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Rudler  transpl rénale 2014
 

Rudler transpl rénale 2014

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  • Only patients candidates for RT were treated. Patients with a lowered survival like those having diabetes, heart failure are not optimal candidates for therapy. <br />
  • Overall = 11/14 --- 6/12 ---- 2 ignorés <br /> G1/4 = 7/10 ------- 3/9 ----- 1 ignoré <br /> G2/3 = 4/4 -------- 3/3 ------ 1 ignoré <br />
  • Pas de relation entre transfusion et doublement EPO par rapport à la dose avant le traitement ni entre transfusion et EPO > 10000 U/semaine. <br />

Rudler  transpl rénale 2014 Rudler transpl rénale 2014 Presentation Transcript

  • Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France Mercredi 15 janvier 2014
  • Données anciennes VHB: analogues de 2 ème génération VHC: trithérapie et autres thérapies à venir, sans interféron
  • Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
  • Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
  • Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Année N % AgHBs+ Bang Hanafusa Mathurin 1995 1998 1999 280 834 14% 3,2% 24,2% 9,1% 0,6 % TR<1982 TR>1982 TR> 2000* Vaccination systématique des dialysés dès 1982 Moindre recours aux transfusions (EPO) Mesures d’hygiène *Boubchir, JFHOD 2011
  • Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
  • Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Ancienneté de la période de dialyse Amélioration prévention de la transmission Sauné, Nephrol dial transplant 2011
  • Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Boubchir 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2011 343 241 346 339 280 834 1903 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 2,2% 64% - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  • Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* Bang 1995 13%* Genesca 1995 241 46% Mode de contamination: DIALYSE 64% Cisterne 1996 24% En diminution ? 346 Haem 1996 339 29% Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% Mathurin 1999 834 26% Finelli 2002 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  • Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Morales, Transplant Proc 1993 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Péjoratif Legendre, Transplantation 1997 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999
  • Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
  • Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
  • Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
  • Impact des hépatites B et C sur la survie et la survie des greffons: actualisation des données en 2013 • Méthodes: extraction des données Cristal patients inscrits (1995-2012) • Classement des patients en fonction de leur statut viral – VHB, VHC, co-infection, non-infectés • Analyse de – Prévalence, survie du patient, survie du greffon, survie sans dialyse Fontaine, AFEF 2013
  • Patients 34276 inscrits 32308 premières greffes 24138 avec statut sérologique connu 94.2% non 94.2% non infectés infectés 1.1.75% VHB 1.1.75% VHB 3.72% VHC 3.72% VHC 0.3% VHB-VHC 0.3% VHB-VHC Fontaine, AFEF 2013
  • Survie en fonction du statut virologique Fontaine, AFEF 2013
  • Survie du greffon en fonction du statut virologique Fontaine, AFEF 2013
  • Facteurs prédictifs de survie du patients: analyse multivariée Variable HR IC 95% p Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69 AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3 VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001 Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3 Age 1.060 1.056-1.065 <10-3 IMC 1.003 0.992-1.014 0.63 Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45 Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon
  • Conclusions • Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la population générale • VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème génération • VHC: impact qui persiste • VHB-BHV: impact le plus péjoratif
  • Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  • Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
  • Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
  • Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002
  • Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale VPF (U Metavir/an) 0,25 Estimation d'après la 1ere biopsie * 0,2 Estimation d'après la 2e biopsie ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés rénaux * p<0,05 ** p<0,05 Hémodialysés Contrôles NB: F3/F4<15% Alric, Gastroenterology 2002
  • Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Pas ou peu de peu de fibrose fibrose VHC Hépatite Hépatite peu peu sévère sévère Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cir F2F3/cir rhose rhose Surmortalité Surmortalité hépatique hépatique
  • FibroTest chez les dialysés/greffés Dialyse n = 50 Tx n = 60 Total n = 110 Score < 0.2 NPV (F≤1) 21 0.71 14 0.86 35 0.77 Score > 0.6 PPV (F2-4) 4 0.75 13 0.69 17 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic accuracy 72 78 75 Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
  • Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou au VHC – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  • Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
  • Traitement
  • Traitement VHB Traitement VHC • L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé • Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en préet post-greffe • Discuter de la double greffe si cirrhose • Dépend du stade de fibrose et du génotype • Après la greffe, utilisation d’IFN contreindiquée • Discuter double greffe si cirrhose
  • Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé • Traitements déjà obsolètes –Lamivudine –Adéfovir Représentent 90% des articles publiés à ce jour • Traitements actuels –Entécavir –Ténofovir Peu de données
  • Indications et Posologies du traitement anti-VHB • Insuffisants rénaux/dialysés • EVALUATION DE L’ATTEINTE HEPATIQUE – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 ou MEH – Ne pas traiter un malade en attente de greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue – Envisager la double greffe si F4 – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entécavir/Ténofovir • Greffés rénaux – Réactivations sévères post greffe – Traitement PREEMPTIF Ou Traitement PREVENTIF ? – Posologies classiques
  • Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine • Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
  • Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux Analyse rétrospective: 42 pts Analyse rétrospective: 42 pts 15 ans après greffe 15 ans après greffe Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Evaluation régulière //PBH ou marqueurs nonEvaluation régulière PBH ou marqueurs noninvasifs invasifs Objectifs: Survie et survie du greffon en Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique comparaison avec une cohorte historique Cosconea, J Hepatol 2012
  • Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB 42 patients, suivi de 15 ans
  • Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB 100% Mathurin Ahn Cosconea Survie 5 ans Survie 10 ans Survie greffo 5 Survie greffo 1 0 n n ans ans
  • Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB • • • • Viro-suppression=93% Bonne tolérance Aucun décès en rapport avec l’HTP 8 décès (CHC)
  • Proposition des auteurs • Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement) • Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois
  • Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale • • • • Traitement classique avant la greffe Evaluation de l’atteinte hépatique Traitement systématique après la greffe Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la fonction rénale Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
  • Plan • Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux • Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe • Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  • Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. La discussion de traitement dépend du stade de fibrose et du génotype (possibilité future de traitement sans INF)
  • PegIFN-α2a (PEGASYS®) PEGASYS® Conc. [ng/mL] 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5) 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 3.0 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
  • PegIFN-α2a (PEGASYS®) Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
  • Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 32 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180) Deltenre, APT 2011
  • Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
  • 2 périodes de traitement 1. 14 premiers patients  Majoration dose EPO > si chute HB  Objectif HB : 10 gr/dL 1. 16 derniers patients  Augmentation des doses d’EPO dès le début du traitement  Objectif HB: 11 gr/dL
  • Effets indésirables 14 premiers patients 16 derniers patients p Transfusion (%) 50 20 0.08 Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02 Hb<10g/dL 58 5 0.007
  • 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++ 2. Ne pas diminuer les doses 3. Monitorage Hb/EPO
  • Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse virologique Rejet Retour en dialyse Hanafusa 10 20 5% NC Ichikawa 1 0 100% NC Izopet Monteon Rostaing Tokumoto 15 2 16 6 0 0 0 50 33% 0% 29% 33% 13% 0% 19% 50% Thervet 13 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem 9MU/j 2 sem puis 9MUx3/sem 22 sem 3 MUx3/sem 6 mois 5 MUx3/sem 4 mois 3 MUx3/sem 6 mois 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
  • Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
  • Traitement à l’ère des premières trithérapies • Aucune donnée chez des dialysés • Utilisation bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir • Majorer les doses d’EPO • Expérience Pitié: 2 patients, tolérance correcte; 2 patients SVR 24.
  • Traitement en 2014 • Génotype 2 : – SOF + RBV pdt 12 semaines • Génotype 3 : – SOF + RBV pdt 24 semaines SOF SMV: pas d’adaptation posologique Pas d’études chez les IR ou dialysés – PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines • Génotypes 1/4 – PEG-IFN + RBV + SMV pdt 24-48 semaines (TGR) – PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines – SOF + SMV ± RBV pdt 12 semaines
  • Conclusions VHB • HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse • AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique • TRAITER APRES la greffe en systématique • Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
  • Conclusions VHC • HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal • Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue • Double greffe pour les F3-F4 avec réplication virale • Discuter au cas par cas de la double greffe pour les F4 guéris • Ne pas traiter systématiquement avant la greffe, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des stratégies sans INF seront disponibles bientôt