies, that the more immunosuppressive the regime, the higher the risk. The duration—as one would expect, increased risk is associated with prolonged therapy, however, there have been reports with even single doses of these biologic agents. In terms of the HBV profile, those who are HBsAg positive are at much higher risk than those who are anti-HBc positive alone, and if they have HBV DNA positivity at baseline, this certainly increases the risk.
So here I’ve shown data from a couple of studies and the first study is self-reported hepatitis B screening among 131 American oncologists. And what you see is that 62% of them do no screening, 24% screen only high-risk, and a very small percentage, just 14% of oncologists, screen all patients prior to starting chemotherapy. Similarly, in a chart review of actual screening done at an urban hospital in Toronto, only 14% of patients were actually screened prior to starting chemotherapy. So the point is that few oncologists are routinely screening all patients prior to initiating chemotherapy.
So one of the problems with using a high-risk screening strategy is you have to know who high-risk patients are. So if you look among oncologists and you ask them what are the risk factors for hepatitis B infection, you can see that the majority of them do not recognize the most important risk factors. So this is from an abstract presented at the ASCO meeting in 2010 and shows that only 30% of oncologists recognized the country of origin as being the most important risk factor for chronic hepatitis B, and only a quarter of oncologists were aware of HBV guidelines on screening. So you can see that high-risk screening is a difficult position to advocate because high-risk screening requires recognition of high-risk populations, which at least to date, the data would suggest is not true among the oncology population.
So here I’ve shown data from a couple of studies and the first study is self-reported hepatitis B screening among 131 American oncologists. And what you see is that 62% of them do no screening, 24% screen only high-risk, and a very small percentage, just 14% of oncologists, screen all patients prior to starting chemotherapy. Similarly, in a chart review of actual screening done at an urban hospital in Toronto, only 14% of patients were actually screened prior to starting chemotherapy. So the point is that few oncologists are routinely screening all patients prior to initiating chemotherapy.