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  • Only patients candidates for RT were treated. Patients with a lowered survival like those having diabetes, heart failure are not optimal candidates for therapy.
  • Overall = 11/14 --- 6/12 ---- 2 ignorés G1/4 = 7/10 ------- 3/9 ----- 1 ignoré G2/3 = 4/4 -------- 3/3 ------ 1 ignoré
  • Pas de relation entre transfusion et doublement EPO par rapport à la dose avant le traitement ni entre transfusion et EPO > 10000 U/semaine.
  • Transcript

    • 1. Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France Jeudi 17 janvier 2013
    • 2. Données anciennes VHB: analogues de 2 ème générationVHC: trithérapie et autres thérapies à venir, sans interféron
    • 3. Plan1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
    • 4. Plan1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
    • 5. Prévalence de lhépatite B chez les greffés rénaux Auteur Année N % AgHBs+ Bang 1995 - 14% Hanafusa 1998 280 3,2% Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2% TR>1982 9,1% TR> 2000* 0,6 % Vaccination systématique des dialysés dès 1982 Moindre recours aux transfusions (EPO) Mesures d’hygiène *Boubchir, JFHOD 2011
    • 6. Prévalence de lhépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
    • 7. Prévalence de lhépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Ancienneté de la période de dialyse Amélioration prévention de la transmission Sauné, Nephrol dial transplant 2011
    • 8. Prévalence de lhépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca 1995 241 46% 64% Cisterne 1996 346 24% - Haem 1996 339 29% - Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Boubchir 2011 1903 2,2% * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
    • 9. Prévalence de lhépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Mode de contamination: DIALYSE 64% Genesca 1995 241 46% En diminution ? 346 Cisterne 1996 24% - Haem 1996 339 29% - Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
    • 10. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
    • 11. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
    • 12. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999
    • 13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
    • 14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction dustatut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
    • 15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
    • 16. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10ans après transplantation rénale: actualisation des données • 1903 greffes rénales à Lille entre 1989 et 2009 VHB Non infectés p Survie (10 ans) 90.9 86.7 0.39 Survie greffon (10 ans) 56.1 60.4 0.35 VHC Non infectés p Survie (10 ans) 79.4 86.7 0.02 Survie greffon (10 ans) 41.6 63 0.005 *Boubchir, JFHOD 2011
    • 17. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
    • 18. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
    • 19. Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
    • 20. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002
    • 21. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale 0,25 Estimation daprès la 1ere biopsie * 0,2 Estimation daprès la 2e biopsie VPF (U Metavir/an) ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés Hémodialysés Contrôles rénaux NB: F3/F4<15% * p<0,05 ** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002
    • 22. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Pas ou Hépatite Hépatite peu de peu de peu peu fibrose fibrose sévère sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cir F2F3/cir Surmortalité Surmortalité rhose rhose hépatique hépatique
    • 23. FibroTest chez les dialysés/greffés Dialyse Tx Total n = 50 n = 60 n = 110 Score < 0.2 21 14 35 NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77 Score > 0.6 4 13 17 PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic 72 78 75 accuracyLongueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
    • 24. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou au VHC – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
    • 25. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
    • 26. Traitement
    • 27. Traitement VHB Traitement VHC• L’indication du traitement dépend de • Dépend du stade de l’état hépatique et du fibrose et du génotype statut greffé/non greffé • Après la greffe,• Tous les traitements utilisation d’IFN contre- disponibles et actuels indiquée sont utilisables en pré- et post-greffe • Double greffe si cirrhose• Discuter de la double greffe si cirrhose
    • 28. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé• Traitements déjà obsolètes –Lamivudine Représentent 90% des –Adéfovir articles publiés à ce jour• Traitements actuels –Entécavir Peu de données –Ténofovir
    • 29. Indications et Posologies du traitement anti-VHB• Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux• EVALUATION DE L’ATTEINTE HEPATIQUE – Réactivations sévères post – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 greffe ou MEH – Traitement PREEMPTIF – Ne pas traiter un malade en attente de Ou Traitement PREVENTIF ? greffe dès l’inscription si pas d’indication – Posologies classiques hépatique car l’attente peut être longue – Envisager la double greffe si F4 – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entécavir/Ténofovir
    • 30. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine• Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
    • 31. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux Analyse rétrospective: 42 pts Analyse rétrospective: 42 pts 15 ans après greffe 15 ans après greffe Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Evaluation régulière //PBH ou marqueurs non- Evaluation régulière PBH ou marqueurs non- invasifs invasifs Objectifs: Survie et survie du greffon en Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique comparaison avec une cohorte historique Cosconea, J Hepatol 2012
    • 32. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
    • 33. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
    • 34. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux• Viro-suppression=93%• Bonne tolérance• Aucun décès en rapport avec l’HTP• 8 décès (CHC)
    • 35. Proposition des auteurs• Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement)• Attention au CHC: Echo et αFP
    • 36. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale • Traitement classique avant la greffe • Evaluation de l’atteinte hépatique • Traitement systématique après la greffe • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la fonction rénaleDiscuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
    • 37. Plan• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
    • 38. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. La discussion de traitement dépend du stade de fibrose et du génotype (possibilité future de traitement sans INF)
    • 39. PegIFN-α2a (PEGASYS®) 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5)PEGASYS® Conc. [ng/mL] 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) 3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
    • 40. PegIFN-α2a (PEGASYS®)Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
    • 41. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 32 patients dialysés HCV Drugs* Median doses**Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180) Deltenre, APT 2011
    • 42. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
    • 43. 2 périodes de traitement1. 14 premiers patients  Majoration dose EPO > si chute HB  Objectif HB : 10 gr/dL2. 16 derniers patients  Augmentation des doses d’EPO dès le début du traitement  Objectif HB: 11 gr/dl
    • 44. Effets indésirables 14 premiers 16 derniers p patients patientsTransfusion (%) 50 20 0.08Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02Hb<10g/dL 58 5 0.007
    • 45. 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO
    • 46. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en virologique dialyse Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC 3MUx3/sem 22 sem Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC 9MUx3/sem 22 sem Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13% Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0% Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19% Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50% 3-5 MUx3/sem 22 sem Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
    • 47. Traitement à l’ère des trithérapies• Aucune donnée chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 3 patients, tolérance correcte; 2 patients SVR 10 semaines, 1 toujours en cours, répondeur
    • 48. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale• Efficacité biochimique mais pas virologique• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
    • 49. Combinaison d’anti-viraux sans INF chez les G1 SVR>95% Poordad F et al. N Engl J Med 2013;368:45-53.
    • 50. Sofosbuvir + riba chez les G1,2,3, avec ou sans INT SVR=100% Gane, NEJM 2012
    • 51. Conclusions VHB• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique• TRAITER APRES la greffe en systématique• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
    • 52. Conclusions VHC• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal• Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue• Double greffe pour les F3-F4• Discuter au cas par cas de la double greffe pour les F4 guéris• Ne pas traiter systématiquement avant la greffe les G1,2,3++++, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des stratégies sans INF seront disponibles bientôt• Traitement systématique des G 4,5,6