Rosmorduc o  virus et chc 2014
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Rosmorduc o  virus et chc 2014 Rosmorduc o virus et chc 2014 Presentation Transcript

  • Carcinogenèse hépatique d’origine virale: Aspect moléculaires Pr. Olivier Rosmorduc Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris Paris
  • VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Prédisposition génétique hémochromatose tyrosinémie Facteurs métaboliques Carcinogènes chimiques Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine œstrogènes androgènes obésité diabète
  • Organisation génétique du VHB
  • Réplication du VHB
  • Evolution des infections chroniques VHB
  • Génotypes du VHB
  • Influence du génotype sur l’évolution de l’hépatite B Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
  • Mutations du promoteur de capside (région HBx)
  • Mutation du promoteur de capside, réplication virale et risque de CHC Mutation RR de CHC C1653V 2,76 (IC95% : 2.09 – 3,64) T1753V 2,35 (IC 95 % : 1,63 – 3,40) A1762T/G1764A 3,79 (IC95 % : 2,71 – 5,29) Liu, J Natl Cancer Inst 2009
  • Incidence du CHC en fonction de la présence de la mutation du promoteur de la capside Kumada, J Hepatol 2013
  • Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire A1762T/G1764A Combo TA WT Huang, Gastroenterology 2011
  • Incidence du CHC en fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminases Incidence du CHC Diminution Diminution à 1066 -- 1077 à 10 10 Incidence du CHC Elevées Elevées Diminution Diminution à 1055 -- 1066 à 10 10 Fluctuantes Fluctuantes Persistance Persistance à > 1077 à > 10 Normales Ht Normales Ht Diminution Diminution < 1044 ou < 10 ou Persistance Persistance à 1044 – 1055 à 10 – 10 Normales Bas Normales Bas Chen, Gastroenterology 2011
  • Incidence du CHC en fonction du traitement et de la présence d’une cirrhose Foie cirrhotique Foie non cirrhotique Kumada, Hepatology 2013
  • Scores prédictifs du CHC Score : 8 variables Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54
  • Dépistage du CHC lié au VHB Population AASLD 2010 Méthode • Cirrhose • Pas de cirrhose – Homme asiatique > 40 ans Echographie – Femme asiatique > 50 ans tous les 6 mois – Histoire familiale – Sujet africain EASL-EORTC 2011 • Cirrhose – Child A et B – Child C si attente de TH • Pas de cirrhose – Hépatite chronique – Histoire familiale Echographie tous les 6 mois
  • Carcinogénèse hépatique liée au VHB CAH Cirrhose VHB VHB Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle Oncogène VHB ADN cellulaire 2) Transactivation ADN VHB PreS2/S délétée X Protéine X ADN cellulaire 3) Réarrangements chromosomiques (11p, 4q, 17p, 1) CANCER CANCER DU FOIE DU FOIE
  • ADN du VHB dans le gène de la cycline A D’après Wang, Nature, 1990
  • Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoral hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 … Murakami, Gut 2005
  • Classification des CHC par analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007
  • Carcinogénèse hépatique liée au VHB CAH Cirrhose VHB VHB Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle Oncogène VHB ADN cellulaire 2) Transactivation ADN VHB PreS2/S délétée X Protéine X ADN cellulaire 3) Réarrangements chromosomiques (11p, 4q, 17p, 1) CANCER CANCER DU FOIE DU FOIE
  • Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBx
  • Effet mutagène de l’aflatoxine B1
  • VHB et carcinogènes chimiques • Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1. • Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B : – Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase – Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee, Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996
  • VHB, VHC, VHB, VHC, alcool alcool Inflammation, nécrose VHB VHB - X / p53 - cis activation - trans activation - réarrangements chromosomiques Régénération prolifération cellulaire Carcinogènes chimiques (Aflatoxine B1) Mutagénèse de l’ADN cellulaire Facteurs génétiques - p53 - Rb Cancer du Cancer du foie foie
  • VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Prédisposition génétique hémochromatose tyrosinémie Facteurs métaboliques Carcinogènes chimiques Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine œstrogènes androgènes obésité diabète
  • Organisation génétique du VHC
  • Prévalence des anti-VHC et CHC Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) France Italie Espagne Portugal Etats-Unis Japon Asie du SE Mozambique Afrique du Sud 20 - 58 58 - 76 6 - 75 42 29 - 50 70 - 80 6 - 55 10 30 0,3 - 0,5 0,8 - 1 0,8 - 1 0,5 - 1 0,5 - 1 1,5 ND 1 1
  • Diminution du risque de CHC après SVR Incidence annuelle •SVR2.63% •SVR+ 0.55% 10.0% 21.8% Plateau ? 5.1% 2.8% Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93 30
  • Score évaluant le risque du CHC après SVR Score prédictif = 5 (if age ≥60 years) + 4 (if platelet <150.109/L) + 4 (if AFP ≥20 ng/mL) + 6 (fibrosis F3–F4) Score ≥16 8 ans Score 11-15 Score ≤10 66.7% P<0.001 22.1% 0.3% Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012
  • Rôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatique Transactivation (fos, myc, INFβ) E1-E2 Stress du reticulum endoplasmique TransCapside suppression (p53) Transformation Apoptose ROS Transformation CHC CHC NS3 Phosphorylation histones Transduction du signal NS4B Domaine transactivateur PKR Réseau membranaire NS5A Apoptose; ROS (Rafts) Transformation
  • Oncogénique in vitro (3T3) Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec Ras Coopération avec Ras Transactivation Transactivation Fas/Myc/INFβ Fas/Myc/INFβ VHB VHB Apoptose: Apoptose: Fas-dépendante Fas-dépendante Stress oxidatif Stress oxidatif Mitochondrial et RE Mitochondrial et RE p53 p53 P21/WAF P21/WAF Smad3/TG Smad3/TG Fβ Fβ Mismatch Mismatch repair repair genes genes Oncogénique in vivp Oncogénique in vivp Stéatose Stéatose Adénome Adénome Hépatocarcinome Hépatocarcinome + Liaison lipoprotéines Liaison lipoprotéines - Récepteur TNF Récepteur TNF - Récepteur lymphotox.B Récepteur lymphotox.B CORE CORE + Activation voies transduction Activation voies transduction [NFκ B-AP-1-SRE] [NFκ B-AP-1-SRE] Fonction p53 Fonction p53 -DNA binding DNA binding -Activité transcription Activité transcription Apoptose (TNF) Apoptose (TNF) Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005
  • Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000
  • PKR Domaine C terminal transactivateur - P eIF2 α 2 NS5A NS5A Blocage traduction Apoptose induite par TNF α Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000
  • Effet des protéines du VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB Réplication VHC COX-2 / PGE2 celecoxib PG récepteur couplé à une Protéine G PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire Waris, J Virol 2005
  • CHC Stress oxydatif Transduction du signal Inflammation Stress oxydatif Core et Core et NS5A NS5A Réaction immune VHC
  • Modèles animaux VHC • Souris transgéniques capside – Stéatose – Adénome – Carcinome hépatocellulaire • Souris transgéniques capside et E1-E2 – Aucune lésion histologique – Hepatite • Souris transgéniques NS5A – Aucune lésion histologique Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura, Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003
  • Induction de cytokines Activation des MAPK et AP1 Résistance à l’insuline TNFα et IL-1β Stress oxydatif ROS sans inflammation Interaction core RXR et PPARα Core Stéatose par inhibition de MTTP Synergie core et alcool Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ
  • Agression Agression tissulaire tissulaire VHC VHC X (Virus, alcool, fer) Inflammation nécrose X (COX2, NFκ B, TNFa, Radicaux libres) Fer Fer VHB VHB Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Carcinogènes Carcinogènes chimiques chimiques X (EGF, TGFα , IL 6, TNFα ) X (p53, Rb, β -caténine) Cancer Cancer